嚴(yán)重肺部感染診療

1、嚴(yán)重肺部感染診療概要,第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 呼吸重癥監(jiān)護(hù)室 李 琦 20090319,肺炎的CRX,肺炎損害的靶結(jié)構(gòu),終末氣道、肺泡腔及肺間質(zhì)等在內(nèi)的肺實(shí)質(zhì)炎癥,肺部感染的特點(diǎn),肺部感染是臨床最常見的感染性疾病 呼吸道感染的發(fā)病率和病死率居高不下 肺炎居死亡最常見原因的第6 位 占各種醫(yī)院感染死亡原因的首位,肺炎發(fā)生率和病死率升高的原因,病原體變遷 易感人群結(jié)構(gòu)改變（老年化、免疫抑制劑、合并慢性疾病、大手術(shù)等)、院內(nèi)感染增加 病原學(xué)診斷困難 抗生素不合理使用致細(xì)菌耐藥性增加 人口貧困化,肺炎的分類,*社區(qū)獲得性感染可通過社區(qū)內(nèi)(醫(yī)院以外的環(huán)境)接觸獲得 醫(yī)院獲得性感染(院內(nèi)感染)是指醫(yī)院內(nèi)獲得

2、的感染，常由醫(yī)院環(huán)境中生存的、已知的特定致病菌所致,肺炎的發(fā)生機(jī)制,宿主防御功能降低時(shí)，細(xì)菌通過直接擴(kuò)散、血源性播散進(jìn)入，引起肺炎。,細(xì)菌進(jìn)入呼吸道的過程,直接擴(kuò)散：例如咽喉部的正常菌群可直接擴(kuò)散至肺部，肺炎鏈球菌可通過此方式引起肺炎 血源性播散：例如皮膚正常菌群可通過靜脈導(dǎo)管進(jìn)入血循環(huán)，表葡菌可通過此方式引發(fā)全身感染,VAP的內(nèi)源性吸入機(jī)制,健康人：4570%睡眠時(shí)口咽分泌物微量吸入 MV若伴有意識(shí)障礙、術(shù)后狀態(tài)、鼻飼可高達(dá)90% 氣管導(dǎo)管不能預(yù)防，并削弱咽下反射及上氣道過濾防御機(jī)能 高容低壓氣囊，可減少黏膜損傷和誤吸率，但存在隱性滲漏 聲門下腔隙容量：氣管切開515ml；經(jīng)鼻氣管插管26m

3、l；定植菌，菌量1081010cfu/ml，是VAP的細(xì)菌儲(chǔ)存庫,VAP的外源性吸入機(jī)制,呼吸機(jī)回路管道：細(xì)菌定植來自呼吸道定植菌的逆行擴(kuò)散 頻繁的更換管道（24-48h）增加污染機(jī)會(huì) 合理管道更換：7天一次為宜 病房空氣、呼吸機(jī)及氣路管道、濕化器、串聯(lián)霧化器和吸痰管等：消毒不嚴(yán)格，通過氣溶膠吸入或直接進(jìn)入并定植于下呼吸道 呼吸機(jī)氣路管道的冷凝液是高污染物質(zhì)，反流進(jìn)入濕化器儲(chǔ)水罐或直接流入下呼吸道,重癥肺炎（CAP）,意識(shí)障礙 呼吸頻率 30 次/分 PaO2 60mmHg、PaO2/FiO2 300，需行機(jī)械通氣 血壓 90/60 mmHg 胸片示雙側(cè)或多肺葉受累或入院48h內(nèi)病變擴(kuò)大50%

4、 尿量20ml/h，或80ml/4h，或急性腎衰需透析,多變量分析篩選出的與病死率相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究,0.0001,4.71,無效初始治療,0.019,2.63,菌血癥,0.016,2.85,休克,0.0007,3.09,嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病,p 值,相對(duì)危險(xiǎn)度,變量,Leroy O. Intensive Care Med 1995; 21:24-31,重癥肺炎病死率相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,感染的初始治療與死亡率,*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;

5、22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.,HAP VAP,歐洲CAP住院患者各種病原菌的發(fā)病率,Mark Woodhead, CAP Guidelines-An International Comparison, Chest 1998; