原發(fā)性免疫缺陷病.ppt

1、免疫缺陷?。↖mmuno deficiency disease ）,中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科 陳純,第一節(jié) 小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),免疫反應(yīng)的的種類一、非特異性免疫反應(yīng)二、特異性免疫反應(yīng) 免疫缺陷病分類一、原發(fā)性免疫缺陷病二、繼發(fā)性免疫缺陷?。ˋIDS、醫(yī)源性等）,一、特異性免疫反應(yīng),中樞性：胸腺、骨髓 免疫器官 外周性：脾、淋巴結(jié)（增生及反應(yīng)） 系統(tǒng) 免疫活性細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC 免疫分子：TCR MHC 共刺激分子 細(xì)胞免疫 功能 體液免疫,（1）特異性細(xì)胞免疫,CD3+CD8+,多能造血干細(xì)胞 骨髓（肝、卵黃囊）,淋巴系干細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞CD3,CD3+CD4+,Th1,Th2,（

2、Tc/Ts）,CD45RA+(原始T 細(xì)胞）,CD45RO(記憶T 細(xì)胞）,抗原,淋巴因子,淋巴母細(xì)胞化,致敏淋巴細(xì)胞,Th1(IL2, -IFN),Th2(IL4,5,10),胸腺,胸腺：34歲胸腺影消失（X-線前上縱隔部位顯影） 青春期后胸腺萎縮 新生兒外周血CD4+高，CD4+/CD8+34，2歲達(dá)成人水平（2）。早產(chǎn)兒小于胎齡兒T細(xì)胞 新生兒-IFN為成人1/81/10（Th2），3歲時達(dá)成人水平，IL-4 為成人的1/3 出生時細(xì)胞免疫功能基本成熟（BCG接種）,（2）特異性體液免疫,（肝臟、骨髓） 多能造血干細(xì)胞 骨髓 淋巴系干/祖 B淋巴細(xì)胞（脾，淋巴結(jié)） 細(xì)胞 （CD10、19

3、、20、23） 抗原 T淋巴細(xì)胞激活 B淋巴細(xì)胞激活 漿細(xì)胞Ig(G、M、A、E、D),1、胎兒期IgM，臍血1/10成人量，不過胎盤 生后3個月IgG（通過胎盤，母IgG于6m消失） 2、IgG亞類達(dá)成人水平年齡： IgG1（蛋白質(zhì)抗原）56歲 IgG3 10歲 IgG4（與過敏有關(guān)） IgG2（多糖抗原） 14歲 3、嬰幼兒SIgA低，血清IgA于少年期達(dá)成人水平 4、IgE于7歲時達(dá)成人水平,二、非特異性免疫反應(yīng),皮膚粘膜 屏障 淋巴結(jié)的過濾 巨噬細(xì)胞的吞噬 免疫活性細(xì)胞 中性粒細(xì)胞、K、NK細(xì)胞 干擾素、調(diào)理素、趨化因子 溶菌酶（組織液、汗液、尿液） 體液免疫 補(bǔ)體系統(tǒng)（放大特異性免疫

4、及吞噬作用） 新生兒各種吞噬細(xì)胞功能 出生時C14C7濃度不足成人60%，612個月達(dá)成人水平 補(bǔ)體經(jīng)典途徑溶血活力成人,三、免疫功能的檢測與評估,T細(xì)胞檢測 外周血象和淋巴細(xì)胞計數(shù) 外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)7mm者為陽性 需結(jié)合預(yù)防接種史和以往病史來分析陰性試驗(yàn)的臨床意義 宜根據(jù)多種抗原的皮膚遲發(fā)超敏試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮 新生兒皮膚試驗(yàn)結(jié)果與細(xì)胞免疫功能不完全平行 X線檢查有胸腺影者可除外嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷,T細(xì)胞及其亞群數(shù)量的檢測 單抗CD2、CD4、CD8（正常人單個核細(xì)胞中T細(xì)胞占70%，CD4/CD8為1.7 0.4） T細(xì)胞功能的檢測 抗原刺激下的T細(xì)胞增殖 產(chǎn)生細(xì)胞因子水平 協(xié)同培養(yǎng)方法,

