慢性粒細(xì)胞白血病ppt課件

1、.,1,慢性粒細(xì)胞白血病的診療,程聚霞,.,2,慢性粒細(xì)胞白血病 chronic myelocytic leukemia ，CML 概述 亦稱慢性髓系白血病。是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要涉及髓系。外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，在受累的細(xì)胞系中，可找到Ph染色體或BCR/ABL融合基因。病程發(fā)展緩慢，脾大。CML分為慢性期，加速期和急變期。,.,3,流行病學(xué) 全球發(fā)病率約1/10萬，占全部白血病的20%左右； 國內(nèi)發(fā)病率0.39-0.99/10萬，占白血病的第三位； 可發(fā)生于各年齡組，一般隨年齡而增加，以4550歲為高峰, 男性高于女性；,.,4,病因（不肯定） 1、

2、電離輻射 離子照射與t（9；22）有關(guān)，可誘導(dǎo)G0期細(xì)胞（如多能干細(xì)胞）發(fā)生蛻變。 2、化學(xué)因素 化學(xué)制劑如苯；第二腫瘤日益增多。 3、病毒因素 RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA中的遺傳密碼。 4、遺傳因素 遺傳因素對于白血病發(fā)生的影響是肯定的，但白血病絕對不是“家族遺傳性”疾病。,.,5,病程演變及臨床表現(xiàn) 1、慢性期(chronic phase,CP) 1）病程14年 2）各種年齡均可發(fā)病，中年多見，男略多于女； 3）起病緩慢隱襲，于健康查體或其他情況就醫(yī)時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蟠_診。 4）代謝亢進(jìn)：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕等 5）粒細(xì)胞明顯增多，原始（+）細(xì)胞200109/L，可表現(xiàn)

3、呼吸困難、發(fā)紺、臟器梗死、眼底靜脈擴(kuò)張、視乳頭水腫、眼底出血等。,.,6,2、加速期(accelerated phase,AP) 1）病程幾月數(shù)年，原因不明的發(fā)熱； 2）脾臟迅速腫大；貧血、出血加重；胸骨骨骼疼痛。 3）血或骨髓原始細(xì)胞 10%，血中嗜堿粒 20%； 血小板進(jìn)行性減少或增高；可出現(xiàn)其他染色體異常。 4）CFU-GM培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。,.,7,3、急變期（blast crisis,BC) 1）慢粒終末期，與急性白血病類似； 2）預(yù)后極差，數(shù)月內(nèi)死亡。 3）多數(shù)呈急粒變，2030%急淋變。 4）NAP積分增加 5）三大特點(diǎn)：骨髓增生加速；原始細(xì)胞危象；髓外原始細(xì)胞浸潤。 血

4、象：白細(xì)胞迅速增高（原粒+早幼粒細(xì)胞30%） 中重度血紅蛋白減少、血小板減少，個(gè)別劇增； 骨髓象：原始細(xì)胞/原淋+幼淋/原單+幼單20%，原粒+早幼粒細(xì)胞 50%。,.,8,有以下臨床表現(xiàn)時(shí)考慮急變： 1、不明原因發(fā)熱持續(xù)5天以上，抗生素?zé)o效 2、進(jìn)行性難治性貧血 3、明顯的出血傾向 4、進(jìn)行性肝脾腫大 5、肌肉、骨、關(guān)節(jié)疼痛 6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進(jìn)行性加劇。 7、其他表現(xiàn)：口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)受累、 髓外腫瘤的形成等。,.,9,實(shí)驗(yàn)室檢查 1、血象 a.白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高 ，常20109/L，可達(dá)100109/L以上。 b.原始細(xì)胞5%，原粒+早幼粒10%；急變時(shí) c

5、.中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒 d.晚期Hb、PLT減少 e.NAP活性降低或陰性，急變時(shí) 2、骨髓象 與血象相似-增生極度活躍，以粒系為主，原始細(xì)胞10%， 中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒。,.,10,3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變 1) 90%以上慢粒出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11） 即9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)（bcr）形成bcr/abl融合基因；其編碼蛋白為P210，較正常C-ABL基因產(chǎn)物P145有明顯增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒系轉(zhuǎn)化和增殖。 1960年，Nowell等發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中有費(fèi)城染色體Ph。 1973年，Rowley等證明Ph

