TCI的臨床應用40743

1、TCI的臨床應用,北京大學第三醫(yī)院麻醉科 許川雅,全憑靜脈麻醉（TIVA）,將藥物經(jīng)靜脈注入，通過血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生全身麻醉的方法稱為靜脈全身麻醉。所有麻醉用藥（包括鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛藥）均經(jīng)靜脈給藥的麻醉方法稱為全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia） 。,靜脈麻醉的優(yōu)點,誘導迅速 對呼吸道無刺激性，患者舒適 操作比較簡單 不造成手術室內(nèi)的空氣污染 復蘇后很少有惡心嘔吐、躁動等副作用。,靜脈麻醉的缺點,可控性差，麻醉效應的消除依賴于肝腎功能和機體內(nèi)環(huán)境。 單種藥物無法達到理想麻醉狀態(tài)，需采取復合給藥。藥物之間的相互作用可引起藥效學和

2、藥動學發(fā)生變化。 存在與劑量相關的呼吸、循環(huán)抑制作用。,靜脈麻醉發(fā)展概況,靜脈麻醉已有100多年歷史 根據(jù)量-效關系及經(jīng)驗調(diào)節(jié)藥物用量 1930s巴比妥靜脈麻醉 1960s藥代動力學模型用于指導靜脈輸注方案的制定 1986異丙酚用于臨床，經(jīng)驗用量612mg/kg/h,靜脈麻醉給藥方法,單次靜脈注射 重復靜脈注射 持續(xù)靜脈輸注 按一定量和速度以微量泵靜脈持續(xù)輸入 靶濃度控制靜脈輸注（TCI）,靜脈給藥方法-單次和重復靜脈注射,效應室濃度,血漿濃度,治療窗（Therapeutic Window）,不能維持麻醉藥的有效濃度；重復給藥血藥濃度波動大；藥物的血漿濃度與效應室濃度不能達到滿意的平衡狀態(tài),靜

3、脈給藥方法-持續(xù)靜脈注射,單次+ 持續(xù)靜脈給藥,治療窗(Therapeutic Window),持續(xù)靜脈給藥,達穩(wěn)態(tài)血漿濃度需4 5個半衰期，芬太尼等藥物需15 h以上達穩(wěn)態(tài)，不能滿足臨床麻醉誘導和維持。隨輸注時間延長，清除速率減慢，血藥濃度逐漸升高產(chǎn)生蓄積作用，難以根據(jù)病人反應和手術刺激強度隨時調(diào)節(jié)血藥濃度,靶控輸注（TCI）,一、概念 二、理論基礎 三、 TCI 系統(tǒng)的組成和分類 四、 TCI 系統(tǒng)性能的評價 五、 TCI 系統(tǒng)的臨床應用,一、TCI的定義,是以藥動學和藥效學原理為基礎，以血漿或效應室的藥物濃度為指標，由計算機控制給藥輸注速率的變化，達到按臨床需要調(diào)節(jié)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛深度的

4、目的。,靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）,TCI概念和名詞的發(fā)展,計算機輔助全憑靜脈麻醉（Computer Assisted Total Intravenous Anesthesia, CATIA） 計算機控制靜脈麻醉藥滴注（Titration of Intravenous Agents by Computer，TIAC） 計算機輔助連續(xù)輸注（Computer Assisted Continuous Infusion, CACI） 計算機控制輸注泵(Computer Controlled Infusion Pump, CCIP）,靶控輸注（TCI）,維持

5、恒定的血漿濃度 隨意調(diào)節(jié) 保持血漿濃度和效應室濃度的平衡,治療窗,為什么使用 TCI,基本出發(fā)點 使靜脈麻醉深淺的調(diào)節(jié)能像吸入麻醉利用標準揮發(fā)罐調(diào)節(jié)那樣簡單,二、靶控輸注（TCI）的理論基礎經(jīng)典的房室藥代動力學理論,房室模型的概念,藥物經(jīng)靜脈注射進入血液，就會自血管向組織間液擴散，擴散范圍的大?。ㄈ莘e）就是房室概念。如果擴散的容積只有1 個，稱之為一室模型，如果擴散的容積是2個，稱之為二室模型，以此類推有三室、多室模型等。,臨床常用的靜脈麻醉藥多為三室藥代動力學模型。中央室代表血或血漿，外周室1代表血液充盈多的組織，外周室2代表血液充盈少的組織，作用部位（中樞）為效應室。,K12、K21、K1

