劉長令中國農藥創(chuàng)制回顧與展望

1、1、沈陽化學工業(yè)研究院有限公司中國中化集團成員企業(yè)中國農藥創(chuàng)制的回顧與展望，劉長令，2、國內外新藥創(chuàng)制的起源中國具有自主知識產權的新農藥品種的研究專利法氟嗎啉的發(fā)現(xiàn)國內其他單位新農藥品種研究沈陽化學工業(yè)研究院新農藥創(chuàng)新的回顧中國新農藥創(chuàng)制展望，主要內容，3、 國內外新藥創(chuàng)制的起源，4，188德國的Zeidler合成了DDT (僅有機化學制造理論的研究)，瑞士的Miller在1936年發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的殺蟲活性，1945年Ciba-Geigy公司產業(yè)化。 權威人士一般把1945年作為世界現(xiàn)代農藥的起點。 國外新藥創(chuàng)制的起源，5，國內新藥創(chuàng)制的起源，在中國，20世紀40年代后期，北京農業(yè)大學南開大學沈

2、陽化學工業(yè)研究院(舊東北局化學工業(yè)研究室)開始了新農藥的研究，而中國真正意義上的農藥革新始于20世紀60年代后期和70年代初。 6、國內新藥創(chuàng)制的起源，當時我國主要糧食作物的水稻和小麥病害防治使用高毒、高殘留、高危害的有機汞類殺菌劑，防治有機汞中毒事件和許多病害的迫切需要，引起了政府、國內科學研究院和大學的關注，農業(yè)部門提出和組織了我國作物和果樹的10大難治病害，7、 水稻稻瘟病、紋枯病、白葉枯病小麥條銹病棉花黃萎病、枯病玉米大小斑病甘薯黑傷病黃龍病(潰瘍性疾病)蘋果腐病、10大難治病害、8、國內新藥創(chuàng)制的起源， 中科院上海有機所梅斌老師研制了能有效預防甘薯黑傷病和水稻苗期病害的殺菌劑： b蒜

3、素的上海農藥研究所沈寅初老師研制了抗生素井岡霉素，對紋枯病效果很好，至今仍是預防水稻紋枯病的首選藥物，效果好，價格便宜1970年沈陽化學工業(yè)研究院張少銘先生等人合成篩選出多菌靈，1973年開始生產。 多菌靈是內吸性殺菌劑，這是當時世界上唯一的幾種內吸性殺菌劑之一。 多菌靈在防治小麥赤霉病等多種病害方面發(fā)揮了重要作用。 b大蒜素、井岡霉素、多菌靈、9、國內新藥創(chuàng)制的起源、貴州省化學工業(yè)研究所開發(fā)的殺蟲單和殺蟲雙：防治水稻螟等害蟲。 四川省化學工業(yè)研究院開發(fā)的葉枯唑(葉青雙、噻枯唑、川化018 )重慶農藥工廠研究開發(fā)葉枯靈(渝-7802 ) :水稻白葉枯病、殺蟲雙、殺蟲單、葉枯唑、葉枯靈，10，中

4、國有專利權的新農藥品種的研究開發(fā)，11，專利法： 1985年4月1日專業(yè)創(chuàng)新主要針對工藝等的優(yōu)化和改良、劑型、混合劑等，12、國內最早申請合成方法專利：1、三唑的制造方法、南開大學申請1985-4-2、授權1987-2-25終了1991-8-7 2專利法： 1992年第一次修訂、20年專利20年專利法： 2008年第三次修訂，20年，通過藥品和化學方法得到的物質授予專利權，其生產方法可以授予專利權、創(chuàng)新產品、技術、劑型1 .新型磺酰脲類化合物除草劑，南開大學申請1994-12-7，授權1998-6-10有效發(fā)明含氟二苯丙烯酰胺類殺菌劑，沈陽院申請1995-8-28劉武成溴氟菊酯的新殺蟲殺螨劑的

