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文檔簡(jiǎn)介
1、利尿藥和脫水藥,藥學(xué)院 藥理 焦波,第一節(jié) 利尿藥 利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進(jìn)電解質(zhì)及水排出的一類藥物。,一、腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位 尿液的生成是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管再吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的。 (一)腎小球?yàn)V過(guò) 血液流經(jīng)腎小球,除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外,其他成份均可濾過(guò)而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。 增加腎血流量及小球?yàn)V過(guò)率可利尿,但作用極弱。 目前常用的利尿藥多數(shù)是通過(guò)減少腎小管對(duì)電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。,(二)腎小管 1.近曲小管 再吸收65%70% Na+。 吸收機(jī)制: Na+通過(guò)腔膜側(cè)進(jìn)入胞內(nèi) Na+-H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與H+按11進(jìn)
2、行交換而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) H+的產(chǎn)生來(lái)自H2O與CO2所生成的H2CO3,這一反應(yīng)需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化,然后H2CO3再解離成H+和HCO3-,H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi),然后由Na+泵將Na+送至組織間液 通過(guò)基底膜離開(kāi)細(xì)胞: 能量來(lái)源:鈉泵(K+、Na+、-ATPase)驅(qū)動(dòng),,2. 髓袢升枝粗段 吸收原尿中30%35%的Na+,而不伴有水的再吸收。 是高效利尿藥的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng):將2個(gè)Cl-,一個(gè)Na+和一個(gè)K+同向轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。 轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力:動(dòng)力來(lái)自間液側(cè)K+、Na+-ATP酶對(duì)胞內(nèi)Na+的泵出作用,即共同轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來(lái)自Na+濃度
3、差的勢(shì)能,進(jìn)入胞內(nèi)的Cl-,通過(guò)間液側(cè)離開(kāi)細(xì)胞,K+則沿著腔膜側(cè)的鉀通道進(jìn)入小管腔內(nèi),形成K+的再循環(huán)。,稀釋功能:原尿流經(jīng)髓袢升枝時(shí),隨著NaCl的再吸收,小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時(shí),也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B,進(jìn)而形成無(wú)溶質(zhì)的凈水(free water,CH2O)。 腎髓質(zhì)高滲:NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后,由于髓袢的逆流倍增作用,以及在尿素的共同參與下,使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高,最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。 濃縮功能:當(dāng)尿液流經(jīng)開(kāi)口于髓質(zhì)乳頭的集合管時(shí),由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響,水被再吸收,即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管,大量的水被再吸收回
4、去、稱凈水的再吸收。,3. 遠(yuǎn)曲小管及集合管 吸收原尿Na+約5%10%。 方式: Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)向機(jī)制 噻嗪類 Na+-H+交換:H+和氨結(jié)合 Na+-K+交換過(guò)程,這是在醛固酮調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。,二、常用利尿劑 強(qiáng)效(高效能)利尿劑 中效利尿劑 弱效(低效能)利尿劑,(一)、強(qiáng)效利尿藥 藥物:呋噻米(furosemide,速尿) 依他尼酸(etacrynic acid,利尿酸) 作用快、強(qiáng)和短暫。 主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)妨礙NaCl的重吸收,影響尿的稀釋功能和濃縮功能。 臨床用于各種嚴(yán)重水腫及預(yù)防急性腎功能衰竭 主要不良反應(yīng)是水電解質(zhì)紊亂,耳毒性。,呋噻咪
5、(furosemide,速尿),【藥理作用】 1. 利尿作用:作用強(qiáng)大,與劑量有關(guān),有個(gè)體差異 機(jī)制:抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng),妨礙NaCl的重吸收,抑制了 稀釋功能;濃縮功能。 K+-Na+、H+-Na+交換增加 2. 擴(kuò)血管:擴(kuò)張小動(dòng)脈,降低腎血管阻力,增加腎血流量 與前列腺素分解酶有關(guān),對(duì)急性腎功能衰竭有利。,【臨床應(yīng)用】 1. 水腫:嚴(yán)重水腫,不常規(guī)應(yīng)用 2. 急性肺水腫和腦水腫 擴(kuò)血管 利尿 3. 預(yù)防急性腎衰: 擴(kuò)血管增加腎血流量 利尿沖洗腎小管 4.加速毒物排出:配合輸液,【不良反應(yīng)】 1.水與電解質(zhì)紊亂 低血容量 低血
6、鉀:癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無(wú)力及心律失常等,嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷,故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽,加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。 低血鈉 低氯堿血癥等。 注意糾正低血Mg2+,2. 胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、上腹部不適,大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。 3.耳毒性:眩暈、耳鳴、聽(tīng)力減退或暫時(shí)性耳聾,腎衰者易發(fā)生。 原因:耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷,內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變,如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān), 耳毒性主要發(fā)生在使用高劑量利尿藥時(shí)。 4. 其他 偶有皮疹、骨髓抑制。,【藥物相互作用】 氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用,