6、3、K31 是房室間分布速率常數(shù)，描述了單位時間內(nèi)藥物在房室間交換的部分。K10是從中央室的消除速率常數(shù)，K1e是中央室藥物進入效應室的速率常數(shù),單次注藥后三室模型的血漿濃度變化 在快速分布相，藥物從中央室（V1）向快速周邊室（V2）、慢速周邊室(V3)和體外轉運。 在慢速分布相，藥物從V2向V1，以及從V1向V3和體外轉運。在終末相，藥物從V2和V3向V1轉運，從V1排出,return,效應室的概念,藥物入血后不是立即發(fā)生作用，需等待藥物達到靶部位，如受體、離子通道或酶等，發(fā)揮出生物效應。藥物進入的這個空間（部位）稱為效應室。效應室對研究血藥濃度與藥物效應關系十分重要。效應室的藥物濃度是無法

7、測定的，通過觀測血漿藥物濃度與生物效應（效應監(jiān)測意識、肌松、腦電BIS等）的關系，計算出效應室藥物濃度的理論值。,Keo和t1/2Keo的概念,Keo ：為效應室藥物消除速率常數(shù)，即藥物從效應室由轉運和代謝等方式消除的速率。 Keo是影響藥物在效應室和中央室之間平衡的主要因素。 Keo越大的藥物在血漿和效應室之間發(fā)生平衡的速度越快，藥物起效越快，反之亦然。 t1/2Keo ：是指血漿和效應部位藥物濃度發(fā)生平衡達50所需的時間， t1/2Keo 0.639/ Keo 。即描述藥物自血漿到效應室或自效應室消除50%的時間常數(shù)。 Keo小、 t1/2Keo大的藥物在效應室達峰濃度的時間長，表示最大效

8、應出現(xiàn)的時間滯后明顯。,靜脈麻醉藥的t1/2Keo和其單次注射后作用的達峰時間,時量相關半衰期(context-sensitive half time)的概念,指持續(xù)靜脈輸注某種藥物一定時間停藥后，血漿或效應部位藥物濃度降低50所需的時間。 它是與輸注時間相關的半衰期，反映了持續(xù)輸注時間與藥物消除之間的關系。比消除半衰期更能準確的預計靜脈麻醉后的恢復時間。,三、TCI 系統(tǒng)的組成及特點,TCI 系統(tǒng)分硬件和軟件兩大部分。 硬件：包括輸注泵、控制輸注泵轉運的微機以及當微機發(fā)生錯誤時關閉系統(tǒng)的安全機制。 軟件：包括藥動學模型以及與藥物輸注有關的特殊參數(shù)。,靶控輸注技術的發(fā)展有賴于計算機技術的成熟與

9、改進，相關的應用軟件的開發(fā)，以及短效、超短效麻醉藥的發(fā)明與使用。,TCI 系統(tǒng)的組成及特點,目前臨床上可以見到另一種整合式TCI系統(tǒng)，它有幾個優(yōu)點：結構緊湊、使用方便、是目前唯一得到有關管理機構批準的系統(tǒng)。目前商業(yè)化的只有1996年由Kenny等設計的Diprifusor系統(tǒng)。,* Contact manufacturer for details and availability,裝載Diprifusor的輸注泵,商業(yè)化的輸注系統(tǒng) Graseby 3500 ALARIS IVAC TIVA TCI,Graseby 3500泵,ALARIS IVAC TIVA TCI泵,三、TCI的分類,從生物

10、工程學的角度來看, TCI 可分為開環(huán)與閉環(huán)2 種。 1）開環(huán)TCI系統(tǒng)：無反饋裝置,由麻醉醫(yī)師根據(jù)臨床需要設定目標濃度,麻醉維持中根據(jù)情況進行調(diào)節(jié)。 2）閉環(huán)TCI系統(tǒng)：是指通過一定反饋信號自動調(diào)節(jié)的給藥系統(tǒng),其基本組成部分: 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛或肌松監(jiān)測系統(tǒng); 測量藥物效應的控制參數(shù); 參數(shù)的設定點(由麻醉醫(yī)生設置);輸注泵; 控制輸注泵工作的微機。,閉環(huán)反饋自動麻醉系統(tǒng),通過閉環(huán)反饋，實現(xiàn)臨床麻醉的自動化，是麻醉醫(yī)生多年來的夢想。早在50年代，即有人設想出理想麻醉醫(yī)生的模樣，他坐在電腦控制臺前，通過屏幕觀察病人的狀態(tài)，通過各種手柄、按鈕、開關來調(diào)節(jié)麻醉和病人的生理狀況。 但由于同時監(jiān)測鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛

