AQP4抗體再認(rèn)識(shí)幻燈片

1、水通道蛋白4抗體再認(rèn)識(shí),1,概述,視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種特發(fā)性炎性脫髓鞘和壞死性疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，與傳統(tǒng)多發(fā)性硬化在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制等方面存在顯著差異 2004年美國(guó)學(xué)者Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種與星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)結(jié)合的自身抗體(AQP4-Ab)，并定義為NMO-IgG 2006年，血清NMO-IgG被納入新的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn),2,3,4,5,NMO-IgG的可能作用機(jī)制,AQP4抗體被認(rèn)為通過(guò)以下途徑參與病理過(guò)程： (1)參與血腦屏障的破壞； (2

2、)啟動(dòng)炎癥免疫反應(yīng)，激活補(bǔ)體和細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管周?chē)难装Y細(xì)胞浸潤(rùn)； (3)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及脫髓鞘作用 AQP4存在M1和M23兩種異構(gòu)體，M23可以形成正交排列結(jié)構(gòu)(orthogonal arrays of particles，OAP)，而M1阻礙OAP形成 新近研究發(fā)現(xiàn)，AQP4形成OAP結(jié)構(gòu)是NMO-IgG起作用的先決條件，在NMO的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,6,血腦屏障,血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障 血腦屏障的結(jié)構(gòu)包括無(wú)孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突組成的斷續(xù)膜,7,8,AQP

3、4在CNS中的分布,間接免疫熒光檢測(cè)顯示，AQP4主要位于腦內(nèi)廣泛分布的血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，以及小腦、中腦和脊髓的白質(zhì)和皮質(zhì)血管周?chē)鷨?wèn)隙、微血管、軟腦膜和軟腦膜下 AQP4在視神經(jīng)及脊髓組織中高表達(dá) 在腦內(nèi)主要分布于第三、四腦室周?chē)皩?dǎo)水管、延髓中央管周?chē)仁夜苣^(qū)域 脊髓中主要分布于脊髓中央管周?chē)?9,10,11,12,13,AQP4抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn),更多發(fā)生于女性，男女比例10.4:1 更易復(fù)發(fā) 常合并其他自身免疫病 陰性者常為單相病程，男女比例為1.9:1 有研究發(fā)現(xiàn)，NMO-IgG抗體滴度增高與視力全盲及脊髓長(zhǎng)節(jié)段病灶相關(guān)。 NMO-IgG陽(yáng)性的NMO患者視力及運(yùn)動(dòng)預(yù)后明

4、顯差于陰性者，且復(fù)發(fā)率增加。,14,NMOSDs,除了經(jīng)典N(xiāo)MO，在50脊髓炎單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向性橫貫性脊髓炎(MRI脊髓病灶3個(gè)節(jié)段)、25視神經(jīng)炎(復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生)、視神經(jīng)脊髓型MS(OSMS)、伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或脊髓炎以及NMO特征性腦部病灶(下丘腦，胼胝體，腦室旁或腦干)的患者血清中均存在NMOIgG，而在傳統(tǒng)MS患者中基本檢測(cè)不到該抗體。 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSDs)被定義為上述血清NMOIgG陽(yáng)性，但又不完全符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的一類(lèi)疾病,15,血清NMO-IgG在NMO病程監(jiān)測(cè)中的作用,NMO-IgG可

5、以預(yù)測(cè)孤立長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)，預(yù)示其將發(fā)展為NMO NMO患者血清NMO-IgG抗體滴度可以反映疾病活動(dòng)。有多項(xiàng)研究報(bào)道，NMO患者血清抗體滴度在急性復(fù)發(fā)期顯著高于緩解期，復(fù)發(fā)前期滴度已經(jīng)開(kāi)始升高，治療后下降。 然而，由于NMO-IgG抗體滴度在不同患者，甚至同一患者不同病程中都顯著不同，而且NMO-IgG抗體滴度增高的患者也未必一定復(fù)發(fā)。,16,NMO-IgG檢測(cè)的敏感度與特異度,受檢測(cè)方法、對(duì)照人群選擇、病例數(shù)以及人種差異等多種因素影響，國(guó)內(nèi)外不同研究得到的NMO-IgG陽(yáng)性率和陰性率不同。 不同學(xué)者報(bào)道了基于細(xì)胞的間接免疫熒光法(cellbased assays，CBA)

6、、放射免疫沉淀分析法、熒光免疫沉淀分析法和酶聯(lián)免疫吸附分析等不同NMO-IgG檢測(cè)方法，但目前仍以CBA法敏感度最高 抗AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)有助于NMO的早期診斷，其敏感度為5491，特異度為91100 國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，國(guó)人NMO患者血清NMOIgG陽(yáng)性率為90,17,腦脊液NMO-IgG檢測(cè)的意義,國(guó)內(nèi)外有少數(shù)血清NMO-IgG檢測(cè)陰性，而腦脊液中NMO-IgG檢測(cè)陽(yáng)性的NMO患者，但結(jié)果還有待于更多病例進(jìn)行驗(yàn)證 腦脊液NMO-IgG檢測(cè)受到腦脊液中離子濃度高、蛋白水平低等多種因素影響，抗原抗體反應(yīng)低而出現(xiàn)假陰性，目前尚無(wú)檢測(cè)方法適用于腦脊液中NMO-IgG檢測(cè) 不推薦常規(guī)進(jìn)行腦脊液中NMO-IgG檢測(cè)。,18,治療對(duì)NMOIgG的影響,研究表明免疫抑制劑如大劑量激素治療，會(huì)影響NMO-IgG抗體產(chǎn)生。 使用B細(xì)胞清除劑rituximab后，患者CDl9+B細(xì)胞數(shù)目明顯下降，NMO-IgG滴度降低 血漿置換也會(huì)降低NMO-IgG水平內(nèi)。 為避免治療造成的“假陰性”結(jié)果，推薦在NMO急性發(fā)作期，或未經(jīng)免疫治療時(shí)，進(jìn)行血清NMO-IgG檢測(cè),19,血清NMO-IgG陰性患者,NMO-IgG