中草藥與化學(xué)藥的相互作用.ppt

1、中草藥與化學(xué)藥的相互作用,中山大學(xué)藥學(xué)院 中山大學(xué)臨床藥理研究所 黃 民,背景 中草藥與化學(xué)藥相互作用概述 中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用的評(píng)價(jià)技術(shù)與方法 中藥與化學(xué)藥的相互作用的臨床意義 國(guó)際上對(duì)中草藥管理的相關(guān)準(zhǔn)則及對(duì)其相互作用研究的指導(dǎo)原則 結(jié)語(yǔ),1.背景,背 景,中草藥的應(yīng)用日趨廣泛： 約30%的英國(guó)人接受過(guò)草藥治療，一年的費(fèi)用約3100萬(wàn)英鎊； 德國(guó)應(yīng)用草藥的藥費(fèi)更高達(dá)13億英鎊； 美國(guó)替代醫(yī)學(xué)（如：草藥、針炙、推拿等）的就診人數(shù)甚至超過(guò)就診于全科家庭醫(yī)生的次數(shù)。 中草藥的研發(fā) 21世紀(jì)制藥工業(yè)的熱點(diǎn)。,背 景,一般認(rèn)為：中草藥為天然的物質(zhì)，比較安全，不良反應(yīng)少，而且治療費(fèi)用較低，對(duì)某

2、些西藥無(wú)效的疾病有一定療效。 錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)：中藥不良反應(yīng)的發(fā)生數(shù)與嚴(yán)重程度均低于西藥；“中藥無(wú)毒性，無(wú)副作用，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)等”；中藥“有病能治病，無(wú)病能健身”。,中草藥導(dǎo)致的用藥風(fēng)險(xiǎn)受到重視和關(guān)注 19681999年間WTO收到8985份與草藥不良事件相關(guān)的報(bào)告 日本的小柴胡湯事件 歐洲的馬兜鈴酸事件 美國(guó)、加拿大的麻黃素減肥藥事件 我國(guó)中藥注射劑,背 景,背 景,有資料表明，57.4%服用化學(xué)藥的患者同時(shí)服用中藥；13.7%服用中藥湯劑的患者又加服化學(xué)藥，中西藥聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)率相當(dāng)大。 但在中草藥與化學(xué)藥合用的同時(shí)，一方可通過(guò)抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，或通過(guò)配伍不當(dāng)引起理化方面的

3、配伍禁忌，結(jié)果使另一方療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗，從而產(chǎn)生相互作用。,2.中草藥與化學(xué)藥相互作用概述 Herb drug interactions,中草藥與化學(xué)藥的合用，增大了藥代動(dòng)力學(xué)和 藥效學(xué)相互作用的可能性。 有關(guān)中草藥和化學(xué)藥相互作用的報(bào)道不斷增多， 這種相互作用發(fā)生率可能高于化學(xué)藥間的相互 作用，其原因可能為：,Herb Drug Interactions,其原因可能為： 1)中草藥含有多種活性成分,每種成分或多或少都 對(duì)藥物相互作用有貢獻(xiàn),也增加了產(chǎn)生相互作用的機(jī)會(huì)。 2)大多數(shù)中草藥未經(jīng)科學(xué)的臨床前和臨床評(píng)價(jià)。 3)大多數(shù)中草藥缺乏良好的質(zhì)量控制而無(wú)法確定其

4、成分。 4)許多國(guó)家未設(shè)立綜合監(jiān)督體系以監(jiān)控中草藥不良反應(yīng)和中草藥與化學(xué)藥的相互作用。,Herb Drug Interactions,1)含生物堿的中草藥與化學(xué)藥的相互作用 如黃連、黃柏、烏頭、延胡索等，含有大量的生物堿。 當(dāng)與含金屬離子的化學(xué)藥如，硫糖鋁、西地碘、枸椽酸鉍鉀合用時(shí)，金屬離子可和生物堿絡(luò)合產(chǎn)生沉淀，影響吸收，降低療效。 當(dāng)與強(qiáng)堿性藥物合用，如碳酸氫鈉會(huì)影響生物堿類藥物的解離度、妨礙吸收，使治療作用降低。 含顛茄類生物堿的中草藥與洋地黃類藥物合用時(shí)，前者可使胃排空減慢，腸蠕動(dòng)減慢，增加洋地黃類藥物的吸收，易導(dǎo)致洋地黃中毒。,2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）,2)含

