二甲雙胍金標(biāo)準(zhǔn)2012全面介紹.ppt

1、導(dǎo) 言 山羊豆素和降糖植物 二甲雙胍（格華止）的發(fā)現(xiàn) 二甲雙胍（格華止）引入臨床 二甲雙胍（格華止）的化學(xué)特性,第一部分 歷史和傳承,Prof. Pierre J. Lefebvre 國際糖尿病聯(lián)盟前任主席 世界糖尿病基金主席,導(dǎo) 言,全球范圍內(nèi)曾經(jīng)用約400多種草藥或植物源性物質(zhì)來治療糖尿病,(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal Coll

2、ege of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772),山羊豆素的發(fā)現(xiàn),出版于18世紀(jì)后半葉的植物界中有關(guān)山羊豆的記載,(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The

3、 Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772),山羊豆素的臨床前研究,血糖正常兔口服硫酸山羊豆素對血糖的影響,二十年代 Geoges Tanret 研究發(fā)現(xiàn)： 山羊豆素和血糖的量效反應(yīng)關(guān)系是陡直的,(1927) Sur les proprietes hypoglycemiantes du sulfate de

4、galegine. Bulletin de la societe de Chimie Biologique Paris, 8.,Elliot P Joslin,1927年，Joslin在美國臨床研究會19屆年會報(bào)道中說： “隨著飲食治療和胰島素的應(yīng)用，現(xiàn)今糖尿病治療的到了明顯的改觀，在這種情況下，要想評價(jià)其他任何一種新的治療手段的價(jià)值都極其困難?！?“更為重要的是，對雙胍類化合物降糖效果的研究為今后可能發(fā)現(xiàn)更多的其他口服降糖藥奠定了基礎(chǔ)，在今后，口服降糖藥會在某種程度上取代胰島素?！?“The modern diabetic with diet and insulin makes it exc

5、eedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.” “More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace insulin.”,早期臨床研究的意義,山羊豆素的發(fā)現(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)及人體研究為其他糖尿病口服藥的研發(fā)

6、奠定了基礎(chǔ),導(dǎo) 言 山羊豆素和降糖植物 二甲雙胍（格華止）的發(fā)現(xiàn) 二甲雙胍（格華止）引入臨床 二甲雙胍（格華止）的化學(xué)特性,第一部分 歷史和傳承,Prof. Pierre J. Lefebvre 國際糖尿病聯(lián)盟前任主席 世界糖尿病基金主席,磺酰脲類的“意外低血糖事件” 二戰(zhàn)時(shí)期，傳染病促使人們大量使用磺胺類藥物。Marcel Janbon在臨床使用2254RP時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的驚厥發(fā)作，稱之為“意外的低血糖事件”。但由于該藥的毒副作用，使磺脲類藥物到戰(zhàn)后才進(jìn)入臨床 雙胍類藥物的“降糖副作用” 同時(shí)，Curd同樣開發(fā)出一種具有雙胍結(jié)構(gòu)的抗瘧疾藥物，而其衍生物二甲雙胍也在南非有效地用于治療流感

7、。當(dāng)時(shí)便已發(fā)現(xiàn)，雙胍類可以影響血糖但不會引起嚴(yán)重的毒副作用,口服降糖藥： 迷茫和尋覓,(1942) Accedents hypoglycemiques graves par unsulfamidothiodiazol (le VK 57 ou 2254 RP). Montpellier Medical, 441, 21-22 (1950) N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyl diguanide, a derivative of proguanil highly active in avian malaria. British Journal of Pharma

8、cology and Chemotherapy, 5, 438-444,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍（格華止）的關(guān)鍵人 Sterne 醫(yī)師及其研究結(jié)果,Dr. Jean Sterne,二甲雙胍能在強(qiáng)降糖效果和低毒性反應(yīng)間達(dá)到最佳平衡；胰島素和二甲雙胍聯(lián)合治療可將高血糖的動物模型的血糖控制在正常范圍,逐漸認(rèn)識二甲雙胍（格華止）的治療前景,在治療糖尿病同時(shí)，二甲雙胍對正常血糖受試者的血糖沒有影響,1961年進(jìn)行的二甲雙胍對糖尿病和正常人群血糖影響的研究,(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en Fr

