基因檢測介紹

1、2020/9/4,1,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)檢測,2020/9/4,2,人類基因組計(jì)劃the human genome project,2020/9/4,3,人類基因組計(jì)劃 能帶給我們什么,?,基因檢測必然會(huì)成為重要的醫(yī)學(xué)檢查技術(shù),2020/9/4,4,“人類基因組計(jì)劃的完成為醫(yī)學(xué)提供了大量信息，由此發(fā)展出1000余種疾病的基因診斷技術(shù)，目前已經(jīng)有700余種用于臨床。其中大部分可以診斷發(fā)病率低的遺傳病，但是越來越多的基因診斷技術(shù)被用于廣大人群，主要用于： 1. 疾病相關(guān)基因變異攜帶者的發(fā)現(xiàn) 2. 常見疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和提示 3. 指導(dǎo)個(gè)體化用藥 基因檢測和其它正在發(fā)展遺傳篩選和預(yù)防技術(shù)將對人類的健康醫(yī)療

2、產(chǎn)生巨大的影響?！? 美國國家疾病控制中心基因檢測部,2020/9/4,5,美國疾病預(yù)防控制中心 /,2020/9/4,6,美國基因檢測中心 /,2020/9/4,7,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳中心 ,分子診斷：1. prader-willi 綜合征（prader-willi syndrome,pws2. 延髓脊髓性肌萎縮（spinal and bulbar muscular atrophy,sbma） 3. 鐮刀狀貧血（sickle cell disease，scd） 4. 脆x綜合征（fragile x syndrome

3、） 5. v因子點(diǎn)突變分析 （factor v deficiency） 6. 脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，sma）7. 強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（myotonic dystrophy，dm） 8. 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebella axia,sca） 9. 腓骨肌萎縮癥（charcotmarietooth disease，cmt） 10. 脊索側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis ， als） 11. 弗里德里西共濟(jì)失調(diào) （friedreich ataxia ，frda） 12. 齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮 （dent

4、atorubarl-pallidoluysian atrophy ， drpla）13. 亨廷頓（huntington disease ， hd） 14. 安吉曼綜合癥 angelman syndrome,(as ) 15. 先天性無虹膜癥(aniridia),2020/9/4,8,一. 什么是基因？,基因是dna起作用的單位。dna含有大量的化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，攜帶合成所有細(xì)胞所需蛋白質(zhì)的整套信息。每個(gè)基因含有一套指導(dǎo)信息，通常編碼一個(gè)特定蛋白。,2020/9/4,9,十七,十八世紀(jì)普遍認(rèn)為 為遺傳是預(yù)成的。,達(dá)爾文 (charles darwin ,1856) 孟德爾 (gregor mend

5、el (1866),2020/9/4,10,什么是人基因組?,細(xì)胞,細(xì)胞核,染色體,2020/9/4,11,dna 與染色體結(jié)構(gòu),dna 分子 (chromosome),鹼基,a,t,g,c,2020/9/4,12,基因,2020/9/4,13,基因組包括所有基因,蛋白質(zhì) 2,蛋白質(zhì) 1,非編碼區(qū),非編碼區(qū),基因 1 編碼區(qū),基因 2 編碼區(qū),2020/9/4,14,23 對染色體 32 億堿基對,人類細(xì)胞含有兩套染色體，一套來自于父親，一套來自于母親。,2020/9/4,15,二. 基因是如何工作的？,雖然每個(gè)含有一套完整的基因，但是 細(xì)胞使用基因的時(shí)候是有選擇性的， 使得腦細(xì)胞與骨細(xì)胞不同

6、。,一個(gè)正常細(xì)胞只會(huì)激活實(shí)時(shí)需要的基 因而抑制其它基因的活力。,2020/9/4,16,基因通過它們所編碼的蛋白質(zhì)決定人體的特征，包括人體如何應(yīng)對環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)。,2020/9/4,17,氨基酸,lysine side chain,20 種不同的氨基酸,basic structure of an amino acid,graphic representation of an amino acid,lysine,carboxyl group,amino group,2020/9/4,18,側(cè)鏈親水的氨基酸,lysine,water,oil,histidine,glutamic acid,aspa

7、rtic acid,arginine,2020/9/4,19,側(cè)鏈親脂肪的氨基酸,alanine,water,oil,methionine,phenylalanine,proline,cysteine,tryptophan,leucine,glycine,valine,isoleucine,2020/9/4,20,側(cè)鏈親水和脂肪的氨基酸,water,oil,serine,tyrosine,asparagine,threonine,glutamine,2020/9/4,21,蛋白質(zhì),amino group,carboxyl group,peptide bond,amino group,amino