7、應(yīng)避免合用。 非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用,尤其在血容量降低時(shí)。 華法林、氯貝特等可與它們競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位,而增加藥物的毒性。,(二)中效利尿藥 噻嗪類利尿藥 噻嗪類(thiazides)利尿藥基本結(jié)構(gòu)相似。 利尿藥作用從弱到強(qiáng)的順序依次為: 氯噻嗪(chlorothiazide) 氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 氫氟噻嗪(hydroflumethiazide) 芐氟噻嗪(bendroflumethiazide) 環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)。 氯酞酮(chlortalidon)無(wú)噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu),但其藥理作用相似 噻嗪類藥物的效能相
8、同,。,【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收良好,吸收率80%。 (氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差), 在體內(nèi)不被代謝 排泄 腎小球?yàn)V過(guò)及近曲小管分泌 少量由膽汁排泄。,【藥理作用】 1. 利尿作用 中等強(qiáng)度利尿 機(jī)制:作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(遠(yuǎn)曲小管開(kāi)始部位)干擾Na+、Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),減少NaCl的重吸收。同時(shí)伴有K+的丟失。 對(duì)碳酸酐酶有輕度抑制作用,抑制H+-Na+交換,略增加HCO3-的排泄。,2. 降壓作用: 排鈉利尿 降低血管對(duì)CA的敏感性 3.抗尿崩癥 減少飲水 抑制磷酸二酯酶,增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量,后者能提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性。,【臨床應(yīng)用】 1. 水腫 輕
9、中度水腫 2. 降血壓 3. 尿崩癥 輕型,【不良反應(yīng)】 1.電解質(zhì)紊亂 低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。 高血氨 2. 高尿酸血癥及血尿素氮增高 與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制,使尿酸排出減少。 3.升高血糖 抑制了胰島素的釋放和組織對(duì)葡萄糖的利用,糖尿病者慎用。 4.其他 偶有過(guò)敏反應(yīng)。,(三)低效利尿藥 留鉀利尿藥 螺內(nèi)酯(spironolactone) 氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利(amiloride,螺內(nèi)酯(spironolactone) 【作用與用途】 利尿作用弱,起效慢而維時(shí)久留,僅當(dāng)體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用。屬留鉀性利尿劑。 機(jī)制:結(jié)構(gòu)與醛固酮相似,螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)
10、爭(zhēng)醛固酮受體,最終阻礙蛋白質(zhì)的合成,因此螺內(nèi)酯能抑制Na+-K+交換,減少Na+的再吸收和鉀的分泌,表現(xiàn)出排Na+留K+作用。 用于伴醛固酮升高的水腫,與丟鉀性利尿劑合用可預(yù)防低血鉀,附: 醛固酮:作用于遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞,與胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物,然后移入胞核,并誘導(dǎo)特異mRNA的形成,后者促進(jìn)一種能調(diào)控管腔膜對(duì)Na+、K+通透性的蛋白質(zhì)的合成等。,【不良反應(yīng)】 久用可引起高血鉀,尤當(dāng)腎功能不良時(shí),腎功能不良者禁用。 性激素樣副作用。,氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride) 二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。 【作用和用途】 作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管,阻滯Na+通道而減少
11、Na+的再吸收,抑制K+-Na+交換,排鈉增加利尿。K+排泄減少。 單用效果差,與噻嗪類合用。 【不良反應(yīng)】 長(zhǎng)期服用可引起高血鉀癥。腎功能不良者易發(fā)生。 葉酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶,引起肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。,第二節(jié) 脫水藥 又稱滲透性利尿藥(osmotic diuretics)是指能使組織脫水的藥物。 包括: 甘露醇 山梨醇 高滲葡萄糖等。,特點(diǎn): 易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò); 不易被腎小管再吸收; 在體內(nèi)不被代謝; 不易從血管透入組織液中。 大量靜脈給藥時(shí),可升高血漿滲透壓及腎小管腔液的滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。,甘露醇(mannitol) 臨床用20%的高滲溶液。 【藥理作用】 1脫水作用:口服吸收極少。靜注后,不易從毛細(xì)血管滲入組織,提高血漿滲透壓,使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。 2利尿作用 稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過(guò)率,增加管腔滲透壓,減少Na+和水的重吸收。 3. 增加腎血流量 擴(kuò)張腎血管,與促進(jìn)PGI2分泌有關(guān)。,【臨床應(yīng)用】 1預(yù)防急性腎功能衰竭 維持足夠的尿流量 稀釋有害物質(zhì) 改善急性腎衰早期的血流動(dòng)力學(xué)變化 2腦水腫及青光眼 腦水腫首選藥 降低青光眼患者的房水量及眼內(nèi)壓,短期用于急性青光眼,或術(shù)前使用以降低眼內(nèi)壓。,【不良反應(yīng)】
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