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文檔簡介
1、,藥學(xué)院 陳亞娟 ,消化系統(tǒng)藥物Drugs for digestive system,消化系統(tǒng)解剖圖,學(xué)習(xí)內(nèi)容,第一節(jié) 治 療 消化性潰瘍與胃食管反流病的 藥 物,胃潰瘍的形態(tài)特征,純凈的胃液pH0.91.5, 無色液體, 正常成人分泌量約1.52.5L天, 包括無機(jī)物(HCl、Na、K、Cl等)和有機(jī)物(粘蛋白、消化酶等) (1) 鹽酸, 也稱胃酸. (2) 胃蛋白酶原 (3) 粘液和碳酸氫鹽,胃液成分,胃酸中的H+來源于細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的水,水解離成H+和OH-,H+依靠膜表面的H-K,ATP酶,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至胃內(nèi). Cl-來源于血液,順濃度梯度或借載體轉(zhuǎn)運(yùn)至壁細(xì)胞,再依靠Cl泵轉(zhuǎn)運(yùn)至胃內(nèi),
2、胃酸的分泌,消化性潰瘍 Peptic ulcer,消化性潰瘍的病因 病理生理學(xué)認(rèn)為: 攻擊因子增強(qiáng) 防御因子減弱 二者平衡失調(diào)所致,定義:胃和十二指腸,由胃液消化作用引起的粘膜損傷。,粘膜、粘液 局部粘膜的血流,防御因子,鹽酸、胃蛋白酶的分泌 粘膜的損傷,潰瘍的成因圖,攻擊因子,胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD) 是由于胃內(nèi)容物反流引起不適癥狀和并發(fā)癥的一種疾病。 燒心 反流 是GERD典型癥狀 胃酸分泌抑制劑 胃腸促動(dòng)力藥,緩解癥狀,胃食管反流病,2005年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予澳大利亞科學(xué)家巴里馬歇爾和羅賓沃倫,以表彰他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃
3、炎和胃潰瘍的細(xì)菌-幽門螺桿菌。,幽門螺旋桿菌 Helicobacter pylori ,Hp,掃描電鏡 顯示 胃粘膜 表面的 幽門 螺桿菌,幽門螺旋桿菌,怎樣檢查幽門螺桿菌-呼吸試驗(yàn) 呼吸試驗(yàn)是根據(jù)幽門螺桿菌在人體內(nèi)產(chǎn)生大量尿素酶的特點(diǎn),用同位素標(biāo)記尿素中的碳,然后口服經(jīng)過同位素標(biāo)記的尿素溶液,如果人體感染幽門螺桿菌:尿素即被分解為氨和二氧化碳,通過檢測呼出的氣體即可測得二氧化碳, 從而證實(shí)感染幽門螺桿菌。 呼吸試驗(yàn)具有 快速、可靠、安全、無痛苦的特點(diǎn),消化性潰瘍 Peptic ulcer,損傷,防御,胃酸,幽 門 螺 桿 菌,胃蛋白酶,前列腺素,生長因子,粘 液 屏 障,血流量,抗胃酸藥、
4、胃酸分泌抑制藥,抗幽門螺桿菌藥,胃粘膜保護(hù)藥,非甾體 抗炎藥,抗?jié)儾∷幬?分類,代表藥,作用機(jī)理,抗 酸 劑,抑 酸 劑,胃粘膜保護(hù)劑,抗Hp藥,氫氧化鋁,西咪替丁,哌侖西平,奧美拉唑,硫 糖 鋁,抗生素,中和胃酸,阻斷H2受體,阻斷M1受體,質(zhì)子泵抑制劑,保護(hù)胃粘膜,抗幽門螺桿菌,治療目的:降低攻擊因子、增強(qiáng)防御屏障,一、胃酸分泌抑制藥-胃酸分泌調(diào)節(jié)機(jī)理,S,一、胃酸分泌抑制藥,丙 谷 胺,西 米 替 丁,哌 侖 西 平,組胺,Ach,胃泌 素,H2R,M1R,GR,質(zhì)子泵,H+,K+,H2受體阻斷藥,M膽堿受體阻斷藥,H+-K+-ATP酶抑制藥,胃泌素受體阻斷藥,奧美拉唑,質(zhì)子泵抑制劑藥