8、 group,carboxyl group,carboxyl group,peptide bond,2020/9/4,22,基因到蛋白質(zhì) i,dna,tacgcaatatgcatt,augcguuauacguaa,mrna,2020/9/4,23,基因到蛋白質(zhì) ii,2020/9/4,24,ribosome,mrna,trna,a,codons: aug=methionine=start cgu=arginine uau=tyrosine acg=threonine uaa=stop,methionine,arginine,threonine,tyrosine,u,g,c,g,u,u,a,u,

9、a,c,u,a,a,g,stop,tyrosine,methionine,threonine,arginine,基因到蛋白質(zhì) iii,2020/9/4,25,蛋白質(zhì)折疊與功能,amino acid chain grows,and folds,into a 3-d structure.,2020/9/4,26,2020/9/4,27,三. 基因是如何引發(fā)疾病的？,一個(gè)人的健康依賴于上千個(gè)蛋白質(zhì)持續(xù)共同作用，在正確的地方以正確的數(shù)量一起發(fā)揮作用。,2020/9/4,28,在最近的10年中，對于人類遺傳學(xué)的研究得到了長足的發(fā)展。而在疾病遺傳基礎(chǔ)方面，人類基因的理解也飛速發(fā)展。目前超過4000種疾病(

10、例如鐮刀細(xì)胞貧血癥和囊性纖維性變病)被認(rèn)為是具有遺傳性的，并且在家族中傳遞。并且現(xiàn)在已經(jīng)知道在普通條件下，如心臟病、糖尿病和多種癌癥中我們基因發(fā)生的變化起到了重要作用。,基因與人類健康密切相關(guān),2020/9/4,29,疾病與基因有關(guān),許多疾病可以追溯到我們自身的基因上。 單基因疾病: 一個(gè)基因的異常引起的疾病，從母親和/或者父親那里繼承的突變基因相關(guān)。 多基因疾病: 疾病的發(fā)生與多個(gè)基因有關(guān)，常見疾病如心血管病, 糖尿病,大多數(shù)癌癥, 老年性癡呆等與多種基因，以及環(huán)境和基因互相作用相關(guān)。,2020/9/4,30,單基因疾病僅與一個(gè)特定的基因密切相關(guān)，大多數(shù)比較少見的遺傳性疾病屬于這一類。在這類

11、疾病發(fā)生原因中單個(gè)基因突變的影響力可以達(dá)到80%以上。 地中海貧血(mediteranean anemia) 亨廷頓氏?。╤untingtons disease，hd） 肌肉營養(yǎng)不良性萎縮（duchenne muscular dystrophy，dmd） 苯丙酮尿癥（phenylketonuria ,簡稱pku）,2020/9/4,31,單基因疾病分類: ad: 常染色體顯性遺傳 ar: 常染色體隱性遺傳 xd: x染色體顯性遺傳 xr: x染色體隱性遺傳 y- : y連鎖遺傳,2020/9/4,32,多基因疾傳病有一定的遺傳基礎(chǔ)和家族聚集現(xiàn)象， 它不取決于一對基因，而是幾對基因。同時(shí)， 還受

12、環(huán)境因素影響，它不遵守孟德爾遺傳定律。,易感性：susceptibility 由遺傳因素決定的患病的風(fēng)險(xiǎn)，在一定的環(huán)境條 件下，易感性的高低可以代表易患性的高低。 多基因病，遺傳因素決定的不是疾病本身，而是 這種疾病的遺傳易感性。 有遺傳易感性的個(gè)體能否發(fā)病，取決于各種遺傳 因素和環(huán)境因素的相互作用，包括飲食、活動(dòng)、 有害因子等。,2020/9/4,33,疾病癥狀與幾個(gè)或者更多突變等位基因有關(guān), 2.各個(gè)基因分別對疾病只產(chǎn)生小的影響, 3.基因的表現(xiàn)受到大量外界因素的影響。,多基因疾病與多個(gè)基因有關(guān)，如高血壓病與近20個(gè)基因有關(guān)。癌癥、高血壓病、糖尿病、老年性癡呆、中風(fēng)、冠心病等，大多數(shù)疾病與

