Irisin與代謝性疾病分析PPT教學(xué)課件.ppt

1、iris和代謝性疾病，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科，1，脂肪組織(adipose tissue，AT)，主要由大量聚集的脂肪細胞組成，分為松散的結(jié)締組織。根據(jù)脂肪細胞結(jié)構(gòu)和功能，脂肪組織分為WAT、BAT兩類。2，根據(jù)脂肪細胞結(jié)構(gòu)和功能分為兩種：褐色脂肪白色脂肪，3，皮下脂肪-梨形身材，普通脂肪容易堆積在下肢，腰部以下關(guān)節(jié)病變和皮膚病變。內(nèi)臟脂肪-蘋果型體型、腹型、肥胖脂肪堆積在內(nèi)臟和軀干內(nèi)，特別是胃腸最明顯，最容易患心血管疾病。因為脂肪堆積，包裹內(nèi)臟，會產(chǎn)生脂肪肝和膽石等病變。4，白色(黃色)顏色脂肪組織(WAT)，黃色(哺乳動物的白色)，即一般脂肪組織。中央有大的脂肪滴，細胞有薄層，細胞周

2、圍聚集著很多單泡沫脂肪細胞，包裹著脂肪滴。在HE切片中，脂肪液滴溶解成大氣泡。細胞核扁平，被脂肪滴推入細胞的一側(cè)，與一些細胞質(zhì)呈新月形。黃色脂肪組織主要分布在皮下、視網(wǎng)膜和腸系膜等，占成人體重的10%左右的功能。是體內(nèi)最大的能量儲存庫，參與能量代謝，起到生成卡路里、保持體溫、保護緩沖、支持充電等作用。通常在正常情況下，人體消耗的能量物質(zhì)的60% 80%主要供給體內(nèi)的脂肪，而不是體內(nèi)的糖分，短期饑餓的情況下主要供給體內(nèi)的脂肪。5，棕色脂肪組織(BAT)，棕色，特征是組織中豐富的毛細血管，脂肪細胞分散在許多小脂肪液滴中，線粒體大而豐富，細胞核圓位于細胞中央。這種脂肪細胞稱為多胞脂肪細胞。褐色脂肪組

3、織，成年人很少或完全沒有，新生兒和冬眠動物更多，新生兒主要分布在肩胛骨、腋窩、頸部后面等。主要功能是受到冷刺激，褐色脂肪細胞內(nèi)的脂質(zhì)分解和氧化，散發(fā)大量熱量，有助于新生兒的寒冷，維持冬眠動物的體溫。不會變成化學(xué)能。這個功能是由交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的。6、對褐色脂肪組織的再認識，棕色脂肪組織對成年人來說很少或完全沒有，對成年人來說不活動2004年，Truong是FDG-PET (fludeoxyglucose-n電子介電層圖解)使用PET掃描儀觀察明亮、較小的區(qū)域。就是人體內(nèi)棕色的脂肪組織。他們非?；钴S地消耗葡萄糖以產(chǎn)生熱量，在PET掃描儀上顯示得很亮。2008年底，科學(xué)雜志宣布了2008年10大科學(xué)突

4、破。其中之一-棕色脂肪2012 ADA年會，banting aw -棕色脂肪研究，7，WAT與BAT比較，8，2012 banting award，2012 banting award是哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓Dana，9，脂肪組織協(xié)調(diào)因子，Spiegelman博士的團隊發(fā)現(xiàn)了多種脂肪組織協(xié)調(diào)因子，如PRDM16，PGC-1，F(xiàn)ndc5，Irisin。提高PRDM16水平可以將白色脂肪轉(zhuǎn)換為淺棕色脂肪，棕色脂肪細胞的全身轉(zhuǎn)換為肌肉組織，將原始肌肉組織轉(zhuǎn)換為棕色脂肪。PGC-1:在小鼠和人類進行劇烈運動時，PGC-1的表達增加，線粒體生物合成增加，氧化增加，血管新生增加，具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)。在組織培養(yǎng)

5、中，PGC-1刺激葡萄糖的攝取和血管形成，對肌營養(yǎng)不良和萎縮有很強的效果。，10，F(xiàn)ndc5，新的研究提示，運動能產(chǎn)生分泌蛋白分子Fndc5，增加具有燃燒能量功能的淺棕色脂肪量。Fndc5基因mRNA序列在人類和鼠標(biāo)中完全相同，胰島素之間有85%的同源，胰高血糖素之間有90%的同源。肥胖小鼠轉(zhuǎn)染Fndc5基因的腺病毒，增加了糖耐量和能量的動態(tài)平衡。FNDC5是運動和PGC-1誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)豐富，釋放112個氨基酸的多肽-iris in，11，iris in，F(xiàn)NDC5分解了含有112個氨基酸的多肽，研究小組從希臘彩虹女神那里獲得了新發(fā)現(xiàn)的激素 iris in的名字。ir

