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文檔簡介

1、糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)療,主講人:,一.精準(zhǔn)醫(yī)療的概述,什么叫精準(zhǔn)醫(yī)療?,精準(zhǔn)醫(yī)療又稱為個(gè)性化醫(yī)療,它是根據(jù)個(gè)體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣,為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案, 以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫(yī)療模式。,精準(zhǔn)醫(yī)療在中國,精準(zhǔn)醫(yī)療在歐洲,2009年歐洲成立了首個(gè) 個(gè)體化醫(yī)療診斷聯(lián)合會 2014年8月英國提出 “十萬基因組計(jì)劃” 預(yù)計(jì)2017年完成基因組測序,精準(zhǔn)醫(yī)療的重點(diǎn)不在“醫(yī)療”,而在“精準(zhǔn)”。 與個(gè)性化醫(yī)療相比,精準(zhǔn)醫(yī)療更注重“病”的深度特征和“藥”的高度精準(zhǔn)性。,精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo),Table,如果壽命按74歲,每個(gè)人一生中患腫瘤的幾率是22%。 中國是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的高

2、發(fā)地區(qū)。全球頭頸部鱗狀細(xì)胞癌致死率在癌癥致死率中排名第六,診斷后5年生存率不及50%,屬預(yù)后較差、毀容性疾病。,精準(zhǔn)醫(yī)療是通過檢測癌癥患者的DNA基因信息,來診斷或治療患者的疾病。癌癥是基因組疾病,針對每位患者的基因圖譜,了解癌細(xì)胞內(nèi)的遺傳改變,是更有效的治療癌癥方式。,精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用于癌癥,如何個(gè)體化? 基因測序技術(shù)正是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石之一。,如今癌癥的治療手段多樣,只有根據(jù)病人個(gè)體的情況,制定科學(xué)的治療方案,才能讓患者得到最好的治療效,而精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)癌癥治療的新方向。,2015年1月30日,美國總統(tǒng)奧巴馬在白宮發(fā)表了題為精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的倡議,這是繼人類基因組計(jì)劃后又一科技重大計(jì)劃

3、,,精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的發(fā)起,精準(zhǔn)醫(yī)療在美國,自此中國政府也加大了對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的支持力度,2015年2月習(xí)近平總書記批示科技部國家衛(wèi)生計(jì)生委,要求國家成立精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組,并國家計(jì)劃在2030年前為精準(zhǔn)醫(yī)療投入600億元。,精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的發(fā)起,精準(zhǔn)醫(yī)療又叫個(gè)性化醫(yī)療,是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組,代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案,以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。因此相較傳統(tǒng)醫(yī)療,精準(zhǔn)醫(yī)療具有針對性、高效性及預(yù)防性等特征,將開啟醫(yī)療新時(shí)代。,精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的發(fā)起,信息數(shù)據(jù),精準(zhǔn)醫(yī)療體系,人體 基因組學(xué),人體 代謝組學(xué),大數(shù)據(jù)分析系統(tǒng) (MBAS),

4、健康狀況評估 疾病個(gè)性化早期診斷,健 康 管 理,腸道微生物 宏基因組學(xué),生活 習(xí)慣 干預(yù),功能營養(yǎng)食品素,中醫(yī)學(xué),轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),特異性 檢測,人類基因組后時(shí)代-大數(shù)據(jù)時(shí)代,25,“人類基因組計(jì)劃”(HGP)與“曼哈頓”原子彈計(jì)劃、“阿波羅”登月計(jì)劃一起, 被并稱為現(xiàn)代自然科學(xué)史“三大”計(jì)劃。參與國家有中國、美國、日本、英國、 法國、德國六個(gè)國家,他們分別以不同方式,宣布人類基因組序列圖完成, 這意味著人類對自身的了解邁入了一個(gè)新的階段。,基因組學(xué)是研究生物基因組和如何利用基因的一門學(xué)問。用于概括涉及基因作圖、測序和整個(gè)基因組功能分析的遺傳學(xué)分支。該學(xué)科提供基因組信息以及相關(guān)數(shù)據(jù)系統(tǒng)利用,試圖解決