6、是t(9；22)(q34，q11)。,.,11,2) Ph染色體見于：粒、紅、單核、巨核細(xì)胞、B或T淋巴細(xì)胞； 但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。 2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現(xiàn)。 3) 在慢粒急變時(shí)，尚可出現(xiàn)其他染色體異常， 如雙費(fèi)城染色體，8號三體，17號染色體長臂的等臂染色體。 4、血液生化 血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高； 血維生素B12濃度、維生素B12結(jié)合力增高。,.,12,診斷： 脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性, 對符合慢粒而Ph染色體陰性者，應(yīng)做BCR-ABL融合基因檢測。,.,13,鑒別診斷,其他原因引起的脾大 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病

7、、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。但各病均有各自原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，并且血象和骨髓象無CML的典型改變。Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性。,.,14,類白血病反應(yīng) 常并發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病，并有相應(yīng)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。粒細(xì)胞胞質(zhì)中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性，Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發(fā)病控制后，白細(xì)胞恢復(fù)正常。,.,15,骨髓纖維化 原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞等，易與CML混淆。但骨髓纖維化外周血白細(xì)胞數(shù)一般比CML少，多不超過30109/L。NAP陽性。此外，幼

8、紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細(xì)胞易見。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。部分患者存在JAK2V617F基因突變。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。,.,16,慢性粒細(xì)胞白血病,.,17,感染性骨髓象,.,18,慢粒急性變 （原粒細(xì)胞性）,.,19,原始細(xì)胞pox（-）,慢粒急淋變,.,20,治療,白血病淤滯癥的緊急處理 1、白細(xì)胞單采 2、羥基脲、水化、堿化尿液、每日尿量保證2000ml,.,21,分子靶向治療 第一代絡(luò)氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，抑制BCR-AB

9、L陽性細(xì)胞的增殖。另外也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生長因子受體活性。 治療劑量：400mg/d，終生服用 不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹、血象下降較常見，重者需減量或暫停用藥。,.,22,干擾素 直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表達(dá)，影響自殺因子（Fas）介導(dǎo)的凋亡，可增加Ph+細(xì)胞HLA分子表達(dá)量，利于抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞更有效識別。 劑量：300-500萬u/（m2*d）皮下或者肌肉注射每周3-7次，堅(jiān)持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷合用，劑量為10-20mg/（m2*d），每個(gè)月連用10天。 不良反應(yīng)：畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉骨骼酸痛、體重下降、肝

10、功能異常，應(yīng)用對乙酰氨基苯酚可減輕癥狀，部分患者常須減量或者停藥。,.,23,其他藥物治療 可使多數(shù)患者血象及異常體征得到控制，未改善中位生存期（40個(gè)月左右） 1.羥基脲 為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成藥物，起效快，持續(xù)時(shí)間短，不良反應(yīng)少，與烷化劑無交叉耐藥性，對患者以后接受HSCT無影響。 劑量：3g/d，分2-3次口服，據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量 2.白消安、阿糖胞苷、HHT等。,.,24,異基因造血干細(xì)胞移植 目前認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療，宜在慢性期血象及體征控制后盡早進(jìn)行。 1.HLA相合同胞間移植5年OS為80%。 2.常規(guī)移植患者的年齡以45歲以下為宜。 3.如有移植意愿者，以下情況可選擇allo-HSCT 新診斷的兒童的青年 依據(jù)年齡、脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)、原始細(xì)胞進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，高危者并有全相合供者的年輕患者 TKI治療失敗或不耐受者,.,25,進(jìn)展期治療 進(jìn)展期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期短。 加速期治療 1.加量一代TKI或二代TKI治療 2.轉(zhuǎn)入CP后盡早allo-HSCT,.,26,急變期的治療 1.化療：髓系急變者可采用AML方案化療，急淋變者按ALL治療 2.伊馬替尼：CHR、MCR和CCR分別為8%、16%