5、甙類的中草藥與化學(xué)藥的相互作用 如人參、黃芩、大黃、西洋參等富含甙類。 不宜與酸性的化學(xué)藥如，維生素C、煙酸、谷氨酸等合用，因?yàn)樵谒嵝詶l件下，可使甙類分解為甙元和糖，使中藥療效減低。 含氰甙成分的桃仁、杏仁、白果等，不能與麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥如可待因、嗎啡、苯巴比妥等聯(lián)用，以免加重麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥的呼吸抑制作用。,2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）,3)含鞣質(zhì)較多的中草藥與化學(xué)藥的相互作用 如大黃、五倍子、老鶴草、地榆、虎杖、訶子等含鞣質(zhì)較多的中草藥， 與紅霉素、利福平、制霉菌素、林可霉素等同服時(shí)，可生成鞣酸鹽沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度和藥效。 含水合型鞣質(zhì)的五倍子

6、、地榆、訶子對(duì)肝臟有一定毒性，與有肝毒性的化學(xué)藥，如氯丙嗪、紅霉素、利福平、異煙肼合用時(shí)，肝毒性增加易發(fā)生藥源性肝病。,2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）,4)含酸性成分的中草藥與化學(xué)藥的相互作用 含有機(jī)酸的中草藥如五味子、女貞子、山楂、山茱萸等， 與碳酸氫鈉、胃舒平、氨茶堿等堿性藥物同服，由于酸堿中和，使中西藥均失效。 與氨基甙類抗生素同服，可減少后者的吸收，影響療效。 與弱堿性化學(xué)藥如利血平、東莨菪堿等合用時(shí)，會(huì)使腎小管對(duì)后者的重吸收減少，排泄增多，降低療效。,2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）,5)含堿性成分的中草藥與化學(xué)藥的相互作用 與弱酸性化學(xué)藥如阿司匹林

7、、水楊酸鈉、消炎痛、頭孢類抗生素等同用時(shí)，可使這些藥物的離子化程度增高，腎小管對(duì)其重吸收減少，排泄增加，血藥濃度降低，影響療效。 與氨基甙類抗生素同服，使后者吸收增加，排泄減少，提高血藥濃度和療效。 與左旋多巴同服，可使相當(dāng)部分左旋多巴分子降解，生成無(wú)生物活性的黑色素，降低療效。,2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）,2.2 Examples of herb-drug interactions,2.2 Examples of herb-drug interactions,2.2 Examples of herb-drug interactions,Clinical interact

8、ions between herbal medicines and conventional cardiovascular drugs,Clinical interactions between herbal medicines and conventional drugs affecting the central nervous system,Clinical interactions between herbal medicines and other drugs,代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí),在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾,結(jié)果使療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用,或

9、療效減弱甚至治療失敗。 由于代謝是大多數(shù)藥物藥動(dòng)學(xué)的重要環(huán)節(jié),因此,代謝性藥物相互作用具有重要的臨床意義。,2.3 代謝性相互作用,這種代謝性相互作用96%是由CYP450酶介導(dǎo)的。 越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)很多中草藥可能是CYP450酶亞型的潛在底物、誘導(dǎo)劑和/或抑制劑 : 圣約翰草: CYP3A4誘導(dǎo)劑 葡萄柚汁: CYP3A4抑制劑 大蒜中的硫化物: CYP2E1抑制劑,2.3 代謝性相互作用,圣約翰草St. Johns Wort,SJW含20多種成分，包括黃酮醇、黃酮醇糖苷、雙黃酮、萘并二蒽酮類、?；g苯三酚、利膽醇等。,圣約翰草St. Johns Wort 圣約翰草在歐美各國(guó)廣泛用于輕、中

10、度抑郁癥的治療。90年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)SJW可引起臨床藥物相互作用，能與SJW發(fā)生相互作用的藥物包括環(huán)孢霉素、印地那韋等等。 St. Johns wort 是中草藥-化學(xué)藥相互作用報(bào)道中最常見(jiàn)的草藥 (54 cases of 180 cases).,St. Johns Wort,SJW能誘導(dǎo)CYP3A4，是引起臨床藥物相互作用的重要原因. SJW與環(huán)孢霉素、印地那韋、地高辛合用，能顯著降低這些藥物的血藥濃度。,Drug Metab Rev.2003;35(1):35-98,Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St. Johns wort thro

11、ugh pregnane X receptor (PXR) activation. The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element (PRE), leading to the expression of CYP3A4 and 2B6 and P-glycoprotein (PgP) .,Lancet 2000;355:547-548,CsA whole blood trough levels and daily CsA do