11、和肌松、應激反應的設備缺乏, 監(jiān)測麻醉深度的指標還不完善,閉環(huán)系統(tǒng)用于麻醉給藥控制仍受限制。,三、TCI的分類,根據(jù)作用部位可分為: 1)血漿濃度為目標的TCI系統(tǒng) 2)效應室為目標的TCI系統(tǒng),四、靶控輸注系統(tǒng)的性能評價指標,計算機預期濃度和實際濃度的一致性程度反映TCI系統(tǒng)的效能。 實測濃度和預期濃度的誤差可以用執(zhí)行誤差（PE）的百分數(shù)（PE）表示。 執(zhí)行誤差PE（實測值預期值）/預測值100。 采用偏離性（bias）、精確度（precision）和擺動度（wobble）等對TCI系統(tǒng)的效能進行評價。,偏離性（MDPE）：執(zhí)行誤差的中位數(shù)，MDPEimedianPEij，j=1.,ni ,

12、代表系統(tǒng)偏離預期濃度的誤差。 精確度（MDAPE）：執(zhí)行誤差絕對值的中位數(shù)，MDAPEimedian|PEij|，j=1.,ni，是所有實測濃度與預計濃度的誤差。 擺動性（wobble）：用MDADPE（中位絕對偏差值）表示，WimedianPEij-MDAPEi，j=1.,ni，該參數(shù)衡量誤差的變異程度，即代表執(zhí)行誤差的易變性。 一般認為MDPE1020，MDAPE20%40%可安全應用于臨床。,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)硬件 系統(tǒng)軟件 藥物的相互作用 血藥濃度的檢測 其他：年齡、手術因素（時間，輸液量，出血量等）,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)硬件：主要指輸液泵的準確性。目前臨床上大多

13、數(shù)輸液泵的機電化設計已經(jīng)比較完善，并且有多種報警功能如意外阻塞、出現(xiàn)氣泡或液體輸完。它們的時間輸出誤差率為3%5%，對TCI所要求改變速率的頻率（如每隔1015秒改變一次，有的甚至5秒改變一次）均能保證輸出容量的準確性；因此來源于系統(tǒng)硬件的誤差率很小。,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)軟件：主要指內(nèi)嵌的藥代動力學模型數(shù)學化的精度，是影響TCI系統(tǒng)準確性的最主要因素。藥代動力學參數(shù)來自群體，和個體間存在差異，預測血藥濃度與實測血藥濃度間存在差異。,五、靶控輸注的臨床應用,TCI的優(yōu)點理論方面,麻醉的控制 麻醉深度的良好控制 改善了對循環(huán)，呼吸功能的影響 誘導期的反應可作為預設麻醉維持的參考，比手控

14、更精確,TCI的優(yōu)點實踐方面,使用方便 操作簡單 能持續(xù)顯示所計算的血藥濃度 對中斷輸注有補償作用 避免了對輸注速率的復雜計算,TCI 在鎮(zhèn)靜方面的研究與應用,臨床麻醉 自控鎮(zhèn)靜 閉環(huán)控制輸注 ICU 鎮(zhèn)靜,臨 床 麻 醉,異丙酚：由于其線性的量- 效關系、T1 / 2keo短、即時輸注半衰期短的特點，使其可控性強、起效快、蘇醒快，適合運用于TCI 技術。單獨使用異丙酚TCI 或復合鎮(zhèn)痛藥用于各種手術、門診的短小手術、內(nèi)鏡檢查、牙科、眼科、硬膜外麻醉下多種手術病人鎮(zhèn)靜等已經(jīng)得到臨床廣泛應用。,臨 床 麻 醉,咪達唑侖有消除半衰期短、順行性遺忘等優(yōu)點。趙艷等將咪達唑侖TCI 系統(tǒng)用于椎管內(nèi)麻醉下

15、手術病人術中鎮(zhèn)靜。并對該系統(tǒng)臨床效能進行評價。研究結果提示該系統(tǒng)的執(zhí)行誤差中位數(shù)（MDPE）為7.9%11.0%，執(zhí)行誤差絕對值中位數(shù)（MDAPE）為20%。該系統(tǒng)所預計的咪達唑侖血藥濃度與實測血藥濃度的偏差在臨床可接受范圍內(nèi)，證明咪達唑侖TCI系統(tǒng)可安全有效地用于椎管內(nèi)麻醉時病人的鎮(zhèn)靜。,臨 床 麻 醉,依托咪酯：蔣奕紅等將靶控輸注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人鎮(zhèn)靜，設定依托咪酯效應室濃度分別為0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，結果顯示椎管內(nèi)麻醉時運用靶控輸注依托咪酯，開始效應室濃度設為0.6 mg/L 為宜，術中根據(jù)病人情況及時調(diào)整效應室靶控濃度在0.4 mg/L 左右，以獲得滿意的鎮(zhèn)

