合理用藥指導

1、第十二章 合理用藥指導,1.合理用藥概述,1.1基本概念 合理用藥：指以當代的系統(tǒng)的醫(yī)學和藥學知識指導用藥，使藥物治療達到有效、安全、經(jīng)濟的基本要求。,1.2 合理用藥應注意的幾個問題 掌握適應證，正確選用藥物 了解既往用藥史 結合病人狀況選用藥物 根據(jù)病變部位選用藥物 注意合并用藥時藥物間的相互作用 在有效、安全的前提下，能用廉價藥不用昂貴藥,2.藥物用法與用量,2.1用藥途徑及特點 2.1.1全身給藥 藥物通過體內(nèi)吸收入血液，經(jīng)循環(huán)帶到全身各個部位發(fā)揮作用。 口服法 注射法 舌下給藥法 吸入法 直腸粘膜給藥,2.1.2局部給藥 只要求藥物在皮膚及粘膜局部發(fā)揮作用。 如： 皮膚病外用制劑 用

2、于粘膜的滴眼劑、滴鼻劑、眼膏等,2.2藥品用量 2.2.1劑量的意義 劑量：凡能產(chǎn)生藥物治療作用所需的用量稱為“劑量”，一般系指成年人一次的平均用量。 藥物的“極量”：允許使用的最高劑量,2.2.2老年人劑量 老年患者肝腎功能 藥物消除代謝能力 劑量 一般而言，60歲以上老人的用藥劑量應為成人劑量的3/4,按年齡折算,2.2.3小兒劑量,按體重計算 體重推算方法： 16個月嬰兒體重（千克）月齡0.63（或出生時體重）712個月嬰兒體重（千克）月齡0.53（或出生時體重）1歲以上兒童體重（千克）2年齡8 兒童劑量： 兒童劑量劑量/kg 體重（kg）,按體表面積計算 體重30千克以下的小兒體表面積

3、體重003501 用藥量成人劑量小兒體表面積17 其中17為成人70千克的體表面積 體重30千克以上的小兒，其體表面積可按體重每增加5千克體表面積增加01平方米計算。,2.3用藥時間 飯前服：一般應于飯前30分鐘左右，以利于藥物充分吸收或保護胃粘膜等。如健胃藥、制酸藥、止瀉劑、各種滋補藥品等。 飯后服：一般應于飯后1030分鐘服藥，使藥物和食物混和，以避免藥物對胃腸刺激；利于發(fā)揮藥效的酵母片，硫酸亞鐵等。 飯時服：指在進餐時服用，或用少量食物拌和藥物共食之。是為了減輕藥物氣味刺激，避免出現(xiàn)惡心等反應。 飯間服：是指在兩頓飯中間的時間服藥。,空腹服：指在清晨起床后服藥，如利尿藥，緩瀉劑等。 半空

4、腹服：在飯后2小時或晚飯后臨睡前服藥。如催眠藥，安定等都應在晚飯后睡前服用。 定時服：是指間隔一定時間服藥，如間隔4小時、6小時、8小時、24小時等等，目的是為了維持液中藥物有效濃度。 必要時服：如去病片在疼痛出現(xiàn)時服，平喘藥在哮喘發(fā)作時服等等。,3.肝腎功能不全時用藥,3.1肝功能不全時藥動學改變 血漿中結合型藥物減少，游離型藥物增多 肝藥酶活性降低、藥物生物轉化減慢 經(jīng)膽汁分泌排泄的藥物排泄減慢 藥物分布容積增大 肝功能不全時，主要經(jīng)肝代謝的藥物，表現(xiàn)為代謝減慢、半衰期延長、藥效與毒副作用增強,3.2肝功能不全時用藥注意點 應了解所用藥物在肝功能不全時的藥代動力學改變 注意合并用藥時藥物的

5、相互作用 避免或慎用肝毒性藥物 藥物性肝損害的患者，約占所有藥物反應病例的10%-15% 在所有藥物性肝病中，抗生素所致者居首位。,具有肝毒性的主要藥物,1、抗微生物藥：四環(huán)素紅霉素頭孢類喹諾酮類抗結核藥抗真菌藥 2、解熱鎮(zhèn)痛藥：對肝功能都有一定的損害，如保秦松可致肝炎和黃疸，而對己酰氨基酚大劑量使用時，可致急性肝壞死，甚至昏迷和死亡。 3、抗精神失常藥：如長期使用氯丙嗪停藥3周后出現(xiàn)肝損傷而致毛細管阻塞性黃疸，表現(xiàn)為膽固醇和堿性磷酸酶增高，若肝臟再生能力強，4-5周后能恢復正常。 4、治療消化性潰瘍藥：如西咪替丁，對肝功損害可有一過性谷丙轉氨酶升高，停藥后可恢復；而奧美拉唑近年來有引起暴發(fā)性

