ICU患者抗生素使用與腎功能障礙.ppt

1、ICU患者抗生素使用與腎功能障礙,云南省第一人民醫(yī)院 鄭鵬程 2009年2月,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ) 二、抗生素致ARF 三、患者藥物性腎損害易患因素 四、抗生素致ARF的預(yù)防 五、腎功能損傷患者抗生素的使用,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),、腎前性 、腎實質(zhì)性 、腎后性,、腎前性,每分鐘流經(jīng)腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%，按重量計算腎臟是體內(nèi)各器官中血流最豐富者。 正常腎臟需有充分的血流和氧供，耗氧量極大，缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對藥物毒的敏感性。,、腎前性,典型藥物 有效循環(huán)血量不足 利尿藥 引起腎小動脈收縮的藥物 兩性霉素B、非甾體類抗炎藥 腎小球灌

2、注壓力下降 ACEI,、腎實質(zhì)性損傷,劑量依賴性毒性作用 病理改變?yōu)槟I間質(zhì)水腫和腎小管退行性改變，如腎小管腫脹，刷狀緣脫落，空泡形成，溶酶體腫脹破裂，細(xì)胞壞死和凋亡。 與劑量相關(guān),AGs,跨膜蛋白,核內(nèi)體,溶酶體,溶酶體體積膨大,溶酶體破裂,活性酶,磷脂質(zhì)的蓄積和磷脂尿的產(chǎn)生是AGs腎損害的早期變化的表現(xiàn)。 尿磷脂的測定可作為AGs腎損害的指標(biāo)之一，可信度較高。,、腎實質(zhì)性損傷,、腎實質(zhì)性損傷,劑量依賴性毒性作用典型藥物： 氨基糖苷類抗生素 頭孢菌素 兩性霉素B 萬古霉素,、腎實質(zhì)性損傷,免疫機制 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積很大，約1.5平方米，增加了藥物在體內(nèi)形成的抗原抗體復(fù)合物在腎小球上

3、沉積的機會。 藥物通過刺激腎小球和小管細(xì)胞表達不同的抗原， 產(chǎn)生自身抗體，激活白細(xì)胞，導(dǎo)致血管病變，藥物性間質(zhì)性腎炎導(dǎo)致的急性腎功衰。,、腎實質(zhì)性損傷,免疫機制 病理改變?yōu)殚g質(zhì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。 表現(xiàn)為無菌性膿尿和(或)白細(xì)胞管型，嗜酸性粒細(xì)胞尿，血尿和輕到中度蛋白尿。 免疫炎癥腎損傷一般與藥物劑量無關(guān)，有時小劑量或一次用藥后即可造成病變。,、腎實質(zhì)性損傷,免疫機制典型藥物 青霉素類抗生素 以半合成青霉素最常見：甲氧西林、苯唑西林、氨芐西林 頭孢菌素 頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定 利福平 磺胺,、腎后性損害,藥物導(dǎo)致腎后性損害的主要原是梗阻，如結(jié)晶尿和腎結(jié)

4、石導(dǎo)致的梗阻。促進結(jié)石形成的因素包括曾有腎結(jié)石史或現(xiàn)在有結(jié)石、尿量減少和尿pH減低或升高、高尿鈣或低尿鈣。,、腎后性損害,典型藥物 磺胺類 喹諾酮類,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ) 二、抗生素致ARF 三、患者藥物性腎損害易患因素 四、抗生素致ARF的預(yù)防 五、腎功能損傷患者抗生素的使用,二、抗生素致ARF,氨基糖苷類 首次給藥潛伏期2天 2月，80在3周內(nèi)起病，再次給藥潛伏期為35天。 早期僅表現(xiàn)為近端腎小管功能損害、尿酶NAG（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶)增加。 光鏡下見廣泛腎小管上皮細(xì)胞壞死，以近端小管最為嚴(yán)重。電鏡下特征性改變?yōu)槟I小管上皮細(xì)胞內(nèi)初級與次級溶酶體明顯增加。,二、抗生素

5、致ARF,內(nèi)酰胺類 大多數(shù)在9天內(nèi)出現(xiàn)，一般不超過2周。 最早出現(xiàn)血尿、無菌性白細(xì)胞尿，嗜酸性粒細(xì)胞，也可表現(xiàn)為少量蛋白尿。 可出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)、溶血性貧血、肝功能損害、淋巴結(jié)腫大，甚至合并剝脫性皮炎、 MODS等，可伴有發(fā)熱、皮疹，關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒細(xì)胞增多。,二、抗生素致ARF,頭孢菌素類抗生素 腎損害機制多為直接腎毒性作用，其腎毒性與劑量有關(guān)，還可因過敏反應(yīng)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。,二、抗生素致ARF,喹諾酮類抗生素 尿pH堿性時，溶解度差。 磺胺類 尿pH酸性時，溶解度差。 變態(tài) 過敏反應(yīng)。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 目前尚未發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對腎的損害，但有紅霉素引