5、生物,醫(yī)學(xué),和工業(yè)領(lǐng)域的重大問題。 基因組研究應(yīng)該包括兩方面的內(nèi)容:以全基因組測序?yàn)槟繕?biāo)的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和以基因功能鑒定為目標(biāo)的功能基因組學(xué),又被稱為后基因組研究,成為系統(tǒng)生物學(xué)的重要方法。 基因組學(xué)能為一些疾病提供新的診斷,治療方法。利用對基因組測試,有助于醫(yī)生獲得更多的治療信息并進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療,并用來評估病人個(gè)體疾病發(fā)生及發(fā)展,腫瘤復(fù)發(fā)的個(gè)體危險(xiǎn)率以及化療效果等。 對于亞健康及慢病的病人,通過基因組的檢測,可找到該患者的從父母遺傳過來的 “易感基因”,為積極預(yù)防疾病打下基礎(chǔ)。,基因組學(xué),代謝組學(xué)是研究體內(nèi)(包括體液、細(xì)胞、組織或器 官)中所有小分子代謝組分集合的科學(xué),比如蛋白質(zhì)、氨基酸、碳水

6、化合物、脂類、核酸、維生素、礦物質(zhì)以及異源物質(zhì)等。代謝組學(xué)研究的目的是定量分析一個(gè)生物系統(tǒng)內(nèi)所有代謝物的含量。 代謝組學(xué)研究的一個(gè)重要部分是比較分析健康狀態(tài)與疾病狀態(tài)下小分子代謝物表達(dá)的差異, 這有助于人們尋找各種疾病早期診斷的生物標(biāo)志物, 并可用于健康狀況評估、疾病的早期診斷、疾病預(yù)后及治療效果的評判等。 由于代謝組學(xué)研究技術(shù)具有其他組學(xué)技術(shù)所不具備的一些特點(diǎn), 通過代謝物變化直接反映疾病對機(jī)體的影響, 因此近年來代謝組技術(shù)在疾病診斷、機(jī)制及治療等方面中的研究越來越受到人們的重視。該技術(shù)在腫瘤、心腦血管疾病、退行性病變、肥胖、糖尿病、老年性癡呆,傳染病等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。除在疾病診斷中

7、發(fā)揮作用外, 目前代謝組學(xué)技術(shù)也已被用于機(jī)體健康狀況的評價(jià), 特別是營養(yǎng)水平對健康的影響。,代謝組學(xué),人體胃腸宏基因組學(xué)(微生物環(huán)境基因組),人類第二基因組。人體微生物的宏基因組學(xué)是以人體(包括體表或體腔)微生物群體基因組為研究對象,以功能基因篩選和測序分析為研究手段,以微生物多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進(jìn)化關(guān)系、功能活性、相互協(xié)作關(guān)系及與環(huán)境之間的關(guān)系等為研究目的的新的微生物研究方法。人體腸道內(nèi)寄生著1000萬億個(gè)細(xì)菌,它們和人體有著密不可分的互利互生關(guān)系。腸道菌群的組成影響著每個(gè)人的健康,研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂與許多疾病如糖尿病、肥胖癥等密切相關(guān)。腸道菌群能影響體重和消化能力、抵御感染和自體免疫

8、疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),還能控制人體對癌癥治療藥物的反應(yīng)。人體腸道的正常微生物,如雙岐桿菌,乳酸桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必須的維生素,如B族維生素(維生素B1、B2、B6、B12),維生素K,煙酸、泛酸等,還能利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被幔缣於T氨酸、丙氨酸、纈氨酸和蘇氨酸等,并參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝,同時(shí)還能促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。這些營養(yǎng)物質(zhì)對人類的健康有著重要作用,一旦缺少會引起多種疾病。,(一)建立慢病大數(shù)據(jù)庫分析系統(tǒng)及生物信息中心,糖尿病生物信息檢測,易感基因,胃腸DNA基因,2012年,中國華大基因研究院和深圳第二醫(yī)院等單位共同主導(dǎo)完成了“腸道微生物與2型糖尿病的宏基因組關(guān)聯(lián)