5、制造方法中西藥廠1991-01-30，15，專利法： 2008年第三次修訂，20年，專利法，16，專利法，17換句話說，無論是公開發(fā)表還是其他形式，如果在全世界發(fā)生，都會影響中國專利申請的意外性。 舊專利法對專利授權條件采用的是“相對意外性標準”，申請發(fā)明、實用新型專利權的發(fā)明創(chuàng)造沒有在國內外公開，也沒有在國內公開，或者以其他方式公開。 申請外觀設計專利的設計既沒有在國內外公開，也沒有在國內公開。 根據本規(guī)定，未公開的技術中，國外已經公開使用或者相應的產品已經銷售，國內沒有公開使用或者相應的產品沒有銷售的話，可以在我國授予專利，我國的專利質量不高。 專利法，第十八、第二十四條專利申請的發(fā)明創(chuàng)造

6、在申請前六個月內，有下列情形之一的，不失新穎性：在中國政府主辦或承認的國際展覽會上首次展出的規(guī)定的學術會議或技術會議上首次發(fā)表的，其他人未經申請人同意而泄露其內容的。19、專利法、20、氟嗎啉(flumorph )的發(fā)現(xiàn)-選擇性發(fā)明的例子，21、氟嗎啉(flumorph )的發(fā)現(xiàn)Activity against CDM，L 190，dimethomorph，1g/ha， dimethomorph5g/，氟嗎啉注冊，專利與獎勵，30，專利中列表化合物破壞后類似專利的意外性，31，國內其他單位的新農藥品種的研發(fā)，32，我們的新藥創(chuàng)新研究在難關項目的資助下在此表示衷心感謝。33、單硫醚、單硫醚、二甲

7、胺草磷、南開大學、國家技術發(fā)明獎二等獎、34、苯并噠嗪丙酯、丁基吡咯烷、中國農大、35、上海有機所、浙江院、丙基草醚、異丙基氯膦、華中培養(yǎng)了華東理工大學、42、大連瑞澤、丁烯氟腈、43、江蘇揚農、四酚磷、氯氟酚磷、44等多名研究生宋寶安、王現(xiàn)全等。 沈陽院真正的新農藥創(chuàng)制研究始于1990年，李宗成副院長建議1989年8月成立新藥創(chuàng)制組，當時只有3人。 新藥創(chuàng)制研究正式開始是在1994年，也就是說是與羅門哈斯公司合作開始的。 46、沈陽化工研究院創(chuàng)制新藥回顧，經過20年的建設，從原來的3人發(fā)展成了包括現(xiàn)在的合成和活檢兩部分在內的60多人的隊伍。 合成員20人，學生20人，學生測試員20人。 科研

8、經費從1990年的約15萬元，到現(xiàn)在的000萬元。 在這20年間，合成了新化合物17,000多件(前10年為5,000多件，后10年為12,000多件)的國內發(fā)明專利120件(前10年-10件，后10年-110件)申請海外專利50件(前10年-2件，后10年-48件) 、47、沈陽化學工業(yè)研究院新藥創(chuàng)制評述，近20年來，新化合物的合成數(shù)從100多個到現(xiàn)在的3，500多個，化合物的篩選能力從300個到現(xiàn)在的30，000個。發(fā)現(xiàn)各類高活性化合物近100個，開發(fā)的農藥品種有6個：正式注冊嗎啉(flumorph )、氮丙啶唑、烯基肟酯、烯基肟酯-國家省級發(fā)明獎臨時注冊吡咯菌酯(pyrr 丁香菌酯、48

9、、沈陽化學工業(yè)研究院創(chuàng)制新藥回顧目前注冊的偶氮胺菌酯(SYP-4155 )、氟煙粉螨酯(SYP-3759 )、氯氮丙啶菌酯(SYP-7017 )等。 現(xiàn)在進一步研究中的化合物有10多種，涉及殺菌、殺蟲、殺螨、除草活性。 49、沈陽化工研究院新藥創(chuàng)制評審、創(chuàng)新需要創(chuàng)新的洗練方法有一點點創(chuàng)新有收獲，就有大家不同。 50、Me too經驗合成天然產物SBD組合化學，51、新藥例行研究方法，發(fā)現(xiàn)農藥領先的最常用方法是利用“天然產物”，成功實例很多。 幾十年來，大家都在繼續(xù)這方面的研究，現(xiàn)在很難發(fā)現(xiàn)有使用價值、結構新穎的天然物。 52、新藥常規(guī)研究的方法，發(fā)現(xiàn)農藥先導的另一常用方法是“活性基的連接”(經