6、肝炎的報告。 5、利尿藥：如氫氯噻嗪在肝功不全時可誘發(fā)肝昏迷，其他偶見肝損害。,3.3腎功能不全時藥動學特點 腎功能不全尤其腎衰患者對藥物的體內(nèi)處置有很大影響： （1）可使口服藥物吸收減少，生物利用度降低尿毒癥引起惡心、嘔吐和胃排空時間延遲;腎衰竭病人可能有胃腸道水腫，妨礙藥物吸收; 腎功能減退時唾液尿素增高，經(jīng)尿素酶轉變成氨后，引起胃pH值升高。使弱酸性藥物吸收不完全,（2）腎衰對藥物與血漿蛋白結合的影響： 腎衰竭病人血漿白蛋白濃度降低或因白蛋白對藥物親合力降低而影響其與藥物結合 由于血中游離型藥物濃度增加,使藥物作用增強或引起毒性,（3）腎衰竭對藥物在肝臟代謝影響：腎衰竭能明顯影響藥物代謝

7、或生物轉化。大多數(shù)藥物在肝臟代謝。尿毒癥病人還原和水解反應減慢，影響某些藥物的氧化反應及代謝。 （4）腎衰竭對經(jīng)腎排泄的藥物的影響：腎小球濾過降低時，即使低分子量的水溶性藥物排泄也減少、t1/2延長。腎衰竭還可影響藥物經(jīng)腎小管主動轉運系統(tǒng)的排泄，同時應用幾種經(jīng)腎小管分泌的藥物時可使轉運系統(tǒng)飽和，因此急性腎衰竭病人聯(lián)合用藥（如地高辛奎尼丁）會引起更多毒副作用。,3.4腎功能不全時用藥注意 應了解所用藥物在腎功能不全時的藥代動力學改變 注意合并用藥時藥物的相互作用 避免或慎用腎毒性藥物,3.5腎衰時給藥調整方法 血肌酐：內(nèi)生肌酐是人體肌肉代謝的產(chǎn)物。在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應緩緩地

8、生成肌酐，再釋放到到血液中隨尿排泄。血中肌酐主要由腎小球濾過清除。腎功能不全時，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內(nèi)蓄積，血肌酐水平升高。 內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)：單位時間內(nèi)，把若干毫升血漿中的內(nèi)生肌酐全部消除出去，稱為內(nèi)生肌酐清除率(Ccr）。 肌酐清除率較血肌酐更為敏感。在腎功能減退早期，肌酐清除率下降而血肌酐卻正常。當腎小球濾過率下降到正常的50以上時，血肌酐才開始迅速上升，因此當血肌酐明顯高于正常時，常表示腎功能已嚴重損害。,減少藥物劑量,血漿肌酐正常值為： 男性53106 mmol/L；女性4497 mmol/L,延長給藥時間,列線圖法,（女性再乘以0.85）,b.在列線圖上找出對應的

9、消除率分數(shù),a.計算內(nèi)生肌酐清除率,c.計算用藥間隔時間、維持量和給藥速度,根據(jù)腎功能試驗進行劑量估算,腎功能減退時給藥劑量的估計 腎功能試驗 正 常 輕度損害 中度損害 重度損害 內(nèi)生肌酐清除率 90-120 50-80 10-50 10 (mimin) 給藥劑量 正常劑量 1/2-2/3正常量 1/5-1/2正常量 1/10-1/5正常量,血藥濃度監(jiān)測結果制訂個體化給藥方案,4.兒童生理與用藥特點,4.1兒童發(fā)育階段的劃分,4.2胎兒期生理與用藥特點,胎盤藥物轉運 胎盤絨毛與母體直接接觸的面積約1015m2，并通過如此廣大面積進行物質交換和藥物轉運。已知大多數(shù)藥物都能通過胎盤轉運至胎兒體內(nèi)

10、，也能從胎兒再轉運回母體。 藥物通過胎盤的方式有簡單擴散、易化擴散、主動轉運及特殊轉運。,藥物本身的特點和母胎循環(huán)中藥物濃度差是影響藥物轉運速度和程度的主要因素。分子量500，脂溶程度高與血漿蛋白結合力低，非離子化程度高的藥物容易通過胎盤。,藥物對胎兒的影響 藥物可能對胎兒產(chǎn)生有利的治療作用，也可能產(chǎn)生有害的致畸、發(fā)育缺陷、臟器功能損害及溶血甚至致死作用。其影響主要為藥物的性質、劑量、療程長短、胎兒遺傳素質及妊娠時間有關。 受精后17天以內(nèi)，細胞具有潛在的多向性，胎兒胎盤循環(huán)尚未建立，此期用藥對胚胎的影響是“全”或“無”，“全”就是藥物損害全部或部分胚胎細胞，致使胚胎早期死亡?！盁o”是指藥物對

11、胚胎不損害或損害少量細胞，因細胞有潛在多向性，可以補償或修復損害之細胞，胚胎仍可繼續(xù)發(fā)育。,受精后1757天為器官分化期，胎兒胎盤循環(huán)已建立，胚胎細胞開始定向發(fā)育，一旦受到有害藥物的作用，極易發(fā)生畸形。 受精57天至足月，多數(shù)器官分化已完成，功能逐漸完善，如受有害藥物影響，主要導致功能缺陷及發(fā)育遲緩。,4.3新生兒生理與用藥特點,藥物的吸收 新生兒的胃腸道處于發(fā)育階段，胃排空較慢，胃酸分泌極少，腸管活動不規(guī)則，膽汁分泌功能不良。以上因素均可影響藥物在胃腸道的吸收和改變藥物的生物利用度。如新生兒胃酸缺乏可使青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素及鄰氨青霉素的生物利用度提高，使氨芐青霉素吸收率比成人約高

12、1倍，使利福平、慶大霉素等藥物的吸收延緩。 由于新生兒的骨骼肌較成人占比重小，皮下脂肪少，外周局部血循環(huán)不佳，且新生兒組織對化學刺激耐受性較差，肌注抗生素易產(chǎn)生硬結節(jié)而影響吸收。故不宜多次及大劑量肌肉或皮下注射給藥。靜脈給藥最快，藥效亦較可靠，但應注意某些抗菌藥可導致血栓性靜脈炎。,藥物的分布 新生兒的膜通透性較之年長兒及成人高，血腦屏障不完善，藥物易進入腦脊液并達到一定濃度。當患腦膜炎或缺氧時，血腦屏障通透性增加，使某些抗菌藥物更易進入腦脊液，腦組織的藥物濃度成倍增加，可引起毒性反應。 新生兒的細胞外液較多，約為成人的兩倍。若按千克體重給予成人同樣劑量，則細胞外液所含藥物濃度僅為成人一半，以

13、致達不到治療濃度。相反，由于細胞內(nèi)液較少，使藥物在細胞內(nèi)的濃度相應提高，最大量可高出成人的25%,新生兒血漿白蛋白結合的質和量均低下，如乙氧萘青霉素的新生兒血漿蛋白結合率為16%28%，成人為86%。 新生兒期易出現(xiàn)血清膽紅素升高，膽紅素自網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞分泌后即與血漿白蛋白結合，磺胺藥可與膽紅素競爭白蛋白上的結合點，其結合力較膽紅素為強，使血中游離膽紅素濃度增高，出現(xiàn)高膽紅素血癥，甚至核黃疸。因此，磺胺藥不宜用于新生兒或早產(chǎn)兒。其它藥物如新霉素、頭孢菌素亦有此類現(xiàn)象，應慎用。,藥物的代謝（生物轉化） 藥物代謝最重要的器官是肝臟，其代謝速度取決于肝微粒體酶系統(tǒng)的代謝功能。新生兒的體內(nèi)酶系統(tǒng)尚不成熟

14、，某些酶分泌不足或缺乏，可使藥物的代謝速度變慢，易造成藥物的蓄積中毒。如氯霉素在肝內(nèi)可通過葡萄糖醛酸轉移酶的作用而與葡萄糖醛酸結合成為無活性的衍生物。由于新生兒缺該酶，故血中氯霉素濃度增多，當腎功能低下時更見嚴重，甚至引起“灰嬰綜合征”。,藥物的排泄 大多數(shù)藥物最終通過腎臟排泄。新生兒腎功能發(fā)育不全，腎血流量和腎小球濾過率均較成人低。如氯霉素的清除率新生兒僅為成人的3040。 在28天內(nèi)新生兒的腎功能不斷變化而日趨完備，因此宜按不同日齡的藥動力學參數(shù)去調整藥物劑量和給藥時間。,4.4嬰、幼兒生理與用藥特點,代謝：嬰幼兒期藥物代謝酶活性成熟，幼兒藥物的肝代謝速率高于新生兒，亦高于成人。 排泄：嬰