9、分析”項(xiàng)目,研究成果于當(dāng)年10月份發(fā)表在自然Nature雜志,第一作者為華大基因的譚俊杰(Junjie Qin)博士。 本研究中,通過分析,研究人員從物種組成上對T2D相關(guān)的微生物進(jìn)行深入解讀,發(fā)現(xiàn)有益菌群和有害菌群之間存在拮抗關(guān)系,這在梭菌的不同菌群間表現(xiàn)尤為明顯。研究提示:如果人體內(nèi)缺少了一種產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌,就容易患上T2D。研究從分子層面上,明確了在中國人群中的T2D患者與非T2D患者在腸道微生物組成上的差異;為通過DNA序列的微生物分類提供了新方法,是世界范圍內(nèi)第一個(gè)對腸道微生物進(jìn)行宏基因組關(guān)聯(lián)分析的成功典范。研究的意義不僅在于從物種、功能及生態(tài)群落上詳盡展示了腸道微生物與T2D的關(guān)聯(lián)特

10、征,而且還令人信服地指出腸道微生物可以更好地被用來對T2D等疾病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估及監(jiān)控。,糖尿病生物信息檢測,代謝檢測:,共同點(diǎn):90%維生素VB缺乏;80%輔酶Q缺乏;78%腸漏菌群失調(diào)。,干預(yù) 有效率80%以上,1、臨床上降糖藥不能隨意停用; 2、個(gè)性化干預(yù),本著缺什么補(bǔ)什么為原則; 3、生活方式糾正。,白化病,自閉癥,多毛癥,肌萎縮側(cè)索硬化(ALS),1.精準(zhǔn)醫(yī)療或許是罕見病的最好治療方式 罕見病的研究屬于典型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),具有超過研究疾病本身的意義, 對于醫(yī)學(xué)研究而言,正如英國基礎(chǔ)疾病互助聯(lián)盟Findacure創(chuàng)辦人尼克所說,罕見病是基礎(chǔ)疾病的極端表現(xiàn),針對這些極端少數(shù)病例的研究,將有助于提高

11、我們對人類疾病機(jī)理的認(rèn)識,幫助我們發(fā)現(xiàn)潛在的新型治療方法。,2.精準(zhǔn)醫(yī)療是疾病治療的大勢所趨 由于很多DNA的變異性質(zhì)是不明的、測序價(jià)格的降低、分析的自動化使得診斷不再依賴于醫(yī)生的主觀評價(jià),而變得越來越精準(zhǔn),這對于病人而言使得疾病治療越來越個(gè)體化,也越來越有療效。從另一方面來說,精準(zhǔn)醫(yī)療具有預(yù)防罕見疾病的功效,在未發(fā)病前進(jìn)行基因的測序,可以有效的判斷在未來的某一時(shí)刻可能會患的疾病。,點(diǎn)擊添加文本,點(diǎn)擊添加文本,點(diǎn)擊添加文本,點(diǎn)擊添加文本,精準(zhǔn)醫(yī)療在罕見病上的應(yīng)用,美國影星安吉麗娜朱莉通過基因檢測發(fā)現(xiàn)未來罹患乳腺癌的概率達(dá)到80%,為此她接受了乳房切除手術(shù)。,在2004年,新英格蘭雜志發(fā)表的一篇

12、論文描述了一個(gè)小細(xì)胞肺癌患者的治療方式?jīng)]有采取放療、化療、手術(shù)等殺傷面、殺傷力都很大的措施,而是用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標(biāo),有針對性地采取化療藥物治療,對癌細(xì)胞完成“精確打擊”,不僅提高了療效,還最大限度減輕了患者痛苦和醫(yī)療費(fèi)用。,未來展望,1、或許在不久的將來,罕見病和常見病的治療都不再是一個(gè)難題,每一種病都被收錄在案,而且每一種病都有效的特效藥進(jìn)行治療,藥到病除。,2、常人在剛出生時(shí)就會進(jìn)行基因測序,觀察檢測以后是否會有某種疾病病發(fā),及早進(jìn)行預(yù)防和治療,全面延長人類存活年限,以后每個(gè)人都將會是百歲老人。,3、有罕見疾病患者的家庭不再痛苦,壓力重重,治療罕見病就跟治療一個(gè)小感冒一