6、is in在人和小鼠中100%同源組織培養(yǎng)中增加了300%的細胞呼吸。以肥胖人口為例，運動訓(xùn)練4周后循環(huán)的iris in增加了40%到60%。Spiegelman博士指出，Irisin可以引起白色脂肪“褐色變化”反應(yīng)，優(yōu)先作用于beige細胞，減少代謝性疾病的發(fā)生。艾琳能降低胰島素水平，提高糖水平。iris in在其他組織(如大腦、肝臟、心臟、骨骼肌等)中工作，對某些疾病的治療有效果。12，iris尾素，英文名字iris in。2012年1月，在自然雜志上發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)換棕色脂肪和脂肪類型的新激素。研究人員將被稱為彩虹女神的鳶尾命名為鳶尾，經(jīng)過13，次運動產(chǎn)生的肌肉分泌出稱為PGC-1的蛋白質(zhì)，從而

7、產(chǎn)生鳶尾。這種蛋白質(zhì)可以通過切除和受精形成鳶尾。鳶尾可以作用于白色脂肪細胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細胞。褐色脂肪組織在成人體內(nèi)含量小，但熱效率很高?；罨稚窘M織迅速消耗葡萄糖和脂肪防止發(fā)燒。儲存的脂肪用完了，身體其他部分儲存的白色脂肪就會成為新的燃料，火也會旺起來。14，源和分子結(jié)構(gòu)Irisin的前體在fibron 型結(jié)構(gòu)域中包含蛋白質(zhì)5(FNDC5)，經(jīng)過剪切和修飾后形成irisin。iris n肽段主要由FNDC5的n端纖維連接蛋白域n . terminal fibronect tinm(fnum)domainiris in由相對分子質(zhì)量為12，000的112個氨基酸組成。15，身體分布

8、FNDC5 mRNA主要在骨骼中表達，心臟、舌頭、直腸等肌肉較多的其他組織器官也表達更多。也含有一定程度的脂肪、大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝臟、肺等。irisin可以從血漿、腦脊液、唾液、牛奶等組織體液中檢測出來。16，在成人中，F(xiàn)NDC5在肌肉和肌肉豐富的心包和腸組織中高度表達。心臟中的中間表達；對腦、腎、肝、肺和脂肪組織的低表達。由于骨骼肌中FNDC5基因表達是脂肪組織的200倍，因此艾琳仍大部分是骨骼肌合成分泌，脂肪組織發(fā)揮目標(biāo)組織的作用更多。，hush jy，版agiotoug，Mougios V，Et a1。fnd C5 and iris in humans:I . pr

9、edictors of circulating concentration s in se yum and plasma and ii。mrna expression and circulating concentration I N response to weight loss and exercisej。中繼、2012、61 (12): 1725-1738。doi:10.1016/j . metabo 1 . 2012 . 09 . 002，17，Irisin從骨骼肌合成分泌，通過血液循環(huán)到達白色脂肪細胞的循環(huán)，iris in促進骨骼肌生成iris in的血液釋放，促進白色脂肪褐化的過程

10、重疊的“iris in陽性iris in is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in asso ciation with obesity and insulin resistancej。J Clin Endoerinol Metab，2013，98 (4): e769-e778。doi: 10.1210/jc.2012-2749，18，受體bo strm等是iris in受體是細胞膜受體，受體激活時，將信號傳遞到細胞內(nèi)線粒體UCP1，從而產(chǎn)生能量消耗熱。鳶尾磷可以在體內(nèi)形成二聚體，二聚體形態(tài)有利于配體及其受體的

11、結(jié)合和激活。iris in二聚體的發(fā)現(xiàn)表明iris in受體存在的可能性很大。19，運動，饑餓，寒冷，高溫，n-3脂肪酸等誘導(dǎo)因子：由于生理、物理、生化因子，fnd C5/iris in表達和分泌會增加。某些病理因素，如肥胖、胰島素抵抗，會改變fnd C5/iris in分泌。20，質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，F(xiàn)NDC5去除n端信號肽后，在112號谷氨酸中被蛋白質(zhì)水解酶分解，形成了一個多肽片段iris in，具有約110個氨基酸。iris n的序列在從屬關(guān)系中很保守，人和鼠標(biāo)的iris in氨基酸序列是一樣的。21，22，與Irisin代謝性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能，1。梅開性白色脂肪細胞褐化哺乳動物的脂肪