15、幼兒時期腎小球濾過率和腎血流量迅速增加，6到12個月可達成人值。腎臟在全身的比例高于成人，一些以腎為主要消除渠道的藥物，消除較快。,哺乳與用藥 乳母用藥后藥物一般都能進入乳汁，但其中的含量很少超過母親攝入量的12，故一般不致于給嬰兒帶來危害。然而某些藥物在乳汁中的排泄量較大，母親服用量應考慮哺乳嬰兒的危害，避免濫用。藥物在乳汁中的排泄受下列因素的影響： 1、藥物的分子量200的物質難以通過細胞膜。 2、藥物在脂肪和水中的溶解度。 3、藥物與母體血漿蛋白結合的能力。 4、藥物的離解度，離解度越低，乳汁中藥物濃度也越低。 5、藥物的酸堿度，堿性藥物如紅霉素易于在乳汁中排泄，而酸性藥物如青霉素G、磺

16、胺噻唑較難排泄。,4.5兒童期生理與用藥特點,包括學齡前兒童和學齡兒童 生長發(fā)育緩慢，新陳代謝旺盛，對水、電解質調節(jié)能力差，易受藥物影響引起平衡失調。 該時期，要注意藥物是否會影響兒童聽力、注意力、營養(yǎng)吸收等。,4.6兒科臨床用藥的注意事項,嚴格掌握適應癥，精心挑選藥物 根據(jù)兒童特點，選擇給藥途徑 根據(jù)兒童不同階段，嚴格掌握用藥劑量 根據(jù)兒童生理特點，注意給藥方法 嚴密觀察兒童用藥反應，防止發(fā)生不良反應,5.老年人的生理和用藥特點,5.1老年人的生理特點 老年人機體組成改變：表現(xiàn)為體內(nèi)水分減少，脂肪組織增加。正常成人男性身體總水分占體重的60，女性約占50，而60歲以上的老年人男性占體重的51

17、 52%，女性占4245。 視力與聽力的變化：一般表現(xiàn)為老花眼，看近物調節(jié)力減弱，對暗適應能力明顯減退，視野范圍縮小。聽力下降，觸覺、嗅覺、味覺減退。,神經(jīng)系統(tǒng)：腦神經(jīng)細胞與腦重量減少。衰老時中樞神經(jīng)有某種病理變化的緩慢發(fā)展，脂褐質、淀粉樣蛋白、絲狀物等沉積在神經(jīng)元內(nèi)和神經(jīng)元周圍，使其功能減退直到喪失，出現(xiàn)從對近期的記憶受損逐漸發(fā)展到癡呆狀態(tài)。 呼吸系統(tǒng)：衰老時肺泡小管周圍的彈性纖維束變細，使肺的彈性回彈性能降低，順應性降低而殘氣量增加；肺清除環(huán)境致病物的能力降低。,心血管系統(tǒng)：心肌細胞的收縮力、收縮速度和氧耗均下降。衰老時外周阻力因血管硬化而升高，心輸出量下降。血管彈性降低，血流減慢，脈搏細

18、弱。 消化系統(tǒng)：衰老時味覺減退；胃粘膜萎縮，胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值升高；腸粘膜的表面積減少，腸蠕動減慢，易造成便秘。肝組織重量隨年齡增加而減輕，肝血流量每年降低0.3%-0.5%，,內(nèi)分泌系統(tǒng)：胰島素作用減弱，性激素分泌減少。 免疫系統(tǒng)：衰老時胞腺萎縮，胸腺激素分泌減少到血液中難以檢出，受其影響的T紅細胞及功能均下降；骨髓干細胞分化形成B細胞的能力減弱，B細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白則多有下降。機體免疫功能的衰退使老年人抗病能力下降，易患感染性疾病、腫瘤和自身免疫病。,60歲 100歲 基礎代謝 - 8% - 20% 體液總量 -10% - 25% 心輸出量（休息時） - 20% - 45% 腎血流

19、量 - 30% - 65% 肺功能 - 30% - 70% 肝血流量 - 30% - 60%,以30歲為100%，隨年齡增加，功能降低,1、吸收： 胃粘膜萎縮，胃酸降低 胃腸血流下降 胃腸道吸收表面積因細胞減少而下降 胃腸排空減慢 以上因素造成藥物吸收下降，易出現(xiàn)胃腸道不良反應,5.2老年人的藥物動力學特點,2、分布： 老年人脂肪占體重比例增加，對脂溶性藥物 影響較大，顯示脂溶性藥物在體內(nèi)滯留時間延長。 如安定等。對水溶性藥物相對說來影響較小。 （見表1）,表1 身體組分與功能的變化,觀察指標 體脂/總體重 血漿容量 血漿白蛋白 血漿球蛋白 總液體 細胞外液 傳導速度 心臟指數(shù) 腎小球濾過率

