化學(xué)原料藥的管理與技術(shù)評(píng)價(jià)要求--霍秀敏--國家局藥品審評(píng)中心2010年3月.ppt

1、1,化學(xué)原料藥的管理與技術(shù)評(píng)價(jià)要求,國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心 2010年3月,霍秀敏,2,主 要 內(nèi) 容,一、SFDA對原料藥的管理 二、CMC資料要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn) 三、存在問題及解決辦法 四、小結(jié),3,一、SFDA對原料藥的管理,藥品注冊管理辦法第二十五條：單獨(dú)申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 -原料藥要經(jīng)過SFDA審批 -獲得注冊證后方可生產(chǎn)銷售,4,藥品注冊管理辦法第九十五條:“申請進(jìn)口藥品制劑，

2、 原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料?！?5,二、CMC資料要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn),原則：進(jìn)口與國內(nèi)研制藥物的要求一致 合成工藝研究及文獻(xiàn)資料 結(jié)構(gòu)確證試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 質(zhì)量研究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品的來源及純度等 三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),6,合成工藝研究及文獻(xiàn)資料 工藝路線設(shè)計(jì)的依據(jù) 完整的工藝過程（化學(xué)反應(yīng)方程式，起始原料，各步反應(yīng)類型、反應(yīng)條件及反應(yīng)中間體，終產(chǎn)物的純化/精制方法等） 影響質(zhì)量的關(guān)鍵合成步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù) 如果使用了

3、特殊試劑、溶劑、催化劑，或特殊反應(yīng)條件，應(yīng)予以說明 各重要起始原料及關(guān)鍵中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括主要項(xiàng)目和限度，手性原料及手性中間體應(yīng)包括手性控制指標(biāo) 工藝過程控制方法（HPLC法或TLC法控制反應(yīng)進(jìn)程），各反應(yīng)中間體的定性鑒別（熔點(diǎn)/沸點(diǎn)、比旋度、IR法、NMR法、質(zhì)譜法），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,制備工藝,7,重點(diǎn)關(guān)注：中試放大及用于制備臨床樣品的工藝，包括生產(chǎn)地點(diǎn)，批次與批量，起始原料、試劑、溶媒及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)范圍，有機(jī)溶劑的使用情況，雜質(zhì)的研究及分析方法驗(yàn)證等,制備工藝,8,生產(chǎn)工藝及其驗(yàn)證 重點(diǎn)關(guān)注：生產(chǎn)規(guī)模，以及與小試、中試規(guī)模的工藝路線，起始原料、反應(yīng)試劑、溶

4、劑的級(jí)別（由分析純放寬至化學(xué)純或工業(yè)純），工藝參數(shù)等有無變化 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告（驗(yàn)證批次、規(guī)模、驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝參數(shù)，以及結(jié)果評(píng)價(jià)等） 評(píng)價(jià)：擬定工藝商業(yè)化生產(chǎn)的可行性及使用規(guī)定的原材料和設(shè)備條件下，按擬定工藝能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,制備工藝,9,結(jié)構(gòu)確證試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式（包括立體構(gòu)型）、分子式、分子量 測試樣品的精制方法及純度（純度測定方法） 如果為仿制藥，可獲得對照品，應(yīng)提供對照品的來源、純度等信息 測試方法（元素分析、紫外光譜、紅外光譜 、質(zhì)譜、核磁共振波譜、熱分析、粉末X-射線衍射等），所用儀器及測試條件，包括針對立體構(gòu)型、結(jié)晶溶劑（或結(jié)晶水

5、）與晶型等的測試,結(jié)構(gòu)確證,10,重點(diǎn)關(guān)注：所用方法是否與其結(jié)構(gòu)測試需求相符，平面結(jié)構(gòu)、立體構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水的測試結(jié)果是否與目標(biāo)產(chǎn)物相符，或與被仿品一致,結(jié)構(gòu)確證,11,質(zhì)量研究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 質(zhì)量研究試驗(yàn)包括研究項(xiàng)目的確定及方法學(xué)研究 -研究項(xiàng)目的確定 -方法學(xué)研究包括方法的選擇與方法驗(yàn)證,質(zhì)量研究,12,-確定研究項(xiàng)目 根據(jù)產(chǎn)品特性，制備工藝及穩(wěn)定性研究結(jié)果確定質(zhì)量研究項(xiàng)目 研究項(xiàng)目包括：性狀（外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等）、理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸收系數(shù)等）、鑒別、檢查（一般雜質(zhì)：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?，雜質(zhì)：在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中

6、間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，異構(gòu)體，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等，殘留溶劑，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度與顏色，酸堿度等）和含量測定 供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、無菌等,質(zhì)量研究,13,重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量研究項(xiàng)目是否全面（既要考慮一般性要求，又要有針對性），能否充分反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況 原料藥重點(diǎn)考慮在制備過程中所用的起始原料及試劑、反應(yīng)中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物，以及有機(jī)溶劑等對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響,質(zhì)量研究,14,-方法的選擇與方法驗(yàn)證 針對選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇分析方法 方法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的及試驗(yàn)的依據(jù) 常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典收載的方法

7、 雜質(zhì)檢查和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇 所用的分析方法均應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證,質(zhì)量研究,15,重點(diǎn)關(guān)注：鑒別項(xiàng)方法的專屬性，檢查項(xiàng)方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性，含量測定方法的準(zhǔn)確性和重復(fù)性等，方法驗(yàn)證結(jié)果能否確認(rèn)方法的可行性,質(zhì)量研究,16,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品的來源及純度等 -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由檢測項(xiàng)目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成 -分析方法應(yīng)經(jīng)方法驗(yàn)證確認(rèn)可行后方能作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),17,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定 -項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性（針對產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況 -限度的確

8、定首先應(yīng)基于對藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，以及兼顧流通和使用過程的影響 研發(fā)者應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性 -也就是說，商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性、有效性試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，否則要重新進(jìn)行安全性、有效性評(píng)價(jià),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),18,重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目能否反映產(chǎn)品的特性和質(zhì)量變化情況，方法的可行性和操作的簡便性、以及限度的科學(xué)性和合理性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),19,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明是對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，研發(fā)者在起草說

9、明中詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù)（注意列出有關(guān)的研究數(shù)據(jù)、實(shí)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)），以及部分研究項(xiàng)目不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由等,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),20,標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品的來源及純度等 如為自制標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品，應(yīng)提供標(biāo)化試驗(yàn)資料 重點(diǎn)關(guān)注：標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品來源的合法性，標(biāo)化試驗(yàn)方法的科學(xué)性、試驗(yàn)結(jié)果的可靠性,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),21,三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 提供連續(xù)三批樣品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢的檢驗(yàn)報(bào)告 并有質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人的簽字,檢驗(yàn)報(bào)告,22,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料 穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批次、批號(hào)、規(guī)模、包裝情況 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，以及考察的質(zhì)量指標(biāo)） 采用的檢測方法 試驗(yàn)結(jié)果及對結(jié)果的分

10、析評(píng)價(jià) 上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及承諾,穩(wěn)定性試驗(yàn),23,重點(diǎn)關(guān)注：穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品是否具有代表性，研究內(nèi)容是否全面（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)），考察的質(zhì)量指標(biāo)是否合理并能反映樣品質(zhì)量的變化情況，放置條件和考察時(shí)間是否合理，檢測方法和限度要求是否合理 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及考察結(jié)果是否支持包裝、貯藏條件及有效期（重檢期）,穩(wěn)定性研究,24,直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 基于我國現(xiàn)行的藥品管理辦法，作為藥品重要組成部分-直接接觸藥品的包裝材料和容器必須經(jīng)過SFDA批準(zhǔn)，故應(yīng)提供藥包材注冊證及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等 重點(diǎn)關(guān)注：所用包材是否獲得藥品包裝用材料和容器注冊證，以及包材對藥品

11、貯存、運(yùn)輸?shù)鹊倪m用性,包材和容器,25,三、存在問題及解決辦法,原則：進(jìn)口與國內(nèi)研制藥物的要求一致 國內(nèi)原料藥申請注冊，均按照SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求提交申報(bào)資料 原料藥申請進(jìn)口注冊，也能按照SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求提交申報(bào)資料 制劑申請進(jìn)口注冊，其所用原料藥質(zhì)量控制研究資料則與SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求差距較大,26,申報(bào)資料的格式 SFDA藥品注冊管理辦法附件2格式 CTD格式 制劑申請進(jìn)口注冊 自產(chǎn)原料藥生產(chǎn)制劑的進(jìn)口注冊申請 原料藥申報(bào)資料要求與國內(nèi)原料藥注冊要求一致 對外購原料藥生產(chǎn)制劑的進(jìn)口注冊申請 原料藥申報(bào)資料要求與國內(nèi)原料藥注冊要求一致 -技術(shù)保密 -責(zé)任主體,存在問題及解決辦法,27,外購原料藥生產(chǎn)制劑的進(jìn)口注冊申請，通常僅提交所用原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告，簡單的化學(xué)反應(yīng)方程式及結(jié)構(gòu)測試圖譜，或者DMF登記號(hào)、CEP號(hào)等，無詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究資料，無法判斷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性和產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,存在問題及解決辦法,28,解決辦法 根據(jù)SFDA藥品注冊管理辦法相關(guān)規(guī)定 參照美國FDA和歐盟EDQM原料藥管理與評(píng)價(jià)模式 -要求原料藥供應(yīng)商和制劑生產(chǎn)商分別遞交相關(guān)的研究資料，并且在原料藥供應(yīng)商書面授權(quán)允許的情況下才能啟動(dòng)原料藥RP部分的審評(píng)工作 制