臨床腫瘤學(xué)概論.ppt

1、第 二 臨 床學(xué)院 腫瘤內(nèi)科,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University The Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,王科明,Email:,臨床腫瘤學(xué)概論,臨床腫瘤學(xué)講課內(nèi)容,腫瘤學(xué)概論及藥物臨床試驗 肺癌基礎(chǔ)與臨床、治療新進(jìn)展 腫瘤放射治療 抗腫瘤藥物分類、不良反應(yīng) 肝癌基礎(chǔ)與臨床、分子靶向治療 大腸癌基礎(chǔ)與臨床、基因指導(dǎo)下個體化治療 乳腺癌綜合治療及最新進(jìn)展 腫瘤急癥及惡性漿膜腔積液 胃癌基礎(chǔ)與臨床 卵巢癌治療規(guī)范及進(jìn)展,通過研

2、究、教育、服務(wù)以達(dá)到預(yù)防腫瘤的發(fā)生、挽救生命、減少腫瘤發(fā)病率的學(xué)科。 研究：人類腫瘤的病因、發(fā)病、腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性、腫瘤與宿主的關(guān)系 腫瘤：機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。,定義,治療,臨床腫瘤學(xué)的主要內(nèi)容,診斷,研究與發(fā)展,基礎(chǔ),預(yù) 防,一級：病因?qū)W預(yù)防,二級：篩查及體檢，三早,提高生存率及生活質(zhì)量、促進(jìn)康復(fù)的臨床措施,基礎(chǔ)腫瘤的流行病學(xué)與預(yù)防,基礎(chǔ)腫瘤的流行病學(xué)與預(yù)防,姑息治療 為延長晚期癌癥病人的生存期和提高生活質(zhì)量而采用的臨床措施。包括對疼痛、情緒（心理）、飲食、營養(yǎng)、睡眠的醫(yī)療及護理。,基礎(chǔ)腫瘤

3、的病因?qū)W,環(huán)境因素： 理化因素、生物因素（HPV)、藥物、不良生活方式與習(xí)慣。 遺傳因素：,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機制,抑癌基因,(原)癌基因,Treatment,環(huán)境、遺傳因素,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機制,癌基因：具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基。 原癌基因：癌基因的非激活形式。其編碼的蛋白質(zhì)是人體正常所需。 抑癌基因：其產(chǎn)物能抑制細(xì)胞生長的基。 凋亡條節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 病毒、激素、免疫,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機制,端粒：染色體3末端的一段富含G的DNA的重復(fù)序列。功能：保護染色體末端；防止染色體復(fù)制時末端丟失。 端粒酶：由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，識別并結(jié)合于端粒末端，以自身為模板，逆轉(zhuǎn)綠錄合成

4、端粒。 細(xì)胞永生化。 腫瘤微環(huán)境 miRNA,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機制,腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥 多因素 多階段,診斷,腫瘤病理學(xué) 臨床診斷 影像學(xué)診斷 分子診斷,診斷分期,分期： 根據(jù)原發(fā)腫瘤及播散程度來描述腫瘤的嚴(yán)重程度及受累范圍。 基本評估要素：部位、大小及數(shù)量、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移。 tumor node metastasis TNM分期,診斷療效評價,Response evaluation criteria in solid tumous RECIST標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解 CR 部分緩解 PR 疾病進(jìn)展 PD 疾病穩(wěn)定 SD,有效,治療方法,手術(shù) 放射治療 化學(xué)治療 介入治療 生物治療（免疫） 腫瘤熱療

5、基因治療 靶向治療 中醫(yī)藥治療 營養(yǎng)支持治療 心理治療,治療綜合治療,定義： 根據(jù)病人的身心狀況及腫瘤的分期和發(fā)展趨向，結(jié)合細(xì)胞分子生物學(xué)的改變，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，以最合適的經(jīng)濟費用取得最好的治療效果，同時最大限度地改善病人的生活質(zhì)量。,治療循證醫(yī)學(xué),Evidence-based medcine 謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)師的個人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗，考慮病人的經(jīng)濟承受能力和意愿，做出治療決策。 核心是:客觀的臨床科學(xué)研究數(shù)據(jù),研究與發(fā)展,研究目的：研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，研發(fā)抗腫瘤藥物及發(fā)明腫瘤治療新 物理方法 腫