5、proton pump inhibitor PPI,質(zhì)子泵抑制藥(PPI)又稱H+-K+-ATP酶抑制藥,是第一代質(zhì)子泵抑制劑,可完全對抗所有胃酸分泌刺激物,是最強(qiáng)效胃酸分泌抑制藥。 臨床常用的有 奧美拉唑(omeprazole) 蘭索拉唑(lansoprazole) 泮托拉唑(pantoprazole) 雷貝拉唑(rabeprazole),奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯并咪唑環(huán),吡啶環(huán),聯(lián)結(jié)的亞磺?;?奧美拉唑的主要代謝途徑,奧美拉唑,5-羥奧美拉唑,CYP2C19,抑制,奧美拉唑?qū)ψ陨泶x酶CYP2C19有抑制作用,奧美拉唑代謝,奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),口服生物利用度:35% 弱堿性 1-3 h達(dá)C
6、max 血漿蛋白結(jié)合率:95%,奧美拉唑作用機(jī)制,胃H+-K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵,由和兩個(gè)亞單位組成。 H+-K+-ATP酶抑制藥與H+-K+-ATP酶的亞單位結(jié)合,使酶失去活性,抑制H+的分泌。,奧美拉唑 H+ 螺中間體 次磺酸 次磺酰胺 酶 二硫鍵,PPI活化過程,不可逆的質(zhì)子泵抑制劑 藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合,奧美拉唑的藥效學(xué)特點(diǎn),為前藥,在酸性環(huán)境中活化; 作用靶位呈高度選擇性:壁細(xì)胞質(zhì)子泵; 只對分泌膜上的活性酸泵產(chǎn)生不可逆抑制; 抑制基礎(chǔ)胃酸分泌 抑制由組胺、促胃液素、食物引起的胃酸分泌 抑制胃蛋白酶分泌 增加胃黏膜血流量 抗幽門螺桿菌,【奧美拉唑臨床應(yīng)用】,消化性潰瘍:能迅速緩
7、解疼痛,促進(jìn)潰瘍愈合, 但停藥會(huì)復(fù)發(fā),需配合幽門螺旋桿菌根除治療。 胃食管反流?。℅ERD):抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施,有效率達(dá)7585。 上消化道出血:pH7.0最適于止血反應(yīng)。可用于各種原因所致上消化道出血。,奧美拉唑臨床應(yīng)用,根除幽門螺桿菌(Hp): 奧美拉唑抑制胃酸分泌,升高胃液pH值,抗生素降解減少,產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。 聯(lián)用方案:OCA方案 奧美拉唑(O)20mg+克拉霉素(C)0.5g+阿莫西林(A)1g 一天兩次 Hp根除率達(dá)90%-95%,奧美拉唑副作用,頭痛、頭暈、口干 惡心、腹脹、失眠, 偶見皮疹。,本品是肝藥酶抑制劑,與主要經(jīng)肝代謝的藥物合用時(shí),應(yīng)予注意。