5、B細(xì)胞檢測 血清Ig量的測定 IgG IgE 抗體檢測 “天然”抗體 1歲以上的非AB血型者，抗A、抗B的同種血凝素效價低于14；患者對抗原刺激后缺乏以IgM為主的抗體形成 缺乏嗜異凝集素也具有同樣意義 2歲的小兒ASO1 10提示抗體缺陷 預(yù)防接種后的抗體：IgG為主的抗體應(yīng)答 新抗原（流感桿菌的多糖抗原）,B細(xì)胞檢測 SmIg，CD19，CD20等 吞噬作用檢測 外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)2.0 109/L為高危易感病人 硝基四唑氮藍(lán)（NBT）還原試驗(yàn)：陰性提示酶缺乏 白細(xì)胞趨化試驗(yàn) 補(bǔ)體檢測 血清C3含量檢測 可較敏感地反映體內(nèi)補(bǔ)體激活的情況（須注意肝細(xì)胞病損時也會降低） CH50 可反映參與

6、補(bǔ)體經(jīng)典途徑的各成分依次激活后總的活性,第二節(jié) 免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease）,定義：免疫缺陷病是指免疫系統(tǒng)的器官、細(xì)胞、分子等構(gòu)成成分存在缺陷，免疫應(yīng)答發(fā)生障礙，導(dǎo)致一種或多種免疫功能缺陷的一組疾病。 臨床特點(diǎn)：抗感染功能低下，容易發(fā)生反復(fù)而嚴(yán)重的感染，同時可伴有自身穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能的異常，使發(fā)生自身免疫性疾病、過敏性疾病和惡性腫瘤的幾率增高。 分類：原發(fā)性和繼發(fā)性,一、原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease),是一組因免疫活性細(xì)胞的發(fā)生、分化或相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)有先天性的缺損，而造成機(jī)體免疫功能低下的疾病 狹義的

7、PID專指特異性免疫功能缺陷病即淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷 發(fā)病率與白血病相似 大多免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全，與遺傳、宮內(nèi)感染有關(guān) 往往嬰幼兒或兒童期發(fā)病,PID的發(fā)病環(huán)節(jié),淋巴細(xì)胞的內(nèi)在缺陷 造血干細(xì)胞向T細(xì)胞和漿細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟過程中不同階段的障礙 淋巴細(xì)胞成熟產(chǎn)生分化信號的微環(huán)境異常 中樞淋巴器官的發(fā)育不良：胸腺發(fā)育不良 免疫調(diào)控機(jī)制的異常 Th，Ts及巨噬細(xì)胞在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的平衡破壞 淋巴細(xì)胞和Ig的產(chǎn)生正常，而宿主的內(nèi)環(huán)境異常 如體內(nèi)產(chǎn)生過多的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，使免疫活性細(xì)胞過度破壞,分 類小兒常見原發(fā)性免疫缺陷病分類、病種,類型 病 種 體液免疫 全丙種球蛋白低下血癥 （B細(xì)胞） Brut

8、on病，嬰兒暫時性低丙球血癥 50%70% 選擇性免疫球蛋白缺陷癥 （50） 聯(lián)合免疫 重癥聯(lián)合免疫缺陷病 （B、T細(xì)胞） 10%25% 伴共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張的免疫缺陷 （20） 細(xì)胞免疫 胸腺發(fā)育不全 （T細(xì)胞） 5%10% 伴核苷磷酸化酶缺乏的免疫缺陷 （18） 吞噬功能缺陷、補(bǔ)體缺陷未列入,臨床基本特征,防御功能降低：易患反復(fù)、嚴(yán)重的感染 穩(wěn)定功能破壞：易伴發(fā)自身免疫性疾病和/或變態(tài)反應(yīng)性疾病 免疫監(jiān)視功能降低：易伴發(fā)惡性腫瘤 “自我”與“非我”識別,免疫缺陷患兒感染的特點(diǎn),一般特點(diǎn)： 對感染的易感性 自幼開始出現(xiàn)反復(fù)的急性、慢性或遷延性感染。常見為呼吸道或消化道感染。幾乎一次接著一