6、瘤研究的思路：科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性 5個原則：隨機、對照、重復(fù)、均衡、客觀,研究方向,腫瘤干細(xì)胞 端粒酶 腫瘤免疫 腫瘤血管 腫瘤耐藥 細(xì)胞凋亡 腫瘤轉(zhuǎn)移 非編碼RNA (miRNA LncRNA) 四聯(lián)體,細(xì)胞凋亡途徑,死亡受體途徑,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑,死亡配體(TNF、FasL等) 與受體結(jié)合TNFR、TNFR2、 Fas等),死亡域吸引銜接蛋白 (如FADD、TRADD) 募集Caspase 8、10的前體,Cyto C、Smac/Diablo等,線粒體途徑,凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1 結(jié)合 募集pro-Caspase 9,激活Caspase3、6、7等下游的效應(yīng)Caspase，誘導(dǎo)細(xì)胞凋

7、亡,應(yīng)激而調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡 與線粒體途徑相似,與Bcl-2/Bax、 Caspases關(guān)系密切,下降,思考題,臨床腫瘤學(xué)的定義 癌基因，原癌基因，抑癌基因 腫瘤的分期及療效評價 腫瘤綜合治療方法的概念 腫瘤研究的主要方向或內(nèi)容,腫瘤科簡介,成立于93年，是南京醫(yī)科大學(xué)“十一五”重點學(xué)科、省級重點臨床?？疲ńㄔO(shè)單位）、江蘇省 “科教興衛(wèi)工程”創(chuàng)新團隊，獲得了國家藥物臨床試驗專業(yè)資格。 06年以來發(fā)表SCI收錄論文11篇、獲得國家自然科學(xué)基金項目1項、省級項目2項、市廳級課題11項等，全科科研經(jīng)費共計117.5萬。參與編寫教材3部、副主編專著1部。床位45張，醫(yī)護人員29名，其中主任醫(yī)師2名，副主任

8、醫(yī)師、副教授4名，主治醫(yī)師3名；碩士生導(dǎo)師2名；博士4名、在讀博士2名、碩士8名。 承擔(dān)本校本科生、留學(xué)生、碩士生的教學(xué)工作，已招收和培養(yǎng)碩士生8名。,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范與腫瘤藥物臨床試驗,藥品注冊新藥研究與審評的一般程序,立項 臨床前研究 省級審評 國家審評 臨床研究 省級審評 國家審評 新藥證書或批準(zhǔn)文號,GCP,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 2003年9月1日實施 （Good Clinical Practice, GCP),GCP的目的,第一條為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例，參照國際

9、公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。 GCP核心：倫理，科學(xué),GCP-藥物臨床試驗的基本必要前提,臨床前研究：證明效益大于風(fēng)險 政府批準(zhǔn)：SFDA臨床批件：批件號：2007L00394（不要與藥品批號相混淆） 申辦方：具有生產(chǎn)該藥物的GMP條件 研究機構(gòu)：機構(gòu)和專業(yè)滿足要求并經(jīng)過國家認(rèn)證,GCP受試者的權(quán)益,原則：所有以人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。 主要措施：倫理委員會和知情同意,GCP倫理委員會,倫理委員會 Independent Ethics Committee，IEC 或者Institutional Review Boar