8、 慢性肝病有肝功能減退者酌情減量。 長期服用應(yīng)定期檢查胃黏膜有無腫瘤樣增生。,注意,蘭索拉唑 Lansoprazole,是第二代質(zhì)子泵抑制藥??诜孜眨锢枚?5% 抑制胃酸分泌、升高血胃泌素、胃粘膜保護(hù)作用及抗幽門螺桿菌作用。 等效劑量抑制胃酸分泌作用及抗幽門螺桿菌作用較奧美拉唑(omeprazole)強(qiáng)。,泮托拉唑 Pantoprazole,與雷貝拉唑(rabeprazole)屬第三代質(zhì)子泵抑制藥。 抗?jié)儾∽饔门c奧美拉唑相似。 雷貝拉唑(rabeprazole)在抗胃酸分泌能力和緩解癥狀、治愈粘膜損害的臨床效果方面遠(yuǎn)優(yōu)于其他抗酸藥物。 第三代質(zhì)子泵抑制藥:快、強(qiáng)、久、輕。,H2受體
9、阻斷藥是僅次于PPI的胃酸分泌抑制藥 抑制組胺、Ach和胃泌素的泌酸作用。 第一代:西咪替丁 第二代:雷尼替丁 第三代:法莫替丁,作用持久,抑酸活力增強(qiáng),對肝藥酶抑制減少,H2受體阻斷劑,質(zhì)子泵抑制劑與H2受體阻斷劑的比較,作用強(qiáng)大,完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌 持續(xù)用藥無耐受性 作用持久、遞增,3-5天后達(dá)穩(wěn)態(tài) 胃內(nèi)pH維持平穩(wěn),對組胺及夜間胃酸分泌抑制強(qiáng),其他作用弱 逐漸產(chǎn)生耐受性 多次用藥后作用減弱、增加劑量不能克服 胃內(nèi)pH波動(dòng)較大,質(zhì)子泵抑制劑,H2受體阻斷劑,H2受體阻斷藥和質(zhì)子泵抑制藥是最有力的胃酸分泌抑制藥,臨床應(yīng)用最廣,M1受體阻斷藥,選擇性阻斷胃黏膜M1膽堿受體 抑制胃蛋
10、白酶分泌; 直接保護(hù)胃粘膜細(xì)胞; 不易透過血腦屏障; 劑量過大可產(chǎn)生阿托品樣副作用。,哌侖西平 pirenzepine,二、抗酸藥Antacids,機(jī)制: 堿性藥物化學(xué)中和胃酸胃酸胃酸對胃、十二指腸粘膜的侵蝕、刺激胃蛋白酶活性疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合,理想的抗酸藥應(yīng)具備以下特點(diǎn): 1. 對粘膜及潰瘍面有保護(hù)收斂作用 2. 抗酸作用強(qiáng)、迅速、持久 3. 不產(chǎn)生CO2氣體 4. 無便秘或腹瀉作用 5. 不易吸收,無堿血癥,氫氧化鋁 aluminium hydroxide 鋁碳酸鎂 hydrotalcite,現(xiàn)有的抗酸藥,臨床上常制成復(fù)方制劑合用,取長補(bǔ)短,注意,氫氧化鋁 aluminum hydroxi
11、de 特點(diǎn):抗酸作用強(qiáng),緩慢,持久, 中和胃酸, 具有收斂、止血和引起便秘作用。 長時(shí)間應(yīng)用影響磷酸吸收。,復(fù)方氫氧化鋁(胃舒平): 氫氧化鋁+三硅酸鎂+顛茄,臨床上常用復(fù)方制劑:,鋁碳酸鎂hydrotalcite 特點(diǎn): 中和胃酸 ,作用迅速,持久。 可防止胃黏膜的損傷 。 含有鋁、鎂離子,相互抵消便秘和腹瀉 的副作用。,胃粘膜屏障的組成,細(xì)胞屏障,粘液-HCO3-鹽屏障,可見性粘液,可溶性粘液,粘液不動(dòng)層,三、黏膜保護(hù)藥Mucosal Protective Agents,黏膜保護(hù)藥,細(xì)胞屏障:由細(xì)胞膜和細(xì)胞間的緊密連接組成, 有抵抗胃酸和胃蛋白酶的作用 胃黏膜 屏 障 可溶性黏液:存在于胃