13、樣簡單,價(jià)格低廉,無副作用和后顧之憂。,精準(zhǔn)醫(yī)療又叫個(gè)性化醫(yī)療,是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組,代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案,以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。因此相較傳統(tǒng)醫(yī)療,精準(zhǔn)醫(yī)療具有針對性、高效性及預(yù)防性等特征,將開啟醫(yī)療新時(shí)代。,精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的發(fā)起,信息數(shù)據(jù),慢性病,在(世界衛(wèi)生組織)的名稱叫非傳染性疾病,我國衛(wèi)生部稱它為慢性非傳染性疾病?!奥圆 比Q是慢性非傳染性疾病,不是特指某種疾病,而是對一類起病隱匿,病程長且病情遷延不愈,缺乏確切的傳染性生物病因證據(jù),病因復(fù)雜,且有些尚未完全被確認(rèn)的疾病的概括性總稱。 慢性病主要指以心

14、腦血管疾病(高血壓、冠心病、腦卒中等)、糖尿病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺部疾?。詺夤苎?、肺氣腫等)、精神異常和精神病等為代表的一組疾病,具有病程長、病因復(fù)雜、健康損害和社會危害嚴(yán)重等特點(diǎn)。,未來30年中國慢性病將呈“井噴”,健康危害主要慢病流行情況,超重,數(shù)據(jù)來源:2010年中國心血管年報(bào)(高血壓); 2010年中國慢病行為危險(xiǎn)因素監(jiān)測 (超重、肥胖、高膽固醇血癥、糖尿病)。,3.05億,2.5億,3.3億,270萬,1.12億,血脂高,高血壓,腫瘤死亡,糖尿病,主要慢病流行情況,健康危害主要慢病流行情況,數(shù)據(jù)來源:腫瘤登記地區(qū)1998-2008年癌癥發(fā)病、死亡數(shù)據(jù)。,癌癥發(fā)病死亡呈增長趨勢

15、,單位:1/10萬,男性發(fā)病,女性發(fā)病,女性死亡,男性死亡,健康危害主要慢病流行情況,數(shù)據(jù)來源:中國死因回顧調(diào)查和疾病監(jiān)測,中國人群死因構(gòu)成,1973-2009,未知,傷害,其他慢性病,COPD,心腦血管疾病,癌癥,母嬰疾病,感染性疾病,中國人群慢性病死因構(gòu)成逐年增加,社會影響慢病與疾病負(fù)擔(dān),13%外傷,3% 其它,85%慢病,據(jù)衛(wèi)生部去年發(fā)布的中國慢性病防治工作規(guī)劃(2012-2015年),慢性病導(dǎo)致的死亡已經(jīng)占到我國總死亡的85%,導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)已占總疾病負(fù)擔(dān)的70%。占過早死亡人數(shù)75%.,人類科學(xué)史上的三大工程,人類基因組計(jì)劃,曼哈頓原子計(jì)劃,阿波羅登月計(jì)劃,2014年4月,武漢某三甲

16、醫(yī)院,連續(xù)發(fā)生別嘌醇和卡馬西平嚴(yán)重不良反應(yīng)事件 2014年8月,廣州某三甲醫(yī)院,連續(xù)發(fā)生別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,別嘌呤醇(allopurinol ) 出現(xiàn)包括SJS等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高。一旦出現(xiàn),死亡率高達(dá)26%。在歐洲,別嘌醇是導(dǎo)致SJS的主要原因。在亞洲,別嘌醇是卡馬西平之后,第二位導(dǎo)致SJS的原因。 漢族所有別嘌醇誘導(dǎo)的SJS患者,100%都是HLA-B *5801等位基因攜帶者,而在別嘌醇耐受者中,只有15%是HLA-B *5801等位基因攜帶者。 在正常人群中,20%為HLA-B *5801等位基因攜帶者。另有數(shù)據(jù)顯示,中國人群中,其頻率為8.8-10.9%。在中國人群中,其風(fēng)

17、險(xiǎn)比OR高達(dá)580.3。 檢測: HLA-B *5801 rs9263726 G A,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(口號) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(標(biāo)準(zhǔn)) 個(gè)體化醫(yī)療(目標(biāo)),背景: 什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)?,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念:依據(jù)個(gè)體的差異(遺傳與環(huán)境),制定相應(yīng)的的疾病預(yù)防和治療方案。 在現(xiàn)代的拓展與深入:應(yīng)用大量生物學(xué)數(shù)據(jù)(如人類基因組數(shù)據(jù)結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)),強(qiáng)大的檢測病人的技術(shù)方法(如蛋白組、代謝組、基因組技術(shù)、細(xì)胞分篩技術(shù),分子影像技術(shù)、動態(tài)監(jiān)測技術(shù)等)以及生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)計(jì)算分析技術(shù)(生物信息技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)),實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷。 當(dāng)前的任務(wù):鼓勵(lì)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化研究,深入開展嚴(yán)格的臨床嘗試檢驗(yàn),最終建立指導(dǎo)臨床實(shí)踐