10、d，IRB） 獨立組織（是醫(yī)療機構(gòu)的，也可以是醫(yī)療機構(gòu)只外的） 向SFDA備案。,GCP倫理委員會,組成：從整體上要具備專業(yè)能力和經(jīng)驗，能夠從科學(xué)性、醫(yī)學(xué)角度和倫理方面去審查試驗方案；醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、非醫(yī)務(wù)專家、不同性別、法律專家、外單位人員，至少5人 工作任務(wù)：審查試驗方案（包括知情同意書）以及試驗過程中的任何修改，關(guān)注試驗過程中的安全性（接受SAE的報告）,GCP倫理委員會,審查內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求 試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益及試驗設(shè)計的科學(xué)性 受試者入選的方法，

11、向受試者（或其家屬、監(jiān)護人、法定代理人）提供有關(guān)本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng) 受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施 對試驗方案提出的修正意見是否可接受 定期審查臨床試驗進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度,GCP倫理委員會,審查方式：會議 表決方式：投票（參與者回避，不參與投票） 表決結(jié)果： 同意； 作必要的修正后同意； 不同意； 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗。 結(jié)果形式：書面的倫理批件（并附出席會議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名）,GCP倫理委員會,工作程序：建立相關(guān)的工作制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 開會時間（需要時開？定期開？） 會議資料（哪些資料？何時

12、送達(dá)？） 投票方式？ 同意和不同意票數(shù)相等時咋辦？ 開會時法律人員不能來咋辦？ 外單位委員沒來咋辦？,GCP倫理委員會,須向倫理委員提交的資料： 臨床試驗批件 臨床試驗方案或方案的修改 受試者知情同意書或知情同意書的修改 病例報告表 試驗藥物的藥檢報告 臨床研究者手冊 其他（如招募受試者的廣告、向受試者提供的其他書面材料等）,GCP倫理委員會,其他問題：我國現(xiàn)行的GCP對倫理委員會的要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，如 對委員的資質(zhì)要求 運行認(rèn)證 倫理審查費用 對試驗的動態(tài)監(jiān)督（不是一審了事） 對倫理會議記錄的要求 對受試者招募廣告的審查 我國制定了倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則還沒正式實施,GCP知

13、情同意,知情同意：指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明 知情同意書：指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明,GCP知情同意,自愿的，可隨時退出試驗 保護受試者的隱私 試驗?zāi)康?、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別 必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加試驗，對無能力表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。知情同意過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語

14、言和文字，試驗期間，受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料 如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補償,GCP知情同意,其他事項 ： 研究的相關(guān)單位：如申辦方、研究方 一式兩份 研究者電話號碼 什么時候進(jìn)行知情同意 什么是受試者的受益 怎樣才算有充足的時間考慮 讓受試者了解其他的替代療法,GCP知情同意,其他要求： 知情同意書修改了，報倫理審批，是否應(yīng)告知正在參與試驗的受試者 兒童怎樣進(jìn)行知情同意 精神病人怎樣進(jìn)行知情同意 緊急情況怎樣知情同意 非強迫 非引誘 語言非技術(shù)，一般受試者可以明白,GCP知情同意,知情同意應(yīng)考慮的法律要素 ： 受試者自愿參加 受試者信息保密 對研究造成傷害

15、的治療及賠償,GCP試驗方案,試驗方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施,GCP試驗方案,制定試驗方案的原則： 科學(xué)性 倫理性 可操作性 高效性,GCP試驗方案,試驗方案的內(nèi)容:23項 （一）試驗題目； 體現(xiàn)藥物 體現(xiàn)適應(yīng)癥 體現(xiàn)試驗基本設(shè)計 體現(xiàn)試驗分期 體現(xiàn)試驗?zāi)康?（二）試驗?zāi)康?，試驗背?目的： 探索性試驗，確證性試驗 安全性（通用性比較強） 有效性（不同藥物要求不一樣） 藥代動力學(xué)特征 人體耐受性試驗 劑量探索,GCP試驗方案,GCP試驗方案,（二）試驗?zāi)康?，試驗背?試驗背景：已有與人體試驗相關(guān)的臨床前和臨床研究資料，包括臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和