12、液中 黏液-HCO3-鹽屏障: (雙層粘稠、膠凍狀黏液)可見性黏液:黏膜細(xì)胞表面,藥理作用:激動(dòng)胃壁細(xì)胞上的前列腺素EP受體 抑制胃酸分泌,胃壁細(xì)胞的胃酸分泌,基礎(chǔ)胃酸分泌,組胺、胃泌素、咖啡因等引起的,黏膜保護(hù)藥,前列腺素衍生物 米索前列醇(misoprostol):,前列腺素衍生物 米索前列醇(misoprostol):,細(xì)胞保護(hù)作用 促進(jìn)胃粘膜分泌粘液和HCO3-,增強(qiáng)黏膜細(xì)胞對損傷因子的抵抗力;增加胃粘膜血流促進(jìn)胃粘膜受損上皮細(xì)胞的重建和增殖等抗?jié)儾〉淖饔谩?藥理作用:,臨床應(yīng)用:消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍及急性 胃粘膜損傷出血,不良反應(yīng):腹瀉、惡心、頭痛、眩暈、子宮收縮 孕婦對前列腺類
13、過敏者禁用。,前列腺素衍生物 米索前列醇(misoprostol):,硫糖鋁(sucralfate): 【藥理作用】,1、酸性環(huán)境中能聚合成膠凍狀, 在潰瘍面形成 保護(hù)屏障。,2、促進(jìn)胃、十二指腸粘膜合成前列腺素E2。,3、增強(qiáng)生長因子的作用。,4、抑制幽門螺旋桿菌的繁殖。,黏膜保護(hù)藥,治療消化性潰瘍、返流性食道炎有較好療效。,便秘、口干。偶有惡心、腹瀉、皮疹等。,不良反應(yīng),硫糖鋁應(yīng)用:,黏膜保護(hù)藥-枸櫞酸鉍鉀 ( bismuth potassium citrate),1、中和胃酸作用弱,能抑制胃蛋白酶活性。,藥理作用,替普瑞酮,膠體果膠鉍,2、促進(jìn)粘膜合成前列腺素,增加黏液和HCO3 鹽分泌
14、,增加胃黏膜屏障能力。,3、抗幽門螺桿菌。,其它藥物:,抗幽門螺桿菌藥,Helicobacter pylori (G-),分泌尿素酶,釋放白三烯和多種細(xì)胞毒素,破壞胃黏膜,體外試驗(yàn),對多種抗生素敏感。 使用單一的抗生素很難在體內(nèi)根除。 聯(lián)合用藥:根治率達(dá)90。,抗幽門螺桿菌藥,抗幽門螺旋桿菌藥,PPI為基礎(chǔ)的方案:療程7-14d。 奧美拉唑或蘭索拉唑; 阿莫西林或克拉霉素; 甲硝唑或替硝唑。 鉍劑(CBS)為基礎(chǔ)的方案:療程14d。 膠體次枸櫞酸鉍; 阿莫西林或克拉霉素; 甲硝唑或替硝唑。,聯(lián)合用藥可提高根除率,減少耐藥性,第二節(jié) 消化道功能調(diào)節(jié)藥,一、助消化藥,助消化藥(digestants
15、):通過直接消化食物 或促消化液分泌,而增強(qiáng)食欲和促進(jìn)食物的 化學(xué)消化。,助消化藥(digestants),胃蛋白酶 pepsin 牛、豬、羊等胃粘膜提取; 臨床用于消化功能減弱; 對胃癌、惡心貧血可改善消化不良。 胰酶 pancreatin 動(dòng)物牛、豬、羊胰腺提取物; 能消化蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪; 臨床用于胰腺炎、胰腺纖維化、消化障礙。,助消化藥(digestants),乳酶生lactasin 乳酸桿菌干燥物,可分解糖類,產(chǎn)生乳酸,提高腸內(nèi)酸性,抑制腐敗細(xì)菌生長、繁殖及防止蛋白質(zhì)發(fā)酵,減少腸內(nèi)產(chǎn)氣,促進(jìn)消化和止瀉作用。 臨床應(yīng)用:消化不良、腹脹、小兒消化不良性腹瀉。 干酵母:含多種B族維生素,
16、B1、B2、B6、B12 、葉酸等。 臨床應(yīng)用:食欲不振、消化不良。,常用助消化藥,二、瀉藥和止瀉藥,瀉藥(laxatives,catharitics):是一類能增加腸內(nèi)水分、軟化糞便或潤滑腸道、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、加速排便的藥物。,分三類: 容積性瀉藥(osmotic laxatives) 接觸性瀉藥(contact cathartics) 潤滑性瀉藥(surface-active agents),容積性瀉藥(osmotic laxatives) 口服后腸道很少吸收,增加腸容積而促進(jìn)腸道推進(jìn)性蠕動(dòng),產(chǎn)生瀉下作用。 硫酸鎂(magnesium sulfate) 硫酸鈉(sodium sulfate)