12、sage. Example of a representative patient. Y1-axis: CsA whole blood trough level (ng/ml). Y2-axis: Daily dosage of CsA (mg/day). X-axis: Days after the transplant.,提示： SJW與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合用的危險(xiǎn)。,葡萄柚汁Grapefruit juice,葡萄柚汁 (GFJ) 是西方流行的天然植物飲料。 含有各種 呋喃香豆素衍生物，能抑制胃腸道的CYP3A4。 目前的研究表明GFJ能顯著提高C

13、YP3A4底物，如一些 二氫吡啶類鈣拮抗劑、免疫抑制劑、抗HIV藥物的血藥濃度和AUC。,Plasma concentrations of 2-hydroxyatorvastatin acid (above) and 2-hydroxyatorvastatin lactone (below) after a single 10 mg dose of atorvastatin. Water intake group GFJ intake group,British Journal of Clinical Pharmacology 2003;57(4): 448455,提示： 葡萄柚汁與CYP3A

14、4底物聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合并用藥的風(fēng)險(xiǎn)。,大蒜Garlic,大蒜是廣泛使用的草藥，據(jù)報(bào)道其具有增強(qiáng)免疫功能、抗血小板、抗癌、護(hù)肝、抗高血壓等作用。,而大蒜中的成分可能是各種CYP酶亞型的底物、誘導(dǎo)劑和/或抑制劑（取決于大蒜添加物的類型、化學(xué)成分和用藥劑量）。 而大蒜化學(xué)成分對(duì)CYP酶的影響，會(huì)導(dǎo)致大蒜與同服藥物產(chǎn)生相互作用。,Individual AUC(0, ) values for ritonavir after treatment with a 400-mg single dose of drug alone(A) and with garlic after the s

15、eventh dose of garlic(B). Vertical bars represent mean AUC values for ten participants.,British Journal of Clinical Pharmacology 2003;55(2): 199202,提示： 大蒜與利托那韋等蛋白酶抑制劑聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合并用藥的危險(xiǎn)。,Ginkgo biloba extract (GBE),銀杏葉提取物 (GBE) 銀杏是全球最流行的草藥之一。 關(guān)于其有效性和安全性研究大多以其提取物 GBE761為研究對(duì)象。 含多種黃酮類化合物和萜類化合物。 對(duì)

16、大腦及外周循環(huán)系統(tǒng)有改善作用。 發(fā)現(xiàn)其對(duì)藥物代謝酶CYP有影響，會(huì)導(dǎo)致代謝性 相互作用的產(chǎn)生。,1 2 3,1 2 3,CYP1A1,CYP1A2,Analysis of rat liver CYP1A1, CYP1A2 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA marker,Zhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7,CYP2B1/2,CYP3A1,1 2 3,1 2 3,Analysis of rat liver

17、 CYP2B1/2, CYP3A1 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA marker,Zhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7,提示： GBE與經(jīng)這些酶（CYP1A1/2，CYP2B1/2，CYP3A1）代謝的藥物合用時(shí)，可能影響這些藥物的代謝，從而產(chǎn)生相互作用。,人參Ginseng,人參是一味廣泛使用的中藥。 具有抗高血壓、 抗疲勞、抗氧化、增強(qiáng)免疫力、 神經(jīng)保護(hù)、治療潰瘍等藥理活性作用。,人參Ginsen

18、g,人參的主要成分包括人參皂苷、甾醇、黃酮類、肽類等。 其中人參皂苷是最主要的藥理活性成分，目前已分離并完成結(jié)構(gòu)確認(rèn)的人參皂苷約有12種。,大量的體外肝微粒體試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人參的成分能對(duì)CYP酶多種亞型產(chǎn)生影響。 大鼠體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，人參成分能抑制 CYP2E1活性。提示人參與CYP2E1底物聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生代謝性相互作用。,人參Ginseng,3.中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用 的評(píng)價(jià)技術(shù)與方法,研究中草藥與化學(xué)藥相互作用的方法有體外方法、 體內(nèi)方法和計(jì)算機(jī)模擬方法。,In Vitro Models,體外研究中草藥-化學(xué)藥相互作用的技術(shù)和方法，如： 亞細(xì)胞成分 (肝微粒體, 肝勻漿), 肝切片