16、與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能,GCP試驗方案,（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址,GCP試驗方案,（四）試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平 平行，交叉，析因設(shè)計，成組序貫設(shè)計 對照： 陽性對照 安慰劑對照 空白對照 劑量對照） 隨機（中心隨機，中心分層隨機） 開放，單盲，雙盲,GCP-試驗方案,（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法 標(biāo)準(zhǔn)：有出處，考慮可操作性 篩選受試者的步驟：先簡單后復(fù)雜 各中心受試者分配的方法：與試驗設(shè)計有關(guān),GCP-試驗方案,（六）根據(jù)

17、統(tǒng)計學(xué)原理計算要達(dá)到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù) 同時滿足兩個要求取高值：法規(guī)要求，統(tǒng)計學(xué)要求 影響因素： 設(shè)計的類型 主要指標(biāo)的性質(zhì)（測量指標(biāo)或分類指標(biāo)） 臨床上認(rèn)為有意義的差值 檢驗統(tǒng)計量 檢驗假設(shè) 類和類錯誤的概率,GCP-試驗方案,（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明 （八）擬進(jìn)行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等,GCP-試驗方案,（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件 遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器 密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進(jìn)入

18、； 密封：指容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)及異物進(jìn)入 熔封或嚴(yán)封：指將容器密封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染 陰涼處：指不超過20 冷處：指210 常溫：指1030 相對濕度：4575,GCP-試驗方案,（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施； （十一）中止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定； （十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析； （十三）受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)； （十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；,GCP-試驗方案,（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和

19、緊急情況下破盲的規(guī)定 （十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 （十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 （十八）臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 （十九）試驗相關(guān)的倫理學(xué),GCP-試驗方案,（二十）臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 （二十一）試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 （二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 （二十三）參考文獻(xiàn),GCP-研究者的職責(zé),主要研究者（PI）的條件： 專業(yè)技術(shù)職稱和行醫(yī)資格 試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗 對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo) 熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻(xiàn) 有權(quán)支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的

20、設(shè)備,GCP-研究者的職責(zé),研究人員職責(zé)： 與申辦方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案 熟悉方案 熟悉試驗藥物及相關(guān)背景資料 執(zhí)行方案：知情同意，篩選受試者，治療、隨訪受試者，真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù) 保護受試者的合法權(quán)益，出現(xiàn)不良事件及時記錄、處理、報告（SAE） 接受合理的監(jiān)查、稽查、視察、核查 保管各種資料,GCP-申辦者的職責(zé),申辦者的職責(zé) ： 向研究者提供研究者手冊（包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗）資料和數(shù)據(jù)）及各種相關(guān)的資料，并及時更新 與研究方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案 提供試驗經(jīng)費 提供符合試驗方案的藥物（包括試驗藥和對照藥）、試驗

21、材料,GCP-申辦者的職責(zé),申辦者的職責(zé) ： 任命合格的監(jiān)查員對臨床試驗質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查 組織稽查 申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。,GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員：申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉有關(guān)試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關(guān)的文件，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進(jìn)行情況和核實數(shù)據(jù),GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查的目的： 保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障， 試驗

22、記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤， 保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī),GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員的職責(zé)： 在試驗前確認(rèn)試驗承擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件（人、設(shè)備、設(shè)施、病源、病種） 所有受試者的知情同意書，試驗的進(jìn)展?fàn)顩r，確認(rèn)入選的受試者合格 確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案,GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員的職責(zé)： 核實試驗用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果 應(yīng)清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未

23、進(jìn)行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正,GCP-記錄,沒有記錄就沒有發(fā)生 原始病歷（門診病歷）：原始文件，數(shù)據(jù)來源，完整保存 病歷報告表（CRF表）：便于數(shù)據(jù)規(guī)范填寫，便于統(tǒng)計，便于申辦方保存（藥物上市后5年）， 為保護受試者隱私，病例報告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名 受試者的代碼確認(rèn)表（研究者確認(rèn)）,GCP-記錄,臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上 檢驗報告上有受試者姓名 日記卡 真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù) 沒有邏輯錯誤 異常數(shù)據(jù)的核實 數(shù)據(jù)的修改,GCP-試驗藥物管理,不能銷售 適當(dāng)包裝與標(biāo)簽：僅用于臨床試驗 記錄：運輸、接收、分發(fā)、回