16、靜狀態(tài)與清醒時間。 不同鎮(zhèn)靜藥物的TCI，擴大TCI 技術在臨床上的使用。,自控鎮(zhèn)靜,Gillham 等將TCI 技術和病人自控鎮(zhèn)靜技術結合起來應用于做逆行性胰膽管造影檢查的患者。在該實驗中異丙酚TCI 的血藥靶控濃度開始為1 g/mL，病人在1 s 中內(nèi)按壓2 次可增加0.2 g/mL，最大允許血藥靶控濃度為3 g/mL。研究發(fā)現(xiàn)血藥靶控濃度在1.22.6 g/mL 時鎮(zhèn)靜效果滿意。有1 /5 的患者鎮(zhèn)靜過度，但在操作結束后5 min 內(nèi)意識恢復。 Rodrigo 等將TCI 技術和病人自控鎮(zhèn)靜技術結合起來應用于局麻下行小型牙科手術。異丙酚平均血藥濃度2 g/mL 得到最佳鎮(zhèn)靜效果。 這種病

17、人自控鎮(zhèn)靜并不能夠保證對所有病人提供鎮(zhèn)靜，故麻醉醫(yī)生仍須仔細觀察以確保病人安全。,閉環(huán)控制輸注,TCI 方式因存在病人個體差異較大而影響其精密性。因此，為了使個體達到適宜的鎮(zhèn)靜程度，現(xiàn)在發(fā)展成為能反應個體信息的監(jiān)測指標即效應信息對TCI 系統(tǒng)進行調(diào)控的反饋TCI，即形成所謂的閉合環(huán)路（close-loop）。,ICU 鎮(zhèn)靜,Barr 等在30 名內(nèi)科及外科ICU 病人中行靶控輸注異丙酚鎮(zhèn)靜。維持Ramsay 評分為25 分，測量血漿異丙酚濃度和鎮(zhèn)靜評分。維持病人Ramsay 鎮(zhèn)靜評分為2、3、4、5 的血藥濃度分別是0.25、0.6、1.0 和2.0 g/mL，異丙酚維持輕度鎮(zhèn)靜（Ramsay

18、 鎮(zhèn)靜評分為32）24 h、72 h、7 d、14 d 的復蘇時間分別為13、34、198、203min，維持深度鎮(zhèn)靜（Ramsay 鎮(zhèn)靜評分為54）的復蘇時間則分別為25、59、71 和74 h。 McMurray 等用DiprifusorTM TCI 系統(tǒng)在ICU 病人中靶控輸注異丙酚鎮(zhèn)靜，被選對象包括心臟術后、腦損傷和普通ICU 病人，用改良后的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分調(diào)整異丙酚靶控濃度，以取得理想的鎮(zhèn)靜深度。靶控輸注異丙酚的同時，輔以局部注射嗎啡或芬太尼、阿芬太尼。結果顯示，達理想鎮(zhèn)靜水平時，異丙酚時間加權平均值中位數(shù)目標設定分別為：心臟術后病人1.34 g/mL，腦外傷病人0.98 g

19、/mL，普通ICU 病人0.42 g/mL，平均獲得理想鎮(zhèn)靜水平的時間為9.9 min。,TCI 在鎮(zhèn)痛方面的研究與應用,臨床麻醉 術后鎮(zhèn)痛 自控鎮(zhèn)痛,瑞芬太尼,瑞芬太尼（remifentanil）是最新的阿片受體激動劑，藥效強，起效迅速，劑量容易控制，安全可靠。此藥在1990年首先在人體中作試驗，1996年美國FDA批準用于臨床。 1化學結構和化學特性 瑞芬太尼是哌啶衍生物，化學名為3 4-甲氧羰基- 4- （L-氧丙基）芐氨基-L- 六氫吡啶丙酸甲基酯。臨床制劑為鹽酸鹽，為白色凍干粉劑。市售制劑還含有甘氨酸，每支劑量含瑞芬太尼1mg、2mg或5mg，需用注射用水、5%葡萄糖注射液、氯化鈉注射液溶解成25mg.L-1或50mg.L-1溶液 。,瑞芬太尼,2.藥代動力學 （1）體內(nèi)過程 瑞芬太尼靜脈注射后起效快，分布容積小，再分布和清除快，血漿蛋