抗精神失常藥11.ppt

1、抗精神失常藥Antipsychiatric Drugs,天津醫(yī)科大學藥理教研室 孟林,精神失常類型及機制,精神失常類型： 可能的發(fā)生機制： -精神分裂癥 DA功能 -抑郁癥 5-HT或NA功能 -躁狂癥 5-HT，NA -焦慮癥,抗精神失常藥物：,抗精神病藥(antipsychotic drugs) 抗躁狂癥藥(antimanic drugs) 抗抑郁癥藥(antidepressive drugs) 抗焦慮藥(antianxiety drugs),第1節(jié) 抗精神病藥,Antipsychotic Drugs,抗精神病藥分類,此類藥物大都是多巴胺受體拮抗劑，根據其化學結構，將抗精神分裂癥藥又分為四

2、類： 吩噻嗪類（Phenothiazines） 硫雜蒽類（thioxanthenes） 丁酰苯類（butyrophenones） 其他,一、 吩噻嗪類,吩噻嗪是由硫、氮聯(lián)結著兩個苯環(huán)的一種三環(huán)結構，其2，10位被不同基團取代則獲得本節(jié)述及的吩噻嗪類抗精神病藥物。根據C10側鏈不同，這類藥物又分為二甲胺類、哌嗪類和哌啶類。,氯丙嗪（chlorpromazine， 冬眠靈wintermin）,主要通過阻斷腦內DA受體發(fā)揮抗精神病作用，這也是其長期應用產生嚴重不良反應的基礎。此外也能阻斷腎上腺素受體、M膽堿受體H1受體和5-HT2受體，因而其藥理作用廣泛，副作用也較多。,【藥理作用與機制】,對中樞神

3、經系統(tǒng)的作用 抗精神病作用 鎮(zhèn)靜作用 鎮(zhèn)吐作用 對體溫調節(jié)的影響 加強中樞抑制藥的作用 對植物神經系統(tǒng)的作用 對內分泌系統(tǒng)的影響,對中樞神經系統(tǒng)的作用（1）抗精神病作用,動物試驗 氯丙嗪能明顯減少自發(fā)活動，易誘導入睡，但易覺醒，與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；氯丙嗪能減少動物的攻擊行為，使之馴服，易于接近 治療量能消除精神病患者的幻覺、妄想、躁狂，減輕思維和情感障礙等癥狀，使病人恢復理智，情緒安定，生活自理。 氯丙嗪對中樞神經系統(tǒng)特有的抑制作用，稱為神經安定作用。 機制:與阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質通路的D2受體有關。,腦內DA能神經系統(tǒng)及功能,腦內DA能神經纖維主要投射至紋狀

4、體、廣泛的邊緣系統(tǒng)和新皮質，人類中樞DA通路可分為4個系統(tǒng) 黑質-紋狀體系統(tǒng) 中腦-邊緣系統(tǒng) 中腦-皮層系統(tǒng) 結節(jié)-漏斗系統(tǒng),是錐體外系運動功能的高級中樞。各種原因減弱該系統(tǒng)的DA功能均可導致帕金森病。反之，系統(tǒng)功能亢進時，則出現(xiàn)多動癥。,中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調控人類的精神活動，前者主要調控情緒反應，后者則主要參與認知、思想、感覺、理解和推理能力的調控。,主要調控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促進ACTH和GH的分泌等。,腦內DA受體及其亞型,1983年以后，根據應用選擇性配基的研究結果和DA受體與信號轉導系統(tǒng)的耦聯(lián)關系，將DA受體確定為D1和D2兩種亞型 已經證實腦內存在

5、5種DA亞型受體（D1、D2、D3、D4和D5），其中D1和D5亞型受體在藥理學特征上符合上述的D1亞型受體，而D2、D3、D4受體則與上述的D2亞型受體相符合。因此分別被稱為D1樣受體和D2樣受體。黑質紋狀體系統(tǒng)存在D1樣受體和D2樣受體，中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)主要存在D2樣受體,對中樞神經系統(tǒng)的作用（2）鎮(zhèn)靜作用,正常人口服治療量氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜、活動減少、感情淡漠和注意力下降、對周圍事物不感興趣、答話緩滯，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚 。 與鎮(zhèn)靜催眠藥不同。 機制：阻斷腦干網狀結構上行激活系統(tǒng)外側部接受特異性感覺沖動傳入的受體，抑制沖動傳入網狀結構，使上行激活系