19、, 原代肝細(xì)胞, cDNA重組酶等。 其中，肝微粒體系由于方便快捷易得，條件易于控制，重現(xiàn)性好，適于大批量操作，而被廣泛用于藥物對(duì)CYP酶的作用、藥物相互作用等方面的研究。,In Vitro Models,雞尾酒體外探針?lè)?Cocktail approach)： 在體外肝微粒體體系，同時(shí)孵育藥物和多個(gè)特異性CYP450特異性探針底物，通過(guò)探針的代謝物生成量的變化來(lái)反映藥物對(duì)CYP450酶亞型活性的影響。 可實(shí)現(xiàn)快速、高通量的中草藥成分對(duì)CYP450亞型體外抑制作用的篩選。,本實(shí)驗(yàn)室的雞尾酒體外探針?lè)?選用的CYP450特異性探針底物：,通過(guò)LC/MS/MS方法同時(shí)檢測(cè)6種探針的代謝物，以反映6

20、種主要CYP450亞型活性的變化 。 He F, Bi HC, Huang M* et al. Rapid Communications in Mass Spectro., 2007, 21(5);,該雞尾酒體外探針?lè)ǖ膽?yīng)用：,我們應(yīng)用該雞尾酒體外探針?lè)ㄑ芯苛耍?20種萜類中草藥單體 32種不同類別的黃酮類中草藥單體 對(duì)CYP450六種亞型的體外抑制作用。 如丹參酮IIA 、隱丹參酮、青蒿素 、薄荷醇、樟腦、龍腦、龍膽苦苷、廣木香內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯 、銀杏內(nèi)酯 C、黃芪甲苷、靈芝酸 A ； 金絲桃苷、兒茶素、表兒茶素、葛根素、蘆丁、甘草苷 、橙皮素 、柚皮素 、高良姜素 、山萘酚 、槲

21、皮素 、異鼠李素 等等。,In Vitro Models,原代培養(yǎng)肝細(xì)胞： 是研究中草藥對(duì)藥物代謝酶影響、評(píng)價(jià)中草藥-化學(xué)藥相互作用的體外常用模型；可以從分子水平評(píng)價(jià)中草藥對(duì)藥物代謝酶的mRNA、蛋白表達(dá)水平及酶活性的影響。 鄧穎，黃民. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào). 2006, 22:900.,In Silico Methods,越來(lái)越多的計(jì)算機(jī)模擬方法用于研究藥物對(duì)CYP等代謝酶的作用， 如結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系SAR，三維定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系QSAR，藥效基團(tuán)模擬等等。 這些計(jì)算機(jī)模擬方法可極大地加快中草藥對(duì)CYP等代謝酶作用、中草藥-化學(xué)藥代謝性相互作用等的研究進(jìn)展。,In Vivo Studies,雖然體

22、外模型能提供快速、高通量的研究中草藥-CYP相互作用的手段和方法，體內(nèi)的相互作用研究仍有著不可取代的重要地位。,In Vivo Studies,體內(nèi)研究方法如： 整體動(dòng)物試驗(yàn)：給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一定劑量的中草藥，考察其對(duì)探針底物在動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響。注意動(dòng)物數(shù)據(jù)外推至人的種屬差異。 雞尾酒體內(nèi)探針?lè)?雞尾酒體內(nèi)探針?lè)▽?shí)例,4.中草藥與化學(xué)藥相互作用 的臨床意義,中草藥與化學(xué)藥相互作用是“雙刃劍”，如： CYP450誘導(dǎo)劑能使藥物療效降低，但反過(guò)在藥物中毒搶救時(shí)卻被視為解毒劑； CYP450抑制劑可能導(dǎo)致治療窗窄的藥物毒副作用的發(fā)生，但有時(shí)可以在臨床被積極利用。,4.1 增加藥物療效,中西藥物的協(xié)同

23、、相加作用是臨床上所追求的。 例如： 口服環(huán)孢素A和鹽酸黃連素可使環(huán)孢素AUC增大； 如豆科植物含有的異黃酮衍生物依普黃酮能 改善骨質(zhì)疏松癥狀，與雌激素合用效果更佳。 止血?jiǎng)┚S生素K、安絡(luò)血與三黃瀉心湯加味的方劑 治療上消化道出血，有明顯的加速止血作用。,4.2 降低病人用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),例如： 移植病人使用環(huán)孢素后，因免疫力降低， 易患感冒等病癥，常并用小柴胡沖劑。 有研究觀察到，并用后比用藥前全血環(huán)孢素 濃度顯著增高，提示加服小柴胡沖劑能降低 環(huán)孢素的用藥劑量，從而降低藥費(fèi)，但應(yīng) 加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，以避免毒性的發(fā)生。,其它臨床意義，例如： 4.3 發(fā)現(xiàn)一些肝藥酶處置的特異性. 4.4 解釋藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的不一致性.,5.國(guó)際上對(duì)中草藥管理的相關(guān)準(zhǔn)則 及對(duì)相互作用研究