20、肺活量 心輸出量 內(nèi)臟和腎血流量,從20歲到80歲的變化（%） +35 8 10 10 17 40 20 40 50 60 3040 40,血漿蛋白結合： 老年人血漿蛋白減少，與血漿蛋白結合率高的藥物游離血藥濃度升高。如華法令等。 （見表2）,表2 不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結合率（1）,藥物 青霉素G 磺胺嘧啶 苯巴比妥 氯甲噻唑,年齡（歲） 50 50 27 79 50 50 27 70,血漿蛋白含量（%） 3.9 3.8 4.2 3.6 4.1 3.4 4.0 3.7,最大血漿蛋白結合率(%) 42.4 45.1 50.0 45.0 41.8 41.9 45.4 44.4,表2 不同年

21、齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結合率（2）,藥物 水楊酸鹽 保泰松 苯妥英鈉 奎尼丁 華法令,年齡（歲） 27 79 27 79 50 50 29 76 31 79,血漿蛋白含量（%） 4.2 3.6 4.2 3.6 4.0 3.4,最大血漿蛋白結合率(%) 73.0 72.0 96.0 94.0 82.4 83.6 75.0 72.0 98.6 98.5,3、代謝：,肝臟重量,功能性肝細胞數(shù),肝血流,蛋白合成功能,經(jīng)肝代謝的藥物在體內(nèi)存留時間,表4 老化對肝內(nèi)藥物代謝的影響（1）,老化使代謝降低 止痛劑合抗炎劑 右丙氧酚（dextropropoxyphene） 布洛芬 哌替啶 嗎啡 萘普生 精神活性

22、藥 阿普唑侖 氯氮卓 地西帕明（desipramine） 地西泮（安定，diazepam） 丙咪嗪,老化對代謝沒有影響 撲熱息痛 乙醇 奧沙西泮（oxazepam） 替馬西泮（temazepam）,表4 老化對肝內(nèi)藥物代謝的影響（2）,老化使代謝降低 心血管藥 氨氯地平（amlodipine） 地爾硫卓 利多卡因 硝苯地平 普萘洛爾 奎尼丁 茶堿 維拉帕米 其它 左旋多巴,老化對代謝沒有影響 拉貝洛爾 紅霉素 五氟尿嘧啶 異煙肼 華法令,4、排泄：,腎重量,腎小球細胞數(shù) 腎小管上皮細胞數(shù),腎動脈硬化,腎血流,腎藥物排泄能力,表3 老年人種腎排泄減少的藥物（1）,抗生素 心血管病藥,丁胺卡那霉素

23、（阿米卡星） 慶大霉素 鏈霉素 妥布霉素 卡托普利 地高辛 依那普利 賴諾普利（lisinopril） N-乙酰普魯卡因酰胺 喹那普利,表3 老年人種腎排泄減少的藥物（2）,利尿劑 其它,阿米洛利（amiloride） 呋塞米 氫氯噻嗪 氨苯喋啶 金剛烷胺 氯磺丙脲 西米替丁 雷尼替丁 鋰,1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥敏感性升高 詳見表6（1）,5.3老年人藥效學的特點,5.3.1老年人對藥物的反應性發(fā)生改變 對某些藥物敏感性增加，對少數(shù)藥物反應性降低。,表6 老化對藥物效應的影響（1）,藥物 地西泮 苯海拉明 氟哌啶醇 咪達唑侖（midazolam） 替馬西泮（temazepam） 三唑侖,作用

24、 急性鎮(zhèn)靜 精神運動功能 急性鎮(zhèn)靜 腦電圖活性 位置搖晃，精神運動作用，鎮(zhèn)靜 精神運動活性,老化的影響 ,2、對心血管系統(tǒng)藥物反應性 心臟傳導減慢或阻滯，對-阻滯劑等對心 臟有傳導抑制作用藥物應減量。 動脈血管硬化，脈壓增大，易出現(xiàn)體位性低 血壓及高血壓時易出血。 詳見表6（2）,表6 老化對藥物效應的影響（2）,藥物 腺苷 地爾硫卓 依那普利 異丙腎上腺素 苯腎上腺素 哌唑嗪 噻嗎洛爾 維拉帕米,作用 小氣道和心率效應 急性抗高血壓作用 急性抗高血壓作用 變速作用 急性血管收縮；急性抗高血壓作用 變速作用 變速作用 急性抗高血壓作用,老化的影響 ,3、對糖皮質激素、降血糖藥物的反應： 應用糖皮質激素時不良反應增加：如出血、骨質 疏松、白內(nèi)障等。 應用胰島