9、ance, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254,導(dǎo) 言 山羊豆素和降糖植物 二甲雙胍（格華止）的發(fā)現(xiàn) 二甲雙胍（格華止）引入臨床 二甲雙胍（格華止）的化學(xué)特性,第一部分 歷史和傳承,Prof. Pierre J. Lefebvre 國際糖尿病聯(lián)盟前任主席 世界糖尿病基金主席,二甲雙胍（格華止）的成功原因,二甲雙胍（格華止）的成功要?dú)w功50年前巴黎Aron實(shí)驗(yàn)室

10、的工作人員,二甲雙胍（格華止）前進(jìn)所面臨的挑戰(zhàn)及結(jié)果,(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin i

11、n obstetric and gynecologic practice: areview. Obstetrical (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes (2002)

12、Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081,二甲雙胍（格華止）可改善紅細(xì)胞膜的流動性,二甲雙胍對健康受試者和接受口服抗糖尿病藥物治療的2型糖尿病(T2DM)患者紅細(xì)胞膜流動性的影響,大量的研究顯示，二甲雙胍可以增加人細(xì)胞膜的流動性,(1997) Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro an

13、d in vivo. European Journal of Pharmacology, 337, 103-110,第二部分 藥物療效,引 言 5、二甲雙胍（格華止）的臨床應(yīng)用研究 二甲雙胍（格華止）聯(lián)合用藥 二甲雙胍（格華止）與兒童和青少年糖尿病 二甲雙胍（格華止）抗高血糖的劑量效應(yīng) 二甲雙胍（格華止）降糖的作用機(jī)制,Prof. Ralph A DeFronzo 美國圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心糖尿病科主任,九十年代蘇格蘭的臨床研究,二甲雙胍和磺脲類藥物對空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白的影響,包含11項(xiàng)研究的薈萃分析證實(shí)二甲雙胍具有磺酰脲類相同的抗高血糖效應(yīng),(1995) World

14、wide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis.Diabetes-Metabolism Reviews, 11(Suppl 1), S57-S62.,聯(lián)合用藥的必要性,單藥治療中血糖隨時(shí)間的變化的研究， 英國糖尿病前瞻性研究第49項(xiàng),已控制的血糖在口服抗糖尿病藥單藥治療幾年后會逐漸惡化,九十年代美國的臨床研究奠定了二甲雙胍（格華止）聯(lián)合用藥的基礎(chǔ),在2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)雙盲研究，比較了二甲雙胍和格列本脲單藥治療以及聯(lián)合用藥治療對血糖控制的效果,二甲雙胍單藥治療對之前未

15、用藥者有效, 之前使用過磺脲類治療效果欠佳患者需聯(lián)合用藥控制血糖,(1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group.New England Journal of Medicine, 333, 541-549.,二甲雙胍抗高血糖作用具有劑量正相關(guān)效應(yīng),最大降糖效果出現(xiàn)于2000mg/d,九十年代美國對二甲雙胍（格華止）的劑量-效應(yīng)研究,Efficacy of metformin in type II

16、 diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491,二甲雙胍在糖尿病患者中的雙盲、安慰劑對照、劑量-效應(yīng)研究,世界各地正在進(jìn)行中的研究,二甲雙胍心血管保護(hù)作用的機(jī)制 日本、歐洲 二甲雙胍心血管保護(hù)作用的臨床研究 美國、加拿大 二甲雙胍預(yù)防糖尿病的研究 印度、中國、美國 二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征所致不育癥的研究 澳大利亞,(2005) Comparison of metabolic effects of pioglitazone, metform

17、in, and glimepiride over 1 year in Japanese patients with newly diagnosed Type 2 diabetes, Diabetic Medicine, 22, 980-985; (2004) Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progreesion of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia, 47, 1906-1913;

18、 (2005) Improvement in endothelial structure and function after metformin treatment in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome: results of a 6-month study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 6072-6076; (2004) Relation of metformin treatment to clinical events in d

19、iabetic patients undergoing percutaneous intervention. American Journal of Cardiology, 93, 1347-1350; (2005) Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with Type 2 diabetes. Diabetic Medcine, 2, 497-502. (2006) The India Diabetes Prevention Programme sho

20、ws that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia, 49, 289-297; (2001) The preventive effect of acarbose and metformin on the IGT population form becoming diabetes mellitus: a 3-year melticentral prosp