13、基因的關(guān)系是：,疾病是基因與外界因素相互作用的結(jié)果, 基因突變并不一定導(dǎo)致疾病。因此通過基因檢測了解等位基因的突變, 可以調(diào)節(jié)外界因素(生活環(huán)境/生活習(xí)慣/飲食)。做到 避免或延緩疾病，或減輕癥狀，及早治療。,2020/9/4,34,基因的變異,每個(gè)人的基因系列基本是一樣的 但是每個(gè)基因有不同的形式 等位基因,2020/9/4,35,基因突變的方式: 基因上單個(gè)堿基的突變， 基因的片段的丟失和增加 拷貝數(shù)增加 染色體異常,2020/9/4,36,基因的變異是如何發(fā)生的？,遺傳性突變(生殖性突變 ) 從父母親那里繼承的 獲得性突變(體細(xì)胞突變) 體細(xì)胞突變在個(gè)別細(xì)胞dna中出現(xiàn),2020/9/4

14、,37,什么是基因組的變異?,人類共有序列,有變異的序列,多態(tài)性,缺失,移位,插入, 重復(fù),染色體,2020/9/4,38,基因突變可能產(chǎn)生三種后果： 不影響編碼蛋白的結(jié)構(gòu)和功能 蛋白質(zhì)仍有功能，但有缺陷 蛋白質(zhì)會(huì)完全失去作用,2020/9/4,39,人類基因組的變異,個(gè)體 1,個(gè)體2,= dna中的變異,2020/9/4,40,不造成后果的變異,= 不造成后果的變異,2020/9/4,41,造成后果的變異,= 造成后果的變異,2020/9/4,42,造成疾病的變異,= variation in dna that causes harmful change,血友病 a （hemophilia

15、a）是凝血因子viii 缺乏所導(dǎo)致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85% 。,2020/9/4,43,造成潛在疾病的變異,多年后,= 造成潛在疾病的變異,2020/9/4,44,體細(xì)胞的基因dna序列的突變,2020/9/4,45,當(dāng)基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變得不正常。某些蛋白質(zhì)改變是不重要的，而其它則可能會(huì)帶來嚴(yán)重后果。,基因 突變,異常蛋 白質(zhì),2020/9/4,46,單核苷酸多態(tài)性（snp）是最常見的基因變異,至少1%的人群,絕大多數(shù)人群,共有序列,g to c,snp 位點(diǎn),變異的序列,四. 最常見的基因變異 snp,2020/9/4,47,單核苷酸多態(tài)性（snp）,202

16、0/9/4,48,為什么 snps 重要?,個(gè)體 1,個(gè)體 2,= snp variations in dna,snp標(biāo)志基因 a,基因 b,基因 a,snp 可能使基因 b 產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)分子,2020/9/4,49,編碼區(qū)的snps 不造成蛋白質(zhì)分子改變,dna snp c to g,rna codoncug to cuc,protein leucine to leucine,no change in shape,leucine,leucine,mrna,g a c,c u g,c u c,cug,cuc,g a g,2020/9/4,50,dna snp a to c,rna codo

17、ngau to gag,protein aspartic acid to glutamic acid,slight change in shape,aspartic acid,glutamic acid,mrna,c t a,g a u,g a g,gau,gag,c t c,編碼區(qū)的snps 造成蛋白質(zhì)分子微細(xì)無害改變,2020/9/4,51,dna snp t to a,rna codongau to guu,protein aspartic acid to valine,change in shape,aspartic acid,valine,mrna,c t,g a u,g u u,g

18、au,guu,c a,a,a,編碼區(qū)的snps 造成蛋白質(zhì)分子有害改變突變,天(門)冬氨酸,2020/9/4,52,編碼區(qū)的snps 細(xì)微的蛋白質(zhì)變化 只在某種情況下才引起疾病,smoking switched-on genes,pattern a many years later,= snps causing latent effects,pattern b many years later,2020/9/4,53,snps 對藥物的反應(yīng)的作用,transporter,治療乳腺癌藥物,absorption in the breast,drug in breast tissue,metabol

19、ism in the liver,excretion in the kidney,drug becomes inactive or toxic,transportation in the blood,drug in bloodstream,2020/9/4,54,非編碼區(qū)snps 基因的標(biāo)志物,gene y,snp x,gene y,snp x,gene y,snp x,2020/9/4,55,snp 位圖(snp maps),all snps are recorded,snp location,all chromosomes are sequenced,snp data,2020/9/4,5