10、驗合成之一)。 這個方法在二十年前生效了，現(xiàn)在不好用。 其理由也是因為大家都在進行這方面的研究，很難發(fā)現(xiàn)活性好、能獲得專利的新化合物。 化學、53、新藥常規(guī)研究相結合的方法，發(fā)現(xiàn)農藥領先的第三種常用方法是“me too”，成功的例子也很多。 這個方法的結果和前兩個相似。 對我們來說，由于專利保護范圍很廣，發(fā)現(xiàn)性能超過已知專利保護范圍的新化合物變得越來越困難。 生物等列、54、新藥的常規(guī)研究的方法、第四種方法是基于構造的設定修訂方法，即“鎖頭鑰匙”的具體表現(xiàn)，首先明確“鎖頭”或“目標”的構造，然后修訂“鑰匙”即新化合物。 困難，55，適合國情的農藥創(chuàng)新研究方法，“基于生物等排理論的中間體衍生化方

11、法”，56，新農藥產品商品化所需費用，菲利普斯馬克多格爾，57，目前制備新藥非常困難：2.5億美元的專利保護范圍很廣，申請專利的人在申請專利時，生物很多研究者進行的研究多以生物等列理論為基礎，很難超越或革新。 因此，為了跨越現(xiàn)在的研究框架和現(xiàn)有的專利層進行保護，需要不同的想法。 新藥革新-專利授權，58，“基于生物等列理論的中間體衍生方法”，通過中間體衍生得到新的中間體，利用該中間體置換已知的農、醫(yī)藥等產品的一部分結構片段，首先合成可申請專利的新化合物，通過生物篩選，迅速發(fā)現(xiàn)先導化合物，進一步優(yōu)化產品和有活性的化合物也作為中間體而為人所知。 中的組合圖層性質變更選項。 “活性基團連接”，59，

12、1 )中間體的衍生方法可以誘導新結構的化合物(真正的意義創(chuàng)新：需要長期的積累和努力)； 實例-吡氟胺等研制、中間體衍生化方法的實質、60、中間體衍生化方法除草劑、61、中間體衍生化方法除草劑、62、63、2 )中間體“衍生”的新中間體代替已知農藥生物等列/活性好/難以超過現(xiàn)有專利保護不列/活性？ 現(xiàn)有專利保護，容易超越中間體衍生化方法的本質，64，65，農藥品種分子量，Log P，66，已知殺菌劑的開發(fā)，67，已知殺螨劑的開發(fā)，cyflumetofen，cyenopyrafen中間體衍生化方法的應用，71殺菌劑丁香菌酯(syp-) 的研究開發(fā)殺菌劑惡唑烷菌酯(SYP-3343 )的研究開發(fā)內吸

13、性殺菌劑惡唑烷菌酯(SYP-4155 )的研究開發(fā)殺螨活性化合物SYP-10913等的研究開發(fā)新型二氯丙烯醚系殺蟲活性化合物的研究開發(fā)新型二苯胺系殺菌活性化合物中間體衍生物72、殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375 )的研制、2010年3月臨時注冊許可、73、丁香菌酯的研制、置換香豆素的合成方法如下：74、1997年、75、 殺菌劑唑菌酯(pyraoxystrobin，SYP-3343 )的研究開發(fā)，2009年4月批準臨時注冊，78，殺菌劑唑菌酯的研究開發(fā)，中間體a，79，殺菌劑唑菌酯的研究開發(fā)，80， 殺菌劑唑拉明菌酯(SYP-4155 )的研究開發(fā)、優(yōu)化、中間體a、83、殺螨活性化合物syp10913等的研究開發(fā)、84、殺螨活性化合物syp10913等的研究開發(fā)、85、86、86新型二氯丙烯醚系殺蟲活性化合物SYP-10874 pyridalyl，New compounds，91，92，新型二苯胺類殺菌活性化合物SYP-12226等的研究開發(fā)，93，fluu基于生物等列理論的中間體誘導化方法是有益的，請相信嘗試。 99、