12、組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細胞是線粒體和UCP1，鋅指蛋白16(PR domain containing16，PRDM16，棕色脂肪基因標(biāo)記)的高表達。研究表明，棕色脂肪組織更高的小鼠具有血漿游離脂肪酸值、體質(zhì)量、胰島素敏感性，更能抵抗糖尿病和其他代謝性疾病。23，與儲存能量的白色脂肪組織不同，棕色脂肪組織隨著體重的增加，身體的能量消耗可以更快地增加，對抗肥胖。艾琳將白色脂肪細胞介導(dǎo)成褐色后，加快脂肪動員，促進其燃燒，增加能量釋放，減少體脂肪量，滿足人體運動引起的能量負荷，發(fā)揮減肥效果。更重要的是，通過促進葡萄糖吸收、脂肪酸合成、改善糖脂代謝、改善褐色脂

13、肪等細胞比例等，開始良性的代謝周期。24、2。脂肪組織能量消耗熱促進脂肪組織能量消耗熱促進是艾里斯人的主要功能之一。冰林在白色和棕色脂肪組織中向上調(diào)整了UCP1mRNA和蛋白質(zhì)的表達，增加了氧氣消耗和能量消耗，增加了身體的發(fā)熱。Irisin對UCP1的作用表現(xiàn)出容量-反應(yīng)關(guān)系。體外研究表明，fnd C5/irisin可以抑制脂肪細胞的分化，促進骨骼肌細胞的分化和生長。25，3。緩解胰島素抵抗不僅可以使白色脂肪細胞變成褐色，促進脂肪的燃燒和減少，而且從這個意義上說，還可以通過減少胰島素抵抗的其他多種方法，增加脂肪、骨骼肌、肝組織等外周組織(脂肪和骨骼肌、肝組織)對胰島素的敏感度，特別是食物誘導(dǎo)的

14、胰島素抵抗。26，中等程度的增加循環(huán)iris in水平也足以有效地增加能源消耗，改善減肥引起的胰島素抵抗。提高iris n水平可以改善肝臟脂肪性，緩解肝臟胰島素抵抗。過氧化物酶促活性受體(PPAR)可以提高PGC-1蛋白水平，從而促進肝內(nèi)脂肪酸氧化、葡萄糖攝取增加、肝內(nèi)甘油(IHTG)介導(dǎo)的肝組織中成纖維細胞生長因子21的表達iris in級本身與IHTG呈負相關(guān)。fisher FM，Kleiner S，Douris N，et a1 . FGF 21 regulates PGC-la and brown ing of white adipose tissues in adaptive ther

15、rnogenesisgenes dev，2012，26(3):271-281 . doi:10.1101/gad . 177857.111，27，iris n水平的增加還在一定程度上保護了islet b細胞功能。Moreno-nav arrete等發(fā)現(xiàn)脂肪組FNDC5基因表達與腫瘤壞死因子呈負相關(guān)。腫瘤壞死因子會增加人體和動物實驗?zāi)Ｐ蚷slet b細胞的細胞凋亡，因此FNDC5表達后水解的irisin可能對islet b細胞有保護作用。Wang C，Guan Y，yang j . cytokens in the progression of pan-creatic B- cell dyfunc

16、tionj。int j endocrinol，2010，2010: 5151136。doi: 10.1 155/201o/515151136，28，摘要：肌球蛋白是調(diào)節(jié)糖脂代謝的新激素。肌肉分泌的肌肉因子，前體物質(zhì)為型纖維連接蛋白域5(FNDC5)。運動形成骨骼肌表達過氧化物酶增殖體激活受體y輔助激活因子PGC1d，PGC1d形成FNDC5表達，F(xiàn)NDC5破裂形成分泌肌肉因子Irisin，誘導(dǎo)白色脂肪褐化，從而增加能量消耗，減少體質(zhì)，提高糖耐量及胰島素抵抗。艾瑞斯有望成為糖尿病和肥胖的下一代治療對象。如果對iris和肥胖、iris進行外源性給藥，高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖在正常飲食下的b/c小鼠和C57BIM6小鼠，靜脈注射包含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10 d后，皮下脂肪組織中脫偶聯(lián)蛋白1(UC P1)的表達但是以高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠為例，靜脈注射FNDC5全長腺病毒10d后，日、夜小鼠能量消耗與對照組相比明顯增加，體重明顯減少。實驗結(jié)果表明，在肥胖狀態(tài)下，只有注射外來性艾里斯才有減少體質(zhì)的效果。根據(jù)對人進行的研究，在肥胖人的血液中，Irisin與體重指數(shù)、血糖等有正相關(guān)關(guān)系，與