21、ective study. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 17, 131-134; Diabetes Prevention Program Research Group. (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine, 346, 393-403; (2006) No more surrogate end-points in

22、 randomized trials: the PCOSMIC trial protocol for women with polycystic ovary syndrome using metformin for infertility with clomiphene. Australian (2005) Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GUTS to metformin in patients with T2DM. Diabetes Research and Clinical Practice,

23、68, 167-175; (2001) Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine, 18, 828-834; (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. New England Jo

24、urnal of Medicine, 333, 541-549; (2002) Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity (2003) Multicenter, randomized, double-masked, parallel-group assessment of simultaneous glipizide/metformin as se

25、cond-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetes melltus that is inadequately controlled by a sulfonylurea. Clinical Therapeutics, 25, 890-893,二甲雙胍（格華止）和噻唑烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用研究,二甲雙胍單藥治療血糖控制不好的患者中加用噻唑烷二酮類可明顯改善血糖控制；二甲雙胍+噻唑烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用與二甲雙胍+磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用療效相似,在二甲雙胍單藥治療血糖控制不好的患者中加用噻唑烷二酮后對血糖的控制效果,(2000) Ef

26、fect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a radomized controlled trial. JAMA, 283, 1695-1702; (2002) Efficacy and safety of rosiglitazone plus metformin in Mexicans with type 2 diabetes. Diabetes/Metabolism Reseach and Reviews, 18, 127-134;(20

27、05) Rosiglitazone/metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, paralled-group study. Clinical Therapeutics, 27, 1548-1561; (2005) Effects of rosiglitazone added to submaximal doses of metformi

28、n compared with dose escalation of metformin in type 2 diabetes: the EMPIRE study. Current Medical Research and Opinion, 21, 2029-2035; (2000) Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazo

29、ne 027 Study Group. Clinical Therapeutics, 22, 1395-1409; (2006) Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial. Current Medical Research and Opinion, 22, 751-759; (2006) Me

30、tformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes, Obesity (2005) Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metf

31、ormin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 48, 1093-1004,-1.85,二甲雙胍（格華止）和葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用研究,二甲雙胍單用血糖控制不好的患者中加用阿卡波糖可使HbA1c降低0.8%1.0%,隨機(jī)研究中在最大劑量的二甲雙胍+磺脲類聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用阿卡波糖對HbA1c的影響,(1998) Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study. Di

32、abetes Care, 21, 311-313,二甲雙胍（格華止）與胰島素聯(lián)合應(yīng)用研究,二甲雙胍可增強(qiáng)胰島素的作用，應(yīng)在開始胰島素治療的同時(shí)繼續(xù)二甲雙胍治療 二甲雙胍+胰島素聯(lián)合治療組血糖的控制較為有效，且體重增加明顯低于其他組 二甲雙胍聯(lián)合與單用胰島素比較能改善血脂,二甲雙胍聯(lián)合NPH胰島素治療與其他以胰島素為基礎(chǔ)治療在糖尿病患者中的療效比較,(1999) Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine, 130, 38

33、9-396,二甲雙胍（格華止）與其他各藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 保持抗高血糖效應(yīng) 不引發(fā)耐受性或安全性問題 二甲雙胍（格華止）和其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用 單用二甲雙胍（格華止）血糖控制不好的患者加用其他口服降糖藥后可明顯改善血糖 對口服其他降糖藥血糖控制不好的患者加用二甲雙胍（格華止）也能改善血糖 二甲雙胍（格華止）與胰島素聯(lián)合應(yīng)用 可增強(qiáng)胰島素的作用，應(yīng)在開始胰島素治療的同時(shí)進(jìn)行 血糖的控制有效，且對體重影響少 能改善血脂 二甲雙胍（格華止）是作為起始用藥的合理選擇 糖尿病進(jìn)展或血糖失控時(shí)可隨時(shí)加用其他藥,結(jié) 論,第二部分 藥物療效,引 言 5、 二甲雙胍（格華止）的臨床應(yīng)用研究 二甲雙胍（格華止）聯(lián)合用