6、起間質(zhì)性腎炎的報道。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ) 二、抗生素致ARF 三、患者藥物性腎損害易患因素 四、抗生素致ARF的預(yù)防 五、腎功能損傷患者抗生素的使用,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,、高齡 高齡容易出現(xiàn)腎動脈硬化，腎血流量減少，導(dǎo)致腎小球濾過率降低。 、過敏體質(zhì) 、脫水或應(yīng)用利尿劑 脫水或應(yīng)用利尿劑會導(dǎo)致腎血流量不足，加重抗生素腎損害。,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,4、各種原因引起的有效循環(huán)血容量減少 細(xì)菌感染引起的內(nèi)毒素血癥和其他原因引起的高粘滯綜合癥。 5、合并其它疾病 糖尿病、肝臟疾病、肥胖、低鈉血癥、低鉀血癥和原有慢性腎臟病，也會使得藥物性腎損害易于發(fā)生或病情

7、加重。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ) 二、抗生素致ARF 三、患者藥物性腎損害易患因素 四、抗生素致ARF的預(yù)防 五、腎功能損傷患者抗生素的使用,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,氨基糖苷類 腎小管細(xì)胞對AGs攝取在一定時間內(nèi)飽和而不再攝取，每日1次給藥可明顯減少腎小管細(xì)胞對AGs的攝取。 療程5 d與5 d相比，療效并不會進一步改善。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,氨基糖苷類 避免與強效利尿劑、腎毒性藥物。 堿化尿液，存在腎損害高危因素的患者，應(yīng)用氨基糖苷類藥物時，可用碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對藥物的吸收。 有條件作血藥濃度監(jiān)測。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,內(nèi)酰胺類 使用前詢問

8、藥物過敏史，宜分次給藥 磺胺類藥物 充分水化，同時堿化尿液 喹諾酮類藥物 充分水化，但避免與堿性藥物同服,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,萬古霉素 血藥濃度監(jiān)測，峰濃度2540mg/L，谷濃度510mg/L 。 萬古霉素對于多數(shù)老年患者是安全的。但是對于APACHE評分40的危重高齡老年患者，其腎毒性嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致腎功能衰竭。 用藥總療程應(yīng)短于2周(714d)。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,兩性霉素B 靜脈使用的藥液濃度不可超過0.1mg/ml。 水化：0.9%氯化鈉注射液1000ml，每次用藥前都要用，但應(yīng)防止引起心衰。 避光，滴注時間大于6小時。 24h尿量2000ml，觀察尿色、量、

9、質(zhì)。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ) 二、抗生素致ARF 三、患者藥物性腎損害易患因素 四、抗生素致ARF的預(yù)防 五、腎功能損傷患者抗生素的使用,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量維持原量 主要經(jīng)肝臟代謝和排除的藥物且對腎臟無明顯毒性的抗生素。 大環(huán)內(nèi)酯類 頭孢曲松 哌拉西林 莫西沙星 頭孢哌酮 棘白菌素類 伏立康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,雙通道排泄 莫西沙星 硫酸化物（38）經(jīng)糞便排泄 葡萄糖醛酸化物（14）經(jīng)腎臟排泄 原型排泄25經(jīng)糞便，20經(jīng)腎臟 頭孢曲松 原型排泄4050經(jīng)膽道，5060經(jīng)腎臟 頭孢哌酮 原型排泄40%經(jīng)膽道，60經(jīng)腎臟,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,卡

10、泊芬凈 在肝臟和血漿中代謝，41%的代謝產(chǎn)物從腎臟中排泄，35%的代謝產(chǎn)物從糞便中排泄。10%原型從腎排泄。 米卡芬凈 在肝臟代謝，75%從糞便排泄。 伏立康唑 在肝臟代謝，僅有2%原型藥物從腎臟排泄。Ccr50ml/min的患者靜脈使用伏立康唑時可能發(fā)生賦性劑環(huán)糊精的蓄積，故此類患者宜口服給藥。,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量適當(dāng)調(diào)整 主要經(jīng)腎臟排除的藥物，但對腎臟無明顯毒性的抗生素。 絕大多數(shù)的青霉素類和頭孢類抗生素 左氧氟沙星 氟康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,必須減量使用 有明顯腎臟毒性且主要經(jīng)腎臟排泄的藥物 氨基糖苷類 萬古霉素,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,透析患者的抗生素使用 影響藥物可透析性的因素 透析方式對藥物清除的影響,尿素 60 肌酐 113 2一微球蛋白 11800 人血清白蛋白 67000,莫西沙星 401 左氧氟沙星 370 伏立康唑 349 氟康唑 306 利奈唑胺 337 美羅培南 437 亞胺培南 317,萬古霉素 1435 卡泊芬凈 1213 兩性霉素B 924 硫酸阿米卡星 781 依替米星 722 阿奇霉素 748 頭孢哌酮 645 頭孢他啶 636 頭孢曲松 576 頭孢地嗪 584 哌拉西林 535,影響藥物可透析性的因素,藥物與蛋白結(jié)合特性 蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物不易被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。 藥物的