20、6,個(gè)體的snp 譜,snp 譜a,snp 譜b,snp 譜c,snp 譜f,snp 譜e,snp 譜d,2020/9/4,57,snp 譜有助于確定藥物的療效和副作用,乳腺癌病人,個(gè)體的snp 譜可以分成不同的類型,snp 譜 a,對藥物有期望的反應(yīng),對藥物沒有期望的反應(yīng),snp 譜 a 的人對藥物 有期望的反應(yīng),snp 譜e,snp 譜 b,snp 譜 c,snp 譜d,2020/9/4,58,snp 譜有助于確定癌癥相關(guān)基因,cc gene 5,結(jié)腸癌病人共同的snps 可以成為結(jié)腸癌的基因標(biāo)記物,cc gene 1,cc gene 2,cc gene 3,cc gene 4,chrom

21、 e,chrom a,chrom b,chrom c,chrom d,2020/9/4,59,snps 與癌癥風(fēng)險(xiǎn),癌癥病人,正常人群,這個(gè)人的癌癥風(fēng) 險(xiǎn)比正常人群高,=10個(gè)人,snp b,=10個(gè)人,snp a,2020/9/4,60,五. 疾病相關(guān)的基因變異如何遺傳？,基因是成對出現(xiàn)的，從父母中各自繼承一個(gè)拷貝。許多基因具有大量的變異形式，稱為等位基因。,一個(gè)顯性等位基因可以掩蓋一個(gè)正常的等位基因。一個(gè)隱性基因會(huì)由于它的處于其它染色體上對應(yīng)等位基因發(fā)生失活或者丟失變得顯性。,2020/9/4,61,在顯性遺傳疾病中，如果受到影響的父母親具有一個(gè)引起疾病的等位基因，而且它可以掩蓋另一個(gè)相對

22、的正常等位基因，那么這個(gè)家庭的每個(gè)孩子有50的可能繼承這個(gè)疾病的等位基因而得病。,2020/9/4,62,常染色體顯性遺傳病 1,亨廷頓舞蹈癥：進(jìn)行性神經(jīng)性疾病，其特征為運(yùn)動(dòng)異常（舞蹈癥），癡呆，平均發(fā)病年齡大約歲。,i,ii,iii,1,1,1,2,2,2,3,3,4,4,5,2020/9/4,63,家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳，診斷一名患者就可以立即鑒別一群高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群。所有一級親屬有50%患病的可能，因進(jìn)行檢查。高膽固醇血癥在兒童中也存在，所以可在早期進(jìn)行檢查，通過飲食和藥物加以預(yù)防。,常染色體顯性遺傳病 2,2020/9/4,64,在隱性遺傳疾病中，父母

23、親沒有疾病，但都攜帶有一個(gè)正常的等位基因和一個(gè)突變的等位基因。每個(gè)孩子有四分之一的可能繼承兩個(gè)突變等位基因而患病；四分之一的可能繼承兩個(gè)正常等位基因，以及二分之一可能繼承一個(gè)正常一個(gè)突變的等位基因而成為象父母一樣的攜帶者。,2020/9/4,65,常染色體隱性遺傳 1,白化病 先天性高度近視等,2020/9/4,66,鐮狀細(xì)胞貧血（ar，11p15.5） 1.hb hb 表現(xiàn)為鐮狀細(xì)胞病 2.hb hb 鐮狀細(xì)胞特征 3.雙雜合子：類似于純合子 鐮狀細(xì)胞貧血：在非裔美國人中約占8%。鐮狀細(xì)胞阻塞微循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)臟器官嚴(yán)重?fù)p傷。,常染色體隱性遺傳 2,2020/9/4,67,然而，大多數(shù)疾病和特征

24、并不遵循簡單的遺傳方式；基因的表現(xiàn)受到大量因子的影響。并不是所有的突變等位基因都可以導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。甚至是顯性等位基因brca1乳腺癌易感性基因在65歲患病風(fēng)險(xiǎn)是80而不是100。這個(gè)數(shù)字表明：某個(gè)基因突變導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的可能性稱為外顯率。,2020/9/4,68,六. 什么是基因檢測？,基因檢測涉及到個(gè)人dna的檢測，從血中采集一點(diǎn)細(xì)胞樣本或者，偶爾從其它體液或者組織中疾病發(fā)生的地方采集。 dna變化可以相對較大：比如染色體片斷的丟失或者增加甚至是整個(gè)染色體這個(gè)在顯微鏡下可見?；蛘呖梢苑浅Ｐ?，小到一個(gè)化學(xué)堿基的外加、丟失或者突變?；蚩梢园l(fā)生過度表達(dá)（有太多的拷貝），失活或者完全丟失。有時(shí)，染