34、藥 二甲雙胍（格華止）與兒童和青少年糖尿病 二甲雙胍（格華止）抗高血糖的劑量效應(yīng) 二甲雙胍（格華止）降糖的作用機(jī)制,Prof. Ralph A DeFronzo 美國圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心糖尿病科主任,青少年糖尿病的流行病學(xué),2010年美國約有215,000名年齡在20歲以下的患者新診斷為糖尿病，發(fā)病率為0.26%。而20022005年期間，平均每年有3600名年輕人被診斷為糖尿病。10歲以上青少年發(fā)病率是10歲以下兒童的20倍,現(xiàn)代生活方式中的多因素是青少年糖尿病的病因,(2004) Type 2 diabetes and diabetes risk factors in chi

35、ldren and adolescents. Clinical Cornerstone, 6, 17-30; (2001) Type 2 diabetes in children. BMJ, 322, 377-378; (2003) The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of com

36、plications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853,二甲雙胍（格華止）劑量-效應(yīng)關(guān)系的臨床證據(jù)(1),在納入451名2型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲平行對照研究中安慰劑或不同劑量二甲雙胍對血糖控制欠佳的患者HbA1c的影響,在5002000mg/d的范圍內(nèi)， 二甲雙胍具有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系；二甲雙胍降糖效果于劑量2000mg/d時(shí)達(dá)到最大,(1997) Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, plac

37、ebo-controlled, dose-response trial. The American Journal of Medicine, 103, 491-497,第二部分 藥物療效,引 言 5、 二甲雙胍（格華止）的臨床應(yīng)用研究 二甲雙胍（格華止）聯(lián)合用藥 二甲雙胍（格華止）與兒童和青少年糖尿病 二甲雙胍（格華止）抗高血糖的劑量效應(yīng) 二甲雙胍（格華止）降糖的作用機(jī)制,Prof. Ralph A DeFronzo 美國圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心糖尿病科主任,空腹,肝,全身,腦,脂肪細(xì)胞,FFA,血液,全身,肌肉,糖原,血液,餐后,胰島素,合成,分解,切斷,切斷,GLUT4,胰島素敏

38、感細(xì)胞,葡萄糖清除率,誘導(dǎo),易位,非糖尿病患者的餐后生理降糖,肝臟,骨骼肌,脂肪細(xì)胞,胰島素,敏感性下降,高胰島素血癥,維持正常 葡萄糖代謝,糖尿病,治療,分泌增加,改善,改善,代償,失代償,二甲雙胍,二甲雙胍（格華止）對糖尿病患者的降糖機(jī)制,(1992) Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 15, 318-368; Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problem an

39、d prospects. Endocrine Reviews, 19, 477-490,后述討論,二甲雙胍（格華止）可減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生,雙盲隨機(jī)交叉研究中二甲雙胍和安慰劑對8名新診斷糖尿病患者血糖及肝臟葡萄糖產(chǎn)生的影響,雙盲隨機(jī)交叉研究證實(shí)，二甲雙胍引起的血糖下降與肝臟產(chǎn)生葡萄糖下降明顯相關(guān),(1993) The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patie

40、nts. Metabolism, 42, 1217-1222,二甲雙胍（格華止）對肝臟葡萄糖輸出的影響,二甲雙胍能減少肝葡萄糖的輸出；二甲雙胍能減少胰島素對葡萄糖輸出的抑制作用,為期16周雙盲隨機(jī)研究中通過高血漿胰島素鉗夾試驗(yàn)觀察二甲雙胍對肝葡萄糖輸出的影響,(2004) Effects of Rosiglitazone and Metformin on Liver Fat Content, Hepatic Insulin Resistance, Insulin Clearance, and Gene Expression in Adipose Tissue in Patients With

41、Type 2 Diabetes. Diabetes, 53, 2169-2176,高脂飲食,胰島素抵抗,葡萄糖,乳酸,肝臟,大鼠,腸道,二甲雙胍,利用,抑制,無氧代謝,二甲雙胍（格華止）對腸道葡萄糖吸收和代謝的影響,(1994) Metabolic and drug distribution studies do not support direct inhibitory effects of metformin on intestinal glucose absorption. Diabetes (2006) Glucose utilization is suppressed in the