9、次連續(xù)不斷地發(fā)生 病情的嚴(yán)重性 病情嚴(yán)重，?？蓪?dǎo)致敗血癥、感染性休克、急性腦膜炎等，即便是一般的感染如肺炎、腸炎、麻疹、水痘等，也常可引起死亡 感染的難治性 治療常不能取得滿意的療效，表現(xiàn)在疾病的進(jìn)行性惡化或遷延,感染類型的特點(diǎn)； 常與免疫缺陷部位有關(guān) 體液免疫缺陷和吞噬細(xì)胞功能低下時，常見有急慢性化膿性感染，如肺炎、腸炎、中耳炎、化膿性腦膜炎等 易感細(xì)菌有肺炎雙球菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌等 細(xì)胞免疫缺陷時，常見各種霉菌感染、病毒感染等,機(jī)會感染多 人體內(nèi)常住菌群或低致病力微生物以及周圍環(huán)境中存在的腐生菌對正常機(jī)體無致病性，但可使免疫缺陷患者發(fā)生感染 常見的微生物有細(xì)菌、病毒、

10、霉菌和原蟲 CMV感染和卡氏肺囊蟲感染增多,（一）全丙種球蛋白低下血癥,血清丙種球蛋白34g/L的PID 病因：X連鎖染色體隱性遺傳（Bruton?。?機(jī)制：B淋巴細(xì)胞缺乏 Ig BtK基因突變 臨床表現(xiàn)： 48M開始發(fā)病，反復(fù)、嚴(yán)重細(xì)菌性感染，對病毒、真菌、原蟲有抵抗力 淋巴結(jié)、扁桃體缺如 約1/3伴SLE、JRA；發(fā)育不良，預(yù)后差,實(shí)驗(yàn)室檢查,6M后IgG22.5g/L，IgA和IgM含量也很少 外周血淋巴細(xì)胞數(shù)正常、細(xì)胞免疫正常 循環(huán)中B細(xì)胞缺如或很少 骨髓涂片、淋巴結(jié)活檢不見生發(fā)中心，無漿細(xì)胞 ABO血型抗體，對疫苗接種缺乏應(yīng)答 治療 在感染時補(bǔ)充-球蛋白（IVIG0.20.4/kg月

11、） HSCT,（二）嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥,病因：自體開始合成IgG推遲至918個月才出現(xiàn) 機(jī)制：（CD4分化缺陷/輔助功能成熟延遲） 臨床表現(xiàn)： 男女均可發(fā)病，呈自限性，偶有家族史 6個月起病，易患G+菌感染，1.53歲自行恢復(fù) 實(shí)驗(yàn)室檢查： 直腸粘膜固有層、淋巴結(jié)活檢見漿細(xì)胞（可與Bruton病鑒別） 外周血淋巴細(xì)胞免疫功能正常 IgG2.5g/L(IgG、A) 治療：在感染時補(bǔ)充球蛋白,（三）選擇性IgA缺陷,本病是最常見原發(fā)性免疫缺陷病 病因： 18號染色體遺傳，男女均可發(fā)病 IgA+ B-C分化缺陷 機(jī)制：缺乏分泌IgA的漿細(xì)胞 臨床表現(xiàn)： 反復(fù)呼吸道感染、腹瀉（病毒感染為主），

12、皮疹 常伴過敏（哮喘、鼻炎）；免疫紊亂（SLE、JRA） 隨年齡增長好轉(zhuǎn) 血IgA0.05g/L，SIgA=0；IgM(代償) 輸丙球、血、血制品會引起休克等,治療 無特效 可輸洗滌紅細(xì)胞 無臨床癥狀的IgA缺陷者的血制品,（四）胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）,病因與機(jī)制： 骨髓多能干細(xì)胞 第3、4對腮囊胸腺不發(fā)育 不發(fā)育 T淋巴細(xì)胞 甲狀旁腺甲狀旁腺血鈣素 不發(fā)育,臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 男女均可發(fā)病，大多為非遺傳性 生后12小時低鈣抽搐 特殊面容，伴多種畸形 易發(fā)生細(xì)菌、病毒、真菌感染 生長障礙 接種BCG等可出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)、死亡 X線無胸腺影 外周血淋巴細(xì)胞1.2109/L細(xì)胞免疫