6、統(tǒng)功能降低。,對中樞神經系統(tǒng)的作用（3）鎮(zhèn)吐作用,小劑量即可抑制延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ），大劑量直接抑制嘔吐中樞，能有效對抗去水嗎啡的催吐作用。機制為阻斷CTZ的 D2受體。 不能對抗前庭刺激引起的嘔吐。 氯丙嗪也可治療頑固性呃逆，其機理可能是氯丙嗪抑制位于延腦與催吐化學感受區(qū)旁的呃逆中樞調節(jié)部位。,對中樞神經系統(tǒng)的作用（4）對體溫調節(jié)的影響,氯丙嗪對下丘腦體溫調節(jié)中樞有很強的抑制作用，不但降低發(fā)熱機體的體溫，而且還能降低正常體溫，這點與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，后者只降低發(fā)熱體溫而不降低正常體溫。 氯丙嗪的降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化，環(huán)境溫度愈低其降溫作用愈明顯，與物理降溫同時應用，有協(xié)同作用；

7、在炎熱天氣，氯丙嗪可使體溫升高，這是其干擾了機體正常散熱的結果。,對中樞神經系統(tǒng)的作用（5）加強中樞抑制藥的作用,可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和乙醇的作用。,對植物神經系統(tǒng)的作用,阻斷受體可翻轉Adr的升壓效應，還能抑制血管運動中樞和直接舒張血管平滑肌，用藥后可致血管擴張、血壓下降，易發(fā)生體位性低血壓。但由于連續(xù)用藥可產生耐受性，且有較多副作用，故不適合于高血壓的治療。 阻斷M膽堿受體作用較弱，可引起口干、便秘和視力模糊等副作用。,對內分泌系統(tǒng)的影響,抑制結節(jié)漏斗通路的DA2受體，導致內分泌紊亂： 催乳素分泌增加引起乳房腫大及益乳氯丙嗪能減少下丘腦釋放催乳素抑制因子 抑制促性腺

8、激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成及釋放減少，引起排卵延遲、閉經。 抑制促皮質激素分泌，使皮質功能不全 抑制生長激素分泌，導致生長發(fā)育障礙,【臨床應用】,1.精神分裂癥 主要用于各型精神分裂癥的治療，尤其對急性患者效果顯著，但不能根治；對慢性精神分裂癥患者療效較差 對其他精神病伴有的興奮、躁動、緊張、幻覺和妄想等癥狀也有顯著療效； 對各種器質性精神?。ㄈ缒X動脈硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。,【臨床應用】,2.嘔吐和頑固性呃逆 氯丙嗪對多種藥物（如強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾?。ㄈ缒蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐具有顯

9、著的鎮(zhèn)吐作用。對頑固性呃逆也有顯著療效。對暈動癥引起的嘔吐無效。 3低溫麻醉 氯丙嗪配合物理降溫（冰袋、冰?。每山档突颊唧w溫，因而可用于低溫麻醉，以降低心腦等器官的耗氧量，有利于某些手術的進行。,【臨床應用】,4人工冬眠療法 氯丙嗪+哌替啶+異丙嗪等配伍成“冬眠”合劑 使患者深睡，體溫、基礎代謝及組織耗氧量均降低，增強患者對缺氧的耐受力，減輕機體對傷害性刺激的反應，并可使植物神經傳導阻滯及中樞神經系統(tǒng)反應性降低，此種狀態(tài)，稱為“人工冬眠”。有利于機體度過危險的缺氧、缺能階段。為進行其他有效的對因治療爭得時間。 人工冬眠多用于嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助