42、gut of insulin-resistant high fat-fed rats and is restored by metformin. Biochemical Pharmacology, 72, 1757-1762,前述研究,二甲雙胍（格華止）可增強(qiáng)外周胰島素刺激的葡萄糖攝取,隨機(jī)雙盲研究證實(shí)： 二甲雙胍可增加非氧化葡萄糖的利用，從而可明顯增加胰島素刺激的葡萄糖攝取，,雙盲隨機(jī)交叉研究中二甲雙胍和安慰劑對新診斷糖尿病患者胰島素刺激的葡萄糖攝取和非氧化葡萄糖處理的影響,(1993) The impact of metformin therapy on hepatic glucose p

43、roduction and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism, 42, 1217-1222,二甲雙胍（格華止）可增強(qiáng)外周胰島素介導(dǎo)和基礎(chǔ)的葡萄糖清除率,2型糖尿病患者中采用正常高血漿胰島素鉗夾技術(shù)觀察二甲雙胍對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用的影響,9名患者中進(jìn)行的為期1個(gè)月的隨機(jī)交叉研究表明，二甲雙胍與安慰劑比較能增加胰島素介導(dǎo)的和基礎(chǔ)的葡萄糖清除率,(1989) Metformin improves peripheral but not hepa

44、tic insulin action in obese patients with type II diabetes. Acta Endocrinol (Copenh), 120, 257-265,二甲雙胍（格華止）能改善胰島素敏感性并增加葡萄糖平均清除率,雙盲交叉研究中二甲雙胍和安慰劑對糖尿病患者HbA1c、空腹血漿葡萄糖、胰島素敏感性和葡萄糖平均清除率的影響,納入27名患者為期3個(gè)月的雙盲隨機(jī)交叉研究顯示： 二甲雙胍能改善胰島素敏感性和胰島素抵抗，二甲雙胍能顯著增加葡萄糖的平均清除率,(2003)Effects of metformin on insulin resistance, ris

45、k factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care, 16, 621-629,二甲雙胍（格華止）的降糖機(jī)制,小 結(jié),小 結(jié),二甲雙胍（格華止）對肝臟的作用,系統(tǒng)性回顧顯示 二甲雙胍對肝臟的主要作用不僅是調(diào)節(jié)肝葡萄糖的產(chǎn)生；二甲雙胍對肝臟還有其他作用；這些作用涉及的機(jī)制對二甲雙胍的整體效應(yīng)起顯著作用,臨床研究中二甲雙胍對肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生和空腹血漿葡萄糖影響及兩者變化的關(guān)系,

46、第三部分 心血管益處,引 言 10、二甲雙胍（格華止）與心血管保護(hù) 來自UKPDS的經(jīng)驗(yàn) 11、 二甲雙胍（格華止）對高危人群的生存益處 12、 二甲雙胍（格華止）的血管保護(hù)機(jī)制,Prof. Rury Holman 英國牛津大學(xué) 糖尿病醫(yī)學(xué)中心,糖尿病相關(guān)死亡中80%與心血管疾病有關(guān) 控制血糖對大血管的益處并不明確 二甲雙胍（格華止）可顯著減少糖尿病患者發(fā)生心梗的危險(xiǎn)性 二甲雙胍（格華止）減少心梗危險(xiǎn)性與其降糖作用無關(guān),引 言,20世紀(jì)70年代美國大學(xué)糖尿病研究(UGDP)的結(jié)論及其缺陷,UGDP的結(jié)論,UGDP的設(shè)計(jì)缺陷,(1970)A study of the effects of hyp

47、oglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes, 19, 789-830; (1975) A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes, V: evaluation of phenformin therapy. Diabetes, 24(Supp

48、l 1), 65-184; (1980) The Achilles heel of the University Group Diabetes Program. JAMA, 243, 450-457; (1980) The crux of the UGDP. Spurious results and biologically inappropriate data analysis. Diabetologia, 18, 179-185,UKPDS是一項(xiàng)隨機(jī)多中心平行分組研究 英國23個(gè)中心，導(dǎo)入期3個(gè)月，入選4209名患者 入組條件 FPG6mmol/L的新診斷2型糖尿病患者 排除標(biāo)準(zhǔn) 酮尿3m

49、mol/L 明顯腎功能減退(血清Cr175mol/L) 1年內(nèi)發(fā)生過心?；?次以上主要心血管事件 近期有心絞痛或心衰、惡性高血壓 需要用激光治療視網(wǎng)膜病變 不適合胰島素治療,英國糖尿病前瞻研究(UKPDS)概況及分組,(1998) Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 8