13、Ig正常 血鈣，磷，AKP正常,治療 控制低鈣。補(bǔ)鈣：VitD 或羅鈣全 控制感染 支持療法。不用-G；輸血經(jīng)X線照射才可用 胸腺移植，或長期使用胸腺素 HSCT,（五）重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿evere combined immunodeficiency）, 病因：骨髓中缺乏多能干細(xì)胞T、B細(xì)胞 （成熟障礙、功能受損） 類型： 常染色體隱性遺傳的SCID（瑞士型SCID） 伴腺苷脫氨酶（ADA)缺陷的SCID X連鎖性遺傳SCID,表現(xiàn) 出生后12月內(nèi)發(fā)生各種感染 接種疫苗可出現(xiàn)嚴(yán)重感染反應(yīng) 無扁桃體、淋巴結(jié)；肝、脾不大，X線無胸腺影 Ig低，淋巴細(xì)胞少；細(xì)胞免疫功能異常；骨髓、直腸粘膜活檢無

14、漿細(xì)胞 治療 移植：胸腺、胎肝、骨髓、臍血（HSC） 胸腺素，免疫核糖核酸，左旋咪唑 防治感染：IVIG、SMZCO 血制品： 25Gy照射 CMV（一） 禁忌活疫苗接種,二、繼發(fā)性免疫缺陷病,某些疾病和物理、化學(xué)因素可引起繼發(fā)性免疫系統(tǒng)暫時的或持續(xù)的損害，導(dǎo)致免疫功能減退和異常 常見原因： 感染性疾?。合忍煨燥L(fēng)疹、麻疹、CMV感染等 惡性腫瘤：淋巴瘤、急性白血病等 自身免疫疾病：SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性活動性肝炎等 其他疾病：營養(yǎng)不良、糖尿病、慢性腎衰、21-三體綜合征等 免疫抑制治療： 類固醇：特異或非特異性免疫功能下降，細(xì)菌、病毒、霉菌感染 烷化劑：抑制免疫活性細(xì)胞 治療原則： 治療

15、原發(fā)??；停用免疫抑制藥物；去除其他免疫抑制因子和暫時的免疫替代治療,是否有免疫缺陷 原發(fā)抑或繼發(fā)性 持續(xù)性抑或暫時性 免疫缺陷的部位與程度,三、免疫缺陷病的診斷,病史： 感染史 感染的頻率、部位和病原體種類 自幼開始的反復(fù)、嚴(yán)重的呼吸道或消化道感染 感染的難治性 感染病原體種類常與免疫缺陷部位有關(guān) 機(jī)會感染增多 預(yù)防接種史 活疫苗接種后 其他 神經(jīng)系統(tǒng)異常、出血史、自身免疫表現(xiàn)等 注意應(yīng)曾作過的免疫抑制或外科處理，追查切除的淋巴組織所見 采集關(guān)于感染、免疫缺陷、自身免疫和惡性腫瘤的家族史,體檢： 營養(yǎng)狀況，皮膚疤痕、濕疹、紫癜 真菌感染 毛細(xì)血管擴(kuò)張 尋找可捫及的淋巴結(jié)，明確有無扁桃體 其他先

16、天異常：面頸、胸、四肢、心臟,X線 有無胸腺影 咽部側(cè)位是否存在腺樣體 實(shí)驗(yàn)室檢查 體液免疫 血清免疫球蛋白定量：IgG2.5g/L、IgA0.050.1g/L，IgG亞類 同族血型凝集素。1歲以上A/B滴度1:4(IgMb) 骨髓漿細(xì)胞 淋巴結(jié)活檢：無生發(fā)中心，細(xì)胞紊亂 B細(xì)胞檢測 免疫熒光技術(shù)：SmIg(一) FACs： CD19、CD20（21%） CD10 SmIg,細(xì)胞免疫 淋巴細(xì)胞計數(shù)：1.2109/L 皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)。結(jié)核菌素；PHA 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)60%70% X線：胸腺影 同位素：胸腺掃描 淋巴結(jié)活檢：類皮層區(qū)T細(xì)胞數(shù)減少 CD系統(tǒng)：CD4(Th)/CD8(Tc) 1.8/2.2， CD3 TCR 細(xì)胞因子檢測：IL-2 IFN-(Th1) IL-4,5,10 (Th2),四、免疫缺陷病的防治,一般治療 保護(hù)性隔離 抗感染 血制品應(yīng)用：IgA缺乏癥禁用血制品（過敏反應(yīng)） SCID/細(xì)胞性：輸血經(jīng)30Gy照射 低血鈣者，補(bǔ)充vitD/甲