10、治療。,【不良反應】,1.一般不良反應 中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力等。 M受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、便秘、眼壓升高等，青光眼患者禁用。 受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等。 內分泌系統(tǒng)反應：乳腺增大、泌乳、月經停止、抑制兒童生長等。乳腺增生癥和乳腺癌患者禁用。,【不良反應】,2.錐體外系反應 急性運動障礙 帕金森綜合征（parkinsonism） 靜坐不能（akathisia） 急性肌張力障礙（acute dystonia） 遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia）,表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動作遲緩肌肉震顫、流涎等,患者表現(xiàn)坐立不安、反復徘

11、徊,多出現(xiàn)在用藥后第一至第五天。由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者可出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難,由于氯丙嗪阻斷了黑質-紋狀體通路的D2樣受體，使紋狀體中的DA功能減弱、ACh的功能增強而引起的，減少藥量、停藥可減輕或消除，也可用抗膽堿藥緩解。,長期服用氯丙嗪后，部分患者還可引起一種特殊而持久的運動障礙，表現(xiàn)為口-面部不自主的刻板運動，廣泛性舞蹈樣手足徐動癥，停藥后仍長期不消失。,其機理可能是因DA受體長期被阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增加所致。此反應難以治療，用抗膽堿藥反使癥狀加重，抗DA藥使此反應減輕。,【不良反應】,3.安定藥惡性綜合征 以體溫調

12、節(jié)紊亂和嚴重錐體外系反應為特征的綜合征，為抗精神病藥的致命反應。突觸后膜DA受體快速、過度被阻斷所致。 主要表現(xiàn)為高熱、高血壓、僵硬、妄想、常伴有肌酸磷酸激酶升高，提示有肌肉損害。 應停用全部抗精神病藥，除一般支持療法外，可選用DA受體激動劑溴隱亭或促DA釋放劑金剛烷胺。,【不良反應】,4.心血管系統(tǒng)反應 體位性低血壓，持續(xù)性低血壓休克，多見于老年伴動脈硬化、高血壓患者；冠心病患者易致猝死，應慎用；心電圖異常，心律失常。 5.過敏反應 常見癥狀有皮疹、接觸性皮炎。少數患者出現(xiàn)肝損害、黃疸，也可出現(xiàn)粒細胞減少、溶血性貧血和再生障礙性貧血等。,【不良反應】,6.急性中毒 表現(xiàn)： 一次吞服大劑量氯丙

13、嗪后，可致急性中毒，患者出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克水平，并出現(xiàn)心肌損害，如心動過速、心電圖異常。 立即對癥治療 - 中樞神經系統(tǒng)興奮藥 - 提升血壓,宜選用NA，而不能用Adr.,吩噻嗪類抗精神病藥作用比較,二、硫雜蒽類,氯普噻噸（chlorprothixene，又名泰爾登） 其結構與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用。其調整情緒、控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪。 適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精神分裂癥患者、焦慮性神經官能癥以及更年期抑郁癥。由于其抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應較輕，錐體外系癥狀也較輕。,三、丁酰苯類,氟哌啶醇（haloperidol

14、） 能選擇性阻斷D2樣受體，有很強的抗精神病作用。 不僅有明顯控制各種精神運動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好療效。 錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴重，但其對心血管系統(tǒng)的副作用較輕、對肝功能影響小。,三、丁酰苯類,氟哌利多（droperidol） 作用與氟哌啶醇基本相似。 臨床上主要用于神經阻滯鎮(zhèn)痛術，增強鎮(zhèn)痛藥的作用，如與芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，作為一種外科麻醉，可以進行小的手術。特點是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。,四、其他,舒必利(su1pirde) 其作用及作用機制與吩噻嗪類相似，

15、不良反應少，錐體外系反應輕微。本藥還有抗抑郁作用，也可用于治療抑郁癥。 氯氮平(clozapine) 是一廣譜神經受體阻斷劑，包括5-HT，DA，Ach，His，-R等。 抗精神病作用較強，對其他藥物無效的病例仍可有效，也適用于慢性精神分裂癥。 幾無錐體外系統(tǒng)反應，這可能與氯氮平有較強中樞抗膽堿作用，及對中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)的DA受體選擇性比較高有關。 不良反應是粒細胞減少,抗抑郁藥,Antidepressive Drugs,抗抑郁藥,按照單胺假說抑郁癥是由于特定腦區(qū)單胺（主要是NA和5-HT）功能降低所致。所以，目前臨床使用的抗抑郁藥包括： 三環(huán)類抗抑郁藥（抑制NA、5-HT再攝取