17、又稱鹽類瀉藥,硫酸鎂(magnesium sulfate)硫酸鈉(sodium sulfate),1.(口服)致瀉、利膽 大量口服腸內(nèi)高滲水分吸收擴(kuò)張腸道腸蠕動(dòng)腹瀉 作用快、強(qiáng)、徹底 適應(yīng)癥 排除腸道毒物等 利膽:反射性松弛總膽管括約肌膽囊收縮利膽 適應(yīng)癥 膽囊炎 2.(注射)降壓、中樞抑制、肌松 適應(yīng)癥: 高血壓危象,高血壓腦病,子癇,驚厥,使用硫酸鎂、硫酸鈉時(shí)注意:中樞抑制、腎功不良者、孕婦、月經(jīng)期婦女、老年、體弱者慎用。,接觸性瀉藥(contact cathartics):與腸 黏膜接觸,改變腸黏膜的通透性,使電解質(zhì) 和水分向腸腔擴(kuò)散,使腸腔水分增加,蠕動(dòng) 增強(qiáng),引起瀉下。 酚酞 蒽醌類
18、 蓖麻油,接觸性瀉藥(contactcathartics),酚酞(phenolphthalein) 口服后酚酞與堿性腸液形成可溶性鈉鹽,刺激結(jié)腸腸壁蠕動(dòng),同時(shí)有抑制腸內(nèi)水分吸收作用。 服藥后68h排出軟便,作用溫和,適用于慢性便秘。,接觸性瀉藥(contactcathartics),蒽醌類(anthraquinones) 大黃、番瀉葉等中藥含有蒽醌苷類物質(zhì),它在腸道內(nèi)分解釋出蒽醌,刺激結(jié)腸推進(jìn)性蠕動(dòng),48h可排軟便或引起腹瀉。 蓖麻油 castor oil 在小腸上部釋出蓖麻油酸而產(chǎn)生導(dǎo)瀉作用。 2-3h排出流質(zhì)糞便。,潤滑性瀉藥(surface-active agents),通過局部潤滑并軟
19、化糞便發(fā)揮作用。 液體石蠟(liquid paraffin) 50%甘油 (glycerin) 適用于兒童、老人及痔瘡、肛門手術(shù)患者,止瀉藥 Antidarrheal drugs 腹瀉病人的治療應(yīng)以對因治療為主。 但對腹瀉劇烈而持久的病人,可引起脫水和電解質(zhì)紊亂,應(yīng)適當(dāng)給以止瀉藥物。,止瀉藥 Antidarrheal drugs,地芬諾酯(苯乙哌啶)diphenoxylate: 為哌替啶的衍生物; 直接作用于腸平滑肌,提高腸張力; 大劑量可成癮; 用于急性腹瀉。,止瀉藥 Antidarrheal drugs,洛哌丁胺 loperamide: 抑制腸道平滑肌收縮,減少腸道蠕動(dòng)。 用于急慢性腹瀉
20、藥用炭/思密達(dá)medicinal activated charcoal: 具有強(qiáng)大的吸附及覆蓋功能,引起腹瀉的細(xì)菌、病毒、毒素被吸附后隨糞便排出。,三、止吐藥及胃腸動(dòng)力藥,嘔吐是嘔吐中樞的一種極其復(fù)雜的反射過程。 延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)傳入沖動(dòng)作用于延腦嘔吐中樞,發(fā)出傳出沖動(dòng)到達(dá)效應(yīng)部位引起惡心、嘔吐。,嘔吐中樞,胃腸道 膈肌,惡心、 嘔吐,大腦皮層 小腦 孤束核 CTZ,前庭,嘔吐反射示意圖,止吐藥Antiemetic Drugs,中樞與嘔吐有關(guān)的藥物作用受體 H1受體、M受體、DA受體、5-HT3 外周與嘔吐有關(guān)的藥物作用受體 DA受體,現(xiàn)用止吐藥主要通過阻斷反射弧中相應(yīng)受體而發(fā)揮作