18、的循證標(biāo)準(zhǔn)。,風(fēng)險(xiǎn)分析,篩選/診斷,個(gè)體化醫(yī)學(xué),預(yù)測,監(jiān)測,發(fā)病易感遺傳缺陷,預(yù)后,早期查出,預(yù)測可能的發(fā)病過程,預(yù)測對藥物的可能反應(yīng),監(jiān)測藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù),健康狀態(tài),無癥狀疾病狀態(tài),慢性疾病/接受治療狀態(tài),合理治療的適應(yīng),病人分層 / 治療選擇,有癥狀疾病狀態(tài),個(gè)體化醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué),針對每個(gè)個(gè)體的基因譜,進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測、預(yù)防和治療(4P),預(yù)警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列 定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測 預(yù)防(Preventive) 生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素 疫苗 重點(diǎn)在療養(yǎng) 個(gè)體化治療(Personalized therapy) 根據(jù)個(gè)體的

19、獨(dú)特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案 開發(fā)針對獨(dú)特遺傳變異人群的藥物 參與(Participatory) 病人了解疾病并參與用藥選擇,當(dāng)前,雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療,對于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義; 個(gè)體化用藥還是處于初始階段,為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療,在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn);同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測方法。,疾病診斷,藥物1,藥物2,藥物3,疾病診斷,藥物1,藥物2,藥物3,藥物敏感性測定,目前的疾病治療,將來的疾病治療,53,53,傳統(tǒng)的用

20、藥模式,經(jīng)驗(yàn)性處方藥物,現(xiàn)在和將來,藥A,藥C,藥B,明確診斷,傳統(tǒng),藥A,藥B,藥C,藥D,個(gè)性化處方藥物,嘗試、更換,確定、治療,千人一個(gè)標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)不同醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)而有治療差異,花費(fèi)較多時(shí)間、金錢、治療效果不能確定,每人一個(gè)標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)分子檢測結(jié)果采用針對性治療,節(jié)約大量時(shí)間、金錢,達(dá)到最好治療效果,54,新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化用藥(Personalized Therapy),根據(jù)基因檢測結(jié)果提出治療方案,診斷,基因檢測-預(yù)測反應(yīng),治療,理想反應(yīng),打破傳統(tǒng)用藥的弊端,新的醫(yī)學(xué)模式個(gè)體化用藥,糖尿病的精準(zhǔn)治療,56,WHO:控制糖尿病,刻不容緩,糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一,是僅次于心腦血管

21、疾病和癌癥的第三位死亡原因; 全球每9秒鐘就有1人死于糖尿病,每年約死亡400萬人,失明約1500萬人; 使心臟病與腦卒中增加34倍(US ,CDC 2007); 僅2010年全球?yàn)榇酥С?,780億美元,占全球支出的12%! 錢榮立 中國糖尿病雜志2010;18:881882,2010聯(lián)合國糖尿病日;中國藍(lán)光行動,57,糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加劇,2000,2030,死亡 3+ million,截肢 1+ million,腎衰 500,000+,失明 300,000+,醫(yī)療開支 USD 156+ billion,糖尿病每年給全球帶來的巨大損

22、失,全球糖尿病患者(百萬),58,中國糖尿病患者居全球之首,“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中國成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于全球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者9,240萬例,約占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位為印度,5080萬例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101 CDS與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國糖尿病治療費(fèi)用每年高達(dá)1,734億元(約250億美元),是非糖尿病人的34倍;占全國醫(yī)療總支出的13%! 2010,11,14第4個(gè)聯(lián)

23、合國糖尿病日IDF主席Mbanya報(bào)告,59,全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥,1,胰島素及其衍生物; 2,磺脲類; 3,雙胍類; 4,噻唑烷二酮類; 5,-糖苷酶抑制劑; 6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides); 7,胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretin hormone mimetics); 艾塞那肽注射液 9,二肽基肽酶抑制劑(DPP4-I);西他列汀 10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽 11,鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibit

24、ors; SGLTs-I )。,注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者,60,當(dāng)前T2D的控制率僅約40%,而T2D 卻占全部糖尿病患者的90%95%!,Presented by Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010,61,服用降糖藥的患者40%未能達(dá)標(biāo)尤其是單一藥物!,過去的10年,約40%T2D患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達(dá)到 7%! 尤其是服用單一藥物不能控制血糖在最佳水平! Pharmaceuticals 2010, 3, 2610-2646,62,國人

25、服用降糖藥77%未達(dá)標(biāo),中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2011年2月11日在“諾和諾德糖尿病論壇”上公布的一項(xiàng)糖尿病患者調(diào)查結(jié)果顯示:糖化血紅蛋白(HbA1C)以為標(biāo)準(zhǔn),有的受訪者不達(dá)標(biāo);如以,為標(biāo)準(zhǔn),則有77的受訪者血糖控制不達(dá)標(biāo)。 這項(xiàng)調(diào)查啟動于年,全國共有家醫(yī)院、143,123名患者參與。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員紀(jì)立農(nóng)介紹說,這是國際上迄今規(guī)模最大的型糖尿病患者調(diào)查,也突破了國內(nèi)以往局限于大城市大醫(yī)院的調(diào)查范圍,受訪患者來自全國各地各級醫(yī)院。,63,抗糖尿病藥長期服用(5年)的無效率知多少?,Kahn et al 報(bào)告長期服用(5年)的無效率: 羅格列酮 15% 二甲雙胍 21% 格列苯脲

26、 34% N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-2443.,64,59%藥物的不良反應(yīng)與基因變異相關(guān),據(jù)報(bào)告,在美國不良反應(yīng)發(fā)生率最高的27種藥物中,有16種(59% )的發(fā)生原因是其代謝時(shí)至少有一種藥酶存在基因多態(tài)性,主要是慢代謝型(PM)患者;而一般常見藥物代謝酶的基因變異發(fā)生率為7% to 22% !之間,其范圍有極顯著差異. (P=.006-P.001).,JAMA 2001; 286: 2270-2279,65,T2DM是多基因/多因素疾病,Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747753.,66,關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性,P

27、450的基因多態(tài)型(Genetic polymorphism)使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異,尤其是CYP2C19和2D6。目前分為4種表型: 正常代謝型 EM,又稱快代謝型 (Extensive Metabolizer,占75-85%); 缺乏代謝型 PM,又稱慢代謝型 (Poor Metabolizer,占5-10%); 超速代謝型 UM(Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中間代謝型 IM(Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間)。,67,Transporters expressed in the huma

28、n hepatocyte,68,涉及降糖藥的PGx,69,為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效?,FDA;1995,70,二甲雙胍是治療T2D的一線藥物,減少肝糖的輸出 增加胰島素敏感 降低LDL和TG 降低C反應(yīng)蛋白 減輕體重或保持 不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn) 可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉 罕見乳酸中毒 禁忌證:CHF,腎功不良,80歲老人!,71,在服用二甲雙胍的患者中,有35-40%禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)!,Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109 Diabet. Med. 1994, 11, 953-960,Metformin is not without adverse events su

29、ch as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicin

30、e 2009:2 7991,72,臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice,作者報(bào)告,在20042006年間,用二甲雙胍共治療T2D患者1,799例,以7%! 注:繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506,73,二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽離子(pKa 12.4) ,是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters ;OCTs)包括OC

31、T1, OCT2的底物, OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá), OCT2則在腎細(xì)胞中表達(dá),二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi). Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646,74,二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制,LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11); PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ; TORC2, target of rapamycin complex 2.,J. Clin. Invest 2007:17:1422-1

32、431,75,涉及二甲雙胍的PGx轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性, OCTs :Organic cation transporter gene (有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因) OCT 1: 由SLC22A1編碼,承載肝攝取; OCT 2: 由SLC22A2編碼,承載腎排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene (多藥與毒素外排基因) MATE1:由SLC47A1編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁; MATE2:由SLC47A2編碼,承載腎排泄. Acta Pharm 60;387406,76,OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性, OCT1 主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙

33、胍在這些細(xì)胞的攝取; OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有12個(gè): S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中標(biāo)記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,77,為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥?,應(yīng)用最廣泛;在美國處方量排名前15位! 治療指數(shù)窄; 為多因素病; 療效差異大;有的有效,有的無效,有的甚