24、收、銷毀 數(shù)量：接收、使用、回收、銷毀均有數(shù)量記錄 藥物保管：專人管理，合適的設(shè)施和條件，保管環(huán)境的記錄（溫度、濕度） 藥物發(fā)放：遵循隨機原則 剩余藥物的處理：退回申辦者或在申辦方的參與下監(jiān)督銷毀，作好記錄,GCP-臨床試驗的質(zhì)量保證,資格（機構(gòu)、人員） 制度（人員職責(zé)、工作要求） 規(guī)范（技術(shù)性要求） SOP（工作程序，操作程序），為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。 急救預(yù)案 質(zhì)控（專業(yè)質(zhì)控，醫(yī)院機構(gòu)管理部門質(zhì)控，監(jiān)查，稽查，視察） 環(huán)節(jié)質(zhì)控,GCP-多中心臨床試驗的組織管理,共同討論認(rèn)定方案 啟動會議，中期會議 同期進(jìn)行臨床試驗 各中心臨床試驗樣本大小及中

25、心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計分析的要求 以相同程序管理試驗用藥品,GCP-多中心臨床試驗的組織管理,用同一試驗方案培訓(xùn) 統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進(jìn)行 數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序 保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,倫理原則 科學(xué)原則 對照 隨機 重復(fù)（樣品量） 均衡（各組別的非試驗因素條件均衡一致）,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,探索性試驗 確證性試驗,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,對照的類型： 空白對照 安慰劑對照 陽性藥物 劑量對照,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,安慰劑對照： 目的：克服研究者、受試者

26、、參與評價療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚 要求：雙盲,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,安慰劑對照的優(yōu)點： 能可靠地證明受試藥物的療效 可檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性 具有較高的效率，只需要較小的樣本量 能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,安慰劑對照的缺點： 倫理學(xué)方面 可能中途退出試驗，影響試驗質(zhì)量 研究人群無代表性，試驗結(jié)果的通用性就會出現(xiàn)問題,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,安慰劑對照的適應(yīng)范圍： 安慰劑對照不用于急性、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者，常用于輕癥或功能性疾病的患者 一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗時 加

27、強倫理性，可以對每個受試者都給予一種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 期耐受性試驗,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,陽性藥對照比較的類型 優(yōu)效性檢驗 等效性檢驗 非劣效性檢驗,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,陽性藥物對照的優(yōu)點： 符合倫理性，能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者 當(dāng)試驗結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽性對照藥，那么，基于對陽性對照藥療效和安全性方面的認(rèn)識，則更能肯定受試藥的療效和安全性,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,陽性藥物對照的缺點： 需要較大的樣本量，才能檢出兩藥之間的差別 不能檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,陽性藥物的選擇（同類可比，公認(rèn)有效） 國家正式批準(zhǔn)上市 應(yīng)用廣泛、安全性及療效確切

28、 首先選擇作用機制相同的產(chǎn)品 其次選擇作用機制類似的品種 最后選擇治療相同適應(yīng)癥的品種,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,控制偏倚的手段：隨機化，盲法,臨床試驗基本知識試驗設(shè)計,設(shè)計類型： 對照類型 平行交叉析因序貫 雙盲單盲開放 隨機化方法（中心隨機，分層隨機，區(qū)組隨機） 單中心多中心,臨床試驗基本知識試驗技術(shù),設(shè)盲：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序，單盲，雙盲 藥物編盲 盲底的保存 雙盲的實現(xiàn) 模擬劑的要求 雙模擬技術(shù) 膠囊技術(shù)：為達(dá)到雙盲的目的，可將試驗用藥（包括試驗藥、對照藥、安慰劑）分別裝入外觀相同的膠囊。但應(yīng)首先證明藥物在裝入膠囊后與原劑型藥物生物等效。,雙盲雙模擬技術(shù),2