16、） 5-HT再攝取抑制劑 NA再攝取抑制劑 MAO-A抑制藥,一、三環(huán)類抗抑郁藥,由于這些藥物結構中都有2個苯環(huán)和1個雜環(huán)，故統(tǒng)稱為三環(huán)類（TCAs）抗抑郁藥。 常用藥物： - 丙米嗪（imipramine，米帕明） - 去甲丙米嗪（desipramine，地昔帕明 ） - 阿米替林（amitriptyline） - 多塞平（doxepin，多慮平）等。,丙米嗪,【藥理作用與機制】 1.對中樞神經系統(tǒng)的作用 鎮(zhèn)靜作用 正常人用后出現(xiàn)安靜、思睡、血壓稍降、頭暈、注意力不集中、思維能力下降等 抗抑郁作用 抑郁癥病人連續(xù)服藥后，情緒提高、精神振奮、增進食欲，改善睡眠，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。 作用機制

17、- 主要阻斷NA、5-HT在神經末梢的再攝取 - 阻斷突觸前膜2受體，交感神經末梢NA釋放增加 從而使突觸間隙的遞質濃度增高，促進突觸傳遞功能而發(fā)揮抗抑郁作用。,【藥理作用與機制】,2.對植物神經系統(tǒng)的作用 治療量有明顯阻斷M膽堿受體的作用，表現(xiàn)為視力模糊、口干、便秘和尿潴留等。 3.對心血管系統(tǒng)的作用 - 治療量血壓（ 受體阻斷），心率（心肌中NA濃度增高）甚至心律失常。 - 另外，本藥對心肌有奎尼丁樣直接抑制效應，故心血管病患者慎用。,【臨床應用】,抑郁癥 用于各種原因引起的抑郁癥，對內源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好。反應性抑郁癥次之，對精神病的抑郁癥狀效果較差。此外，本藥尚可用于強迫癥

18、的治療。 遺尿癥 對于兒童遺尿可試用丙米嗪治療。 焦慮和恐怖癥 在伴有焦慮的抑郁癥病人療效明顯，對恐怖癥已有不少報道三環(huán)類抗抑郁藥有效。,不良反應,常見的不良反應有口干、擴瞳、視力模糊、便秘、排尿困難和心動過速等抗膽堿作用 心動過速、體位性低血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)反應 無力、頭暈、失眠等精神運動功能障礙 突然停藥有戒斷癥狀 因抗抑郁藥易致尿潴留和升高眼內壓，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。,其他三環(huán)類抗抑郁癥藥 藥物 5-HT NA 鎮(zhèn)靜作用 抗膽堿作用 抗焦慮作用 丙米嗪 + + + + 有（弱） 地昔帕明 - + + + 無 阿米替林 + + + + 有 多塞平 弱 弱 + + 有,二、

19、5-HT再攝取抑制藥,本類藥物對5-HT再攝取的抑制作用選擇性更強，對其他遞質和受體作用甚微，保留了TCAs相似的療效并克服了TCAs的諸多不良反應。很少引起鎮(zhèn)靜作用，不損害精神運動功能。對心血管和自主神經系統(tǒng)功能影響很小。 本類藥物具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，其抗抑郁效果也需要23周才顯現(xiàn)出來。 臨床常用的包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、齊美利定等。,三、NA再攝取抑制劑,馬普替林 能選擇性抑制NA的再攝取。 為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小的特點。 臨床用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤為適用。,MAO抑制藥,嗎氯貝胺 選擇性MAO-A抑制劑，影響5-HT和NA代謝 治療抑郁癥的療效相當于丙米嗪 主要不良反應為惡心、頭疼、頭暈、失眠和便秘。 注：MAO有兩型 MAO-A型的底物主要是NA、5-HT MAO-B型的底物主要是DA、酪氨和苯乙