34、至發(fā)生乳酸中毒! (MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝臟起效;轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大 主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大,7

35、8,OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響,*P 0.01,J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431,79,OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍降糖作用的影響,*P = 0.012,J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431,80,OCT1基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效,人體OCT1的基因多態(tài)性很多,其中有7個(gè)S14F, R61C, S189L, G220V, G401S,420del,G465R功能是降低的,如美國白人OCT1-420del約占20%; OCT1-R61C在美國人約占7%; OCT1的基因多態(tài)性,使肝細(xì)胞不能或減少攝取二甲雙胍發(fā)揮降糖作

36、用, 故療效顯著降低。 OCT1的基因多態(tài)性可使葡萄糖耐量試驗(yàn)顯著降低。 J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431,81,OCTs基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效,凡攜帶OCTs (SLC22A1)變異型等位基因者,口服二甲雙胍2h后,較攜帶野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是攜帶420del者,終致二甲雙胍的療效更顯著降低! Pharmaceuticals 2010;3:26102646,82,為什么20%歐洲人的二甲雙胍療效差?,研究表明,歐洲血統(tǒng)的患者中有20%是攜帶變異的OCT1基因,即使服用二甲雙胍,禁食血糖水平仍難以達(dá)標(biāo).,83

37、,OCT1基因多態(tài)性在中國和 日本人群的表達(dá)及其影響,中國和日本人群中極少數(shù)人可攜帶功能降低下的3個(gè)OCT1 等位基因:Q97K, P117Land R206C,則分別顯著降低肝細(xì)胞攝取二甲雙胍作用的62 4.3%;55 6.8%和 22 1.5%, J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):42-50.,84,涉及格列奈類/二甲雙胍/ 噻唑烷二酮的基因多態(tài)性,Acta Pharm. 60 (2010) 387406,85,涉及格列奈類的基因多態(tài)性,CYP2C9其基因變異有CYP2C9*3 CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3 SLCO1B1: solut

38、e carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有521TT, 521TC,521CC OATP:其基因變異有OATP 1B1 IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 ) Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,86,Pharmacogenomics and Perso

39、nalized Medicine 2009:2 7991,轉(zhuǎn)運(yùn)體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效,87,2C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除,研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類的清除, 而CYP2C8*3 則增加格列奈類的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302,88,2C9基因多態(tài)性影響格列奈類的療效,攜帶CYP2C9*3的患者,可顯著降低那格列奈的清除率;而攜帶CYP2C9*2的患者,其藥動學(xué)參數(shù)與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似; 攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),特別是那格

40、列奈劑量超過120 mg時(shí)! Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302,89,SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響,SLCO1B1 有三個(gè)等位基因:521TT, 521TC,521CC; 攜帶雜合子521TC和純合子 521CC的患者與攜帶純合子521TT相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度 83%和76%;半衰期延長78% ,(p = 0.036) ; 提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度, 可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致。,90,涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性,PPAR- gene:過氧化物體增殖激活受體-基因變異有 PPAR- heterozy

41、gous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和 homozygous genotype (Pro12Pro). lipoprotein lipase gene: 其基因變異有 S447S和S447X CYP2C8 gene:其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45, SNP276, SNP11377 SLCO1B1 : solute carrier organic a

42、nion transporter family,member 1B1)其基因變異有521TT, 521TC,521CC ADIPOQ:其基因變異有 rs1501288 和 rs2241766 PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有Thr394和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,91,為什么有些患者TZDs無效?,TZDs未達(dá)標(biāo)率: 羅格列酮(2mg/bid ;26week)

43、45.8% 羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1% 吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0% (空腹血糖降低不超過10%; 12%患者HbA1c僅降低0.5%1.0%) The Journal of Clinical Endocrinology 26:825831,92,ACDC/S447S基因多態(tài)性對TZDs的影響,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,93,脂蛋白酯酶(LDL)基因多態(tài)性對TZDs的影響,研究發(fā)現(xiàn),中國T2D患者服用吡格列酮,如攜帶純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高,反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患者降低 1/2, 提示檢測LPL基因多態(tài)性可預(yù)測吡格列酮的療效。,94,脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因 對羅格列酮療效的影響,Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.,95,PGx與噻唑烷二酮類的療效,首先,過氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基因變異有 heterozygou

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