50、37-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,UKPDS 的亞組分析及入選人群的基線,平均年齡=53歲 平均BMI=31.4kg/m2 平均FPG=8.1mmol/L 平均HbA1c=7.2% 平均LDL-C=3.7mmol/L,平均TC=5.6mmol/L 平均TG=2.8mmol/L 視網(wǎng)膜病變者占36% 周

51、圍神經(jīng)病變者占15% 有心肌梗死病史者占15%,(1998) Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complicati

52、ons in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,UKPDS 中血糖變化,UKPDS中超重患者HbA1c水平隨時(shí)間變化圖,研究中二甲雙胍同磺脲類藥物、胰島素具有相似的降糖效果；,(1998) Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2

53、 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,UKPDS超重患者主要臨床終點(diǎn)事件的變化,UKPDS 中的終點(diǎn)事件研究,二甲雙胍組的糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性明顯減少,(1998) Intensive blood glucose control

54、 with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). La

55、ncet, 352, 854-865,研究表明二甲雙胍（格華止）能顯著改善主要血脂指標(biāo),隨機(jī)雙盲對照中二甲雙胍對飲食或磺脲類藥物治療血糖控制不佳患者血脂水平的影響,Defronzo和Goodman所進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心研究顯示： 二甲雙胍治療可改善患者血脂譜，降低TC、LDL-C、TG,(1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The multicenter metformin study group. The New England Journal of M

56、edicine, 353, 541-549,薈萃分析顯示二甲雙胍（格華止）能明顯降低患者TC、LDL-C、TG的水平,有關(guān)二甲雙胍的包含41項(xiàng)為期至少6周以上的隨機(jī)對照研究的薈萃分析支持二甲雙胍能改善血脂的結(jié)論,多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析中二甲雙胍對血脂譜的作用,(2004) Comparison of bedime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine, 130, 389-396,作為糖尿病的

57、權(quán)威研究機(jī)構(gòu)，UKPDS顯示 接受口服降糖治療能明顯改善糖尿病臨床終點(diǎn)事件 磺脲類或胰島素控制血糖可降低心肌梗死危險(xiǎn)性有限(16%) 二甲雙胍（格華止）能使心肌梗死危險(xiǎn)性降低39% 除減輕長期高血糖所致的糖毒性外，二甲雙胍(格華止）還具有心血管保護(hù)作用 二甲雙胍（格華止）是目前惟一在隨機(jī)對照研究中被證明具有明確心血管保護(hù)作用的口服降糖藥 二甲雙胍（格華止）具有潛在的調(diào)脂益處，減低TC、LDL-C、TG；不升高HDL-C；使大而疏的脂蛋白增多 二甲雙胍（格華止）可減少脂蛋白致動脈粥樣硬化的作用 二甲雙胍（格華止）對既往有無降糖治療者均有調(diào)脂作用,結(jié) 論,(1998) Intensive bloo

58、d glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabet

59、es (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,第三部分 心血管益處,引 言 二甲雙胍（格華止）與心血管保護(hù) 來自 UKPDS的經(jīng)驗(yàn) 二甲雙胍（格華止）對高危人群的生存益處 二甲雙胍（格華止）的血管保護(hù)機(jī)制,Prof. Rury Holman 英國牛津大學(xué) 糖尿病醫(yī)學(xué)中心,二甲雙胍（格華止）可顯著減少心肌梗死,3年隨訪期中的心血管事件發(fā)生情況,納入310名患者隨訪7年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組的全因死亡率、心梗、及其他心血管事件的發(fā)生率較其它治療均顯著降低,(1980) Lutilisation de la metformin dans la cardiopathie ischemique. La Clinica Terapeutica, 94, 77-85,二甲雙胍（格華止）有利于心衰患者的臨床轉(zhuǎn)歸,加拿大Saskatchewan地區(qū)對接受二甲雙胍治療的心衰患者臨床轉(zhuǎn)歸的回顧性分析,納入加拿大Saskatchewan地區(qū)1833名病例，平均隨訪期2.5年得回顧性分析顯示： 二甲雙胍單藥治療或聯(lián)合治療患者住院率與共同終點(diǎn)事件（全因死亡率、住院率及總和）的比值比明顯比接