論道NSCLC患者的全程管理

1、EGFR-TKI藥物在晚期NSCLC全程化治療和管理,晚期NSCLC的驅(qū)動基因分布,Li T, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049. Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.,Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang

2、JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,到今天，已有十項隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位,CONVINCE研究的成功發(fā)表為EGFR-TKI一線突變治療畫上圓滿句號,一項III期非盲隨機(jī)對照研究(CONVINCE,) NCT01719536，中國18個研究中心 首要終點：PFS（RECIST 1.1，獨立評審） 次要終點：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性 分層因素：突變類型、PS評分、吸煙狀態(tài)、疾病分期 分層因素：EGF

3、R突變型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸煙狀況(不吸煙/吸煙)，疾病分期(IIIB/IV),CONVINCE研究證實：TKI在突變患者中不僅優(yōu)于化療同時優(yōu)于化療+維持,NCT01719536，中國18個研究中心,11.2m,7.9m,Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.,OPTIMAL告訴我們: EGFR突變陽性的患者在整個治療過程中不能錯失TKI的治療機(jī)會,臨床上不應(yīng)讓任何一個可能的EGFR突變陽性患者錯失TKI的治療。,各國指南都推薦EGFR-TKI作為一線EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC首選,鱗癌優(yōu)勢人群指不吸煙或小標(biāo)本或

4、腺鱗混合型組織 1. 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2016.V1. 2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 5. 2017. 3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679. 4. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-7.,NCCN指南推薦靶向藥物治療特定靶點變異患者,NCCN Clinical Pr

5、actice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer version8.2017.,CSCO指南中對EGFR突變患者一線治療推薦,針對突變的不同位點，療效如何呢？,特定EGFR突變及臨床特征對EGFR TKI vs 化療治療EGFR突變肺癌結(jié)局的影響：一項Meta分析,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變 增加50%（P0.001）,EGFR TKI治療

6、19外顯子缺失患者的PFS獲益 顯著優(yōu)于21外顯子突變,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,CONVINCE研究亞組分析也顯示：19缺失患者的PFS獲益優(yōu)于21突變,張樹才教授牽頭?？颂婺?50mg治療EGFR21外顯子敏感突變的NSCLC的隨機(jī)、開放、前瞻性、多中心臨床研究INCREASE 研究,初治的IIIB/IV期NSCLC EGFR外顯子21 L8518R 突變/19缺失 年齡 18-75歲 預(yù)期生存 12周 ECOG 0-2分 有可測量病灶,Exon 19 DEL,NCT02404675,凱美納后續(xù)研究-21外顯

7、子突變加量研究,主要目的：無進(jìn)展生存期(PFS) 次要目的：客觀有效率(ORR)、疾病控制率 (DCR)、 總生存期(OS) 生活質(zhì)量改善情況、疾病相關(guān)癥狀緩解情況、安全性和耐受性。 探索研究：外周血進(jìn)行相關(guān)基因檢測，動態(tài)觀察變化，探討EGFRTKI耐藥機(jī)制。,TKI藥物如何選擇治療順序？,AURA3 研究一代TKI耐藥后用三代TKI,根據(jù)種族隨機(jī)對患者進(jìn)行分層(亞裔/非亞裔) RECISTv1.1 評估每6周直至進(jìn)展;患者經(jīng)歷足夠長的臨床獲益后可以接受超過 RECISTv1.1 定義的進(jìn)展的研究治療 221例進(jìn)展或死亡事件， 該研究將具有80的power來推翻兩個治療組之間PFS的持續(xù)時間沒

8、有顯著差異的零假設(shè), 假設(shè)雙側(cè)5顯著性治療效果，HR為0.67,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,無疾病進(jìn)展生存概率（%）,50,100,0,0,3,6,9,12,15,18（月）,4.4 月 mPFS (95% CI: 9.6, 12.4),10.1 月 mPFS (95% CI: 9.6, 12.4),Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

9、,AURA3 的PFS為10.1月,FLAURA 研究一線用三代TKI,主要終點：PFS（研究者評估 , RECIST 1.1) 90% 把握度，風(fēng)險比 0.71 (中位PFS從10月提高到14.1月）；雙邊檢驗， alpha(), 5% 次要終點: 客觀反應(yīng)率，緩解持續(xù)時間，疾病控制率，緩解程度，總生存,FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125 *20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobasEGFR Mutati

10、on Test (Roche Molecular Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non,一線用三代TKI藥物PFS為18.9月,556例患者，342事件數(shù)： 62% 成熟度; 奧希替尼: 136 事件 (49

11、%), 標(biāo)準(zhǔn)治療: 206 事件 (74%),FLAURA data cut-off: 12 June 2017 Tick marks indicate censored data; CI, confidence interval; DCO, data cut-off; HR, hazard ratio; SoC, standard-of-care; PFS, progression-free survival,20,二代EGFR-TKI一線使用PFS為11個月左右,LUX-Lung 6: PFS,LUX-Lung 3: PFS,一代+三代無論療效還是費用上最佳方案,一代EGFR-TKI PF

12、S平均10月,三代EGFR-TKI治療 PFS平均10月,耐藥,超過20月，費用僅23萬左右,三代EGFR-TKI PFS平均18.9月,19月左右，費高達(dá)30多萬,二代EGFR-TKI PFS平均11月,三代EGFR-TKI治療 PFS平均10月,耐藥,超過21月，費用僅28萬左右,療效+治療費用最優(yōu)方案,療效相當(dāng)+治療費用更高,TKI藥物的輔助治療？,2017年兩個EGFR-TKIs輔助治療研究，改變了認(rèn)知,YL Wu, et al. ESMO 2016 Abstract No. 8500,ADJUVANT研究亮相ASCO：輔助吉非替尼對比化療，顯著延長DFS達(dá)10.7m ADJUVANT

13、研究柳葉刀.腫瘤全文發(fā)表,ADJUVANT研究開創(chuàng)世界輔助靶向治療的先河,主要終點：DFS(ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,EVAN 研究設(shè)計,分層因素： EGFR突變類型：19號/21號外顯子突變 組織學(xué)類型：腺癌/非腺癌 吸煙狀態(tài)：吸煙/非吸煙*,NCT01683175,CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; QoL, qualiNSCLC, non-small-cell lung cancer; EGFR,

14、Epidermal growth factor receptor; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PO, by mouth; QD, once daily; i.v. intravenous drip; DFS, disease-free survival; OS, overall survival; NCI ty of life,Abstract ID: 8717,#第7版TNM分期 49:25-33 *非吸煙者指：從未吸煙或一生中吸煙100支，其余患者都認(rèn)為是吸煙者,EVAN 研究：與ADJUVANT研究結(jié)果相互印證 再次證實輔助靶向治療的地位,EVAN 研究：與ADJUVANT研究結(jié)果相互印證 再次證實輔助靶向治療的地位,Yue DS et al. WCLC 2017，Abstract 8717,54.24%,19.83%,輔助治療的是與非,如何正確解讀和認(rèn)識臨床研究中的OS數(shù)據(jù)？ DFS延長=生活質(zhì)量