29、8,活性藥片,安慰劑片,安慰劑膠囊,活性膠囊,臨床試驗基本知識試驗技術(shù),緊急揭盲信封，緊急揭盲,臨床試驗基本知識數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)錄入 盲態(tài)審核（Blind Review）：在最后一份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的決定 數(shù)據(jù)鎖定 兩次揭盲,臨床試驗基本知識數(shù)據(jù)分析,意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進(jìn)行評價的處理策略。是可以對結(jié)果做出評定的最好原則。 全分析集：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有

30、隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 符合方案集：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個子集 安全性數(shù)據(jù)集：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,臨床試驗基本知識,研究對象：入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡、性別 診斷 分型、嚴(yán)重程度 知情同意,臨床試驗基本知識,研究對象：排除標(biāo)準(zhǔn) 疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 試驗藥物禁忌癥、過敏 最近3個月參加過其他臨床試驗 不具有法律能力或法律能力受到限

31、制 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗的任何其他情況,臨床試驗基本知識,研究者：受試者退出試驗的標(biāo)準(zhǔn) 病情惡化 病人堅持退出試驗 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出,臨床試驗基本知識,剔除 ： 誤診病例 誤納病例（符合排除標(biāo)準(zhǔn)） 符合入選標(biāo)準(zhǔn)合格病例入選后未用本試驗藥的病例 無治后記錄 試驗期間受試者使用了本方案關(guān)于伴隨用藥項下規(guī)定避免使用的影響受試藥療效的藥物,臨床試驗基本知識,脫落： 未完成臨床試驗療程的病例應(yīng)視為脫落，包括病人自行退出（如不愿意繼續(xù)用藥等）及醫(yī)師令其退出，納入FAS集。有一次用藥記錄的，均應(yīng)納入SS集，參加安全性分析

32、,臨床試驗基本知識,清洗期 基線 基線數(shù)據(jù)的獲得 療程的計算 隨訪 時間窗,臨床試驗基本知識,觀察指標(biāo)： 主要指標(biāo)與次要指標(biāo) 復(fù)合指標(biāo) 全局評價指標(biāo) 替代指標(biāo) 測量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為分類指標(biāo) 結(jié)轉(zhuǎn),臨床試驗基本知識,不良事件（Adverse Event），病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系 嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event），臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件,臨床試驗基本知識,臨床試驗基本知識,SAE的記錄與報告,臨床試驗基本知識,重要不良事件：指的是除嚴(yán)重不良事件外

33、，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常。 實驗室檢查異常值的處理 有臨床意義的異常實驗室檢查的隨訪,常提的問題：,什么是GCP，中英文 我國現(xiàn)行GCP是哪年制定的 GCP的目的是什么 GCP的核心思想是什么 GCP的宗旨是什么 制定GCP的依據(jù)是什么 什么是研究者手冊、SOP、監(jiān)查、稽查、視察、設(shè)盲、CRO等GCP上的有關(guān)術(shù)語 研究者手冊包括哪些內(nèi)容 保護受試者權(quán)益的基本措施是什么 應(yīng)當(dāng)保護受試者哪些權(quán)益？,常提的問題：,受試者參加臨床試驗可能的受益是什么? 試驗方案包括哪些內(nèi)容 申辦方有何職責(zé) 研究方有何職責(zé) 什么是不良事件

34、、不良反應(yīng)，他們之間的關(guān)系，如何判斷 什么是嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)重不良事件怎樣報告 什么是重要不良事件 什么是藥品注冊，化學(xué)藥品注冊分幾類 什么是新藥 臨床試驗分幾期，各期的目的和要求,常提的問題：,各期臨床試驗病例數(shù)的最低要求 臨床試驗備案有何要求 試驗方案由誰制定，怎樣確定 倫理委員會審查臨床試驗方案的要點是什么 倫理委員會的組成有何要求 倫理委員會的工作程序是什么 應(yīng)向倫理委員會提交哪些資料 試驗藥物由誰檢驗 藥檢報告有何要求 安慰劑需要藥檢報告嗎,常提的問題：,藥物臨床試驗在醫(yī)院如何運行，在科室如何運行 各項程序的時間先后 試驗藥物如何管理 怎樣保證臨床試驗的隨機 簽署知情書后數(shù)天才來參與