25、色體片斷發(fā)生顛倒或者轉(zhuǎn)位，基因所處的位點(diǎn)也可以使得基因發(fā)生永久性和不正常關(guān)閉或者打開。,2020/9/4,69,不同類型的基因檢 測被用于： 尋找染色體整體異常 基因內(nèi)和臨近片斷的變 異 基因的表達(dá)程度,2020/9/4,70,基因檢測的分類, 診斷性基因檢測 多數(shù)用于有癥狀單基因疾病診斷 單基因疾病癥狀出現(xiàn)前的診斷 預(yù)測性基因檢測 多數(shù)用于多基因常見疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測 個(gè)體化用藥基因檢測 用于指導(dǎo)臨床藥物治療,2020/9/4,71, 基因組檢測可以用于尋找疾病的易感者。 新生兒單基因遺傳病的篩選。 攜帶者測試可以用來幫助夫婦來了解他們是 否攜帶異?；?避免因此將其傳遞給他們子 代的風(fēng)險(xiǎn)。

26、 基因檢測也被用于個(gè)體化治療: 如指導(dǎo)硝酸 甘油用于治療冠心病。 基因檢測還被用于指導(dǎo)個(gè)體化的醫(yī)療和保健。,七. 基因組檢測有什么用處？,2020/9/4,72,目前在基因測定中所得到的結(jié)果聚焦于預(yù)測性基因檢測： 這些檢測是在出現(xiàn)任何癥狀前鑒定人們患有某種病的可能性?，F(xiàn)在已經(jīng)可以對1318種疾病進(jìn)行檢測，而隨著越來越多的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，意味著可以進(jìn)行更多種的檢測。,2020/9/4,73,八. 基因檢測可以預(yù)測哪 些類型的疾病？,預(yù)測性基因檢測尋找那些因?yàn)閱位蝈e(cuò)誤的遺傳而導(dǎo)致的“家族性疾病” 鐮刀樣貧血等。 預(yù)測性基因檢測可以判斷常見的多基因遺傳性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)老年型癡呆, 心血管疾病，

27、失明，癌癥等。,2020/9/4,74,所有的癌癥都是與基因相關(guān)的，是由突變基因所引發(fā)的。然而，只有少量癌癥是遺傳的：生殖細(xì)胞攜帶突變，從一代傳到下一代，而使得人體中所有細(xì)胞都出現(xiàn)這個(gè)突變。 發(fā)現(xiàn)與常見癌癥相關(guān)的突變基因, 攜帶有癌癥基因的人更傾向于在年輕時(shí)就產(chǎn)生癌癥， 但是這類遺傳性(或者家族性)癌癥大約占到了所有癌癥的510。,基因和癌癥間的聯(lián)系,2020/9/4,75,癌癥通常起源于一個(gè)體細(xì)胞。細(xì)胞從正常轉(zhuǎn)化成惡性需要經(jīng)歷一系列明顯階段，每個(gè)階段受到一個(gè)或者一套基因的控制,遺傳性癌癥患者已經(jīng)具備了第一步的突變。 大多數(shù)癌癥起源于基因的隨機(jī)突變，整個(gè)生命周期中他們在人體細(xì)胞中產(chǎn)生，發(fā)展 要

28、么是在細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)產(chǎn)生的錯(cuò)誤，要么是應(yīng)對于環(huán)境因素例如輻射或者化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的損傷。,2020/9/4,76,2020/9/4,77,當(dāng)然，就算沒有攜 帶易感基因的家族 成員也不能完全免 除患病的風(fēng)險(xiǎn)。象 其他人一樣，他們 在自己的生命周期中可以在同一個(gè)基因上出現(xiàn)突變?；蛘撸麄儠?huì)遺傳到一個(gè)不同的，未知的易感基因。,2020/9/4,78,九. 預(yù)測性基因檢測 能告訴你什么？,一個(gè)精確的基因檢測可以告訴你你是否具有或者不具有某種疾病相關(guān)基因變異。如果你有了這種基因，還有各種外界因素會(huì)影響到這個(gè)基因的外顯率，它們的綜合效應(yīng)才決定你是否真正發(fā)病。 幾乎每一個(gè)具有家族性結(jié)腸腺瘤基因型的人都會(huì)在某天發(fā)展成結(jié)腸癌。另一方面，攜帶brca1乳腺癌易感基因的婦女有80的幾率在65歲時(shí)發(fā)展成乳腺癌；她們的風(fēng)險(xiǎn)很高，但不是絕對的。,2020/9/4,79