21、用。,本節(jié)主要討論的是5-羥色胺受體拮抗藥和多巴胺受體拮抗藥。 近年來發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體拮抗藥和多巴胺受體拮抗藥可增加胃腸推動(dòng)性蠕動(dòng)作用,協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng),故將這樣的藥稱之為胃腸動(dòng)力藥。,止吐藥,止吐藥,DA受體阻斷藥: 阻CTZ和外周DA受體:甲氧氯普胺 促胃動(dòng)力藥 阻外周DA受體:多潘立酮(domperidone) 促進(jìn)胃腸神經(jīng)叢釋放乙酰膽堿:西沙必利,莫沙必利 5-HT3受體阻斷藥:昂丹司瓊等,腫瘤化療和放療中止吐效果好。,多巴胺受體阻斷藥Dopamine Receptor Antagonists,甲氧氯普胺 Metoclopramide(滅吐靈、胃復(fù)安) 藥理作用 CNS:作用于中樞化學(xué)感
22、受區(qū)( CTZ),阻斷D2受體, 產(chǎn)生強(qiáng)大的中樞性止吐作用。 胃腸道:促進(jìn)運(yùn)動(dòng),增加賁門括約肌張力松弛幽門,加速胃排空和腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)。,甲氧氯普胺 Metoclopramide (滅吐靈、胃復(fù)安),【臨床應(yīng)用】 慢性消化不良引起的惡心、嘔吐。 預(yù)防各種原因引起的嘔吐(包括妊娠)。 常用于腫瘤放療等引起的嘔吐。 【不良反應(yīng)】 錐體外系癥狀(大劑量或長期應(yīng)用), 疲勞、精神抑郁。,止吐藥,多潘立酮 Domperidone又稱嗎丁啉,【藥理作用】 不通過血腦屏障 選擇性阻斷外周多巴胺受體而止吐 阻斷多巴胺對膽堿能神經(jīng)元的抑制作用,促進(jìn)乙酰膽堿釋放而加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng),促進(jìn)胃腸排空,防止食物反流,發(fā)揮胃腸促
23、動(dòng)藥的作用。,止吐藥,多潘立酮 Domperidone,臨床作用: 對偏頭痛、顱外傷、放射治療引起的惡心、嘔吐有效,對胃腸運(yùn)動(dòng)障礙性疾病有效。,不良反應(yīng):偶有腹部痙攣,注射給藥引起過敏,止吐藥,伊托必利 itopride 雙重作用的消化道促動(dòng)力藥 拮抗多巴胺受體,刺激內(nèi)源性乙酰膽堿釋放 拮抗膽堿酯酶抑制乙酰膽堿水解 增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng) 止吐 用于消化不良所致的上腹不適、惡心嘔吐,止吐藥,莫沙必利mosapride 西沙必利cisapride 5-HT4受體激動(dòng)劑 選擇性激動(dòng)5-HT4受體促進(jìn)乙酰膽堿釋放 用于胃-食管反流、非潰瘍性消化不良 不良反應(yīng)較少,止吐藥,昂丹司瓊ondansetron,選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體 對放、化療所致嘔吐有效 對暈動(dòng)病、多巴胺受體激動(dòng)劑
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