35、試驗，其藥物如何確定 如何簽署知情同意書，知情同意書幾份 各級人員的工作職責(zé)（專業(yè)負(fù)責(zé)人，研究醫(yī)師，研究護士，質(zhì)控員等） PI有何職責(zé)，應(yīng)在哪些文件上簽字） CRF幾份，應(yīng)交給誰 填寫原始CRF表有何要求,常提的問題：,誰有資格填寫CRF表 如何保證藥物臨床試驗的質(zhì)量 監(jiān)查員哪些工作是合法的，如何接待監(jiān)查員的監(jiān)查 本專業(yè)可能有哪些藥物做臨床試驗，方案設(shè)計的要點是什么 知情同意書必須包括哪些內(nèi)容 臨床試驗的設(shè)計類型有哪些 對照類型有哪些 安慰劑對照有何要求 怎樣選陽性對照藥（同類可比，公認(rèn)有效） 雙盲試驗如何實現(xiàn)，分幾步揭盲，在什么時候揭盲,常提的問題：,什么叫緊急揭盲，什么情況下緊急揭盲 哪些

36、資料要保存，哪個部門保存，保存多長時間 什么是剔除、什么是脫落，如哪個分析期 依從性 ,我院藥物臨床試驗的運行要求,臨床試驗的申請表 試驗合同蓋章前質(zhì)量控制表 質(zhì)控表.doc 工作SOP.doc,定義：臨床研究是指任何在人體（病人）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥物的作用、藥物不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效及安全性。,新藥臨床試驗的基本概念,新藥注冊分類,化學(xué)藥品 注冊分類為:1-6類 （其中15類為新藥，1和3類分別含6、4小類別） 中藥、天然藥物 注冊分類為:1-9類 生物制品 注冊分類為:1-15類的新生物制品,藥品注冊化學(xué)藥品的注冊分類,1.未在國內(nèi)外

37、上市銷售的藥品 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,藥品注冊病例數(shù),注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗 臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求； 臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300 例，IV期為2000例 避孕藥 ： II期為100對6個月經(jīng)周期隨機對照 III期為1000例12個月

38、經(jīng)周期開放試驗,新藥臨床試驗的分期,分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個周期，即、期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設(shè)計是不相同的。 新藥臨床試驗 期臨床試驗(phase clinical trial) 期臨床試驗(phase clinical trial) 期臨床試驗(phase clinical trial) 期臨床試驗(phase clinical trial) 人體生物等效性試驗,新藥臨床試驗的主要目的,I 期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，

39、為制定給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗 治療作用初步評價階段 探索試驗藥物是否安全有效； 初步確定試驗藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥； 找出試驗藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。,新藥臨床試驗的主要目的,期 治療作用和安全性的確證階段； 進(jìn)一步確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥； 最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,新藥、期臨床試驗特點,期臨床試驗 以劑量遞增探索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥的的量效關(guān)系； 治療方案可能不確定； 研究對象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對較窄的患者群。 期臨床試驗 適應(yīng)癥相對固定，治療方案相對確定； 需要更廣泛的足夠的病例，擴大病種或適應(yīng)癥時，每種例數(shù)不少于60例； 對于預(yù)計長期服用的藥物，長期暴露試驗在期進(jìn)行。,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點,臨床試驗方案設(shè)計的科學(xué)性和可靠性 (1) 實行隨機分組 (2) 合理設(shè)置對照 (3) 重視盲法設(shè)計,(1)實行隨機分組a,Randomization（隨機分組） 隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。,(1)實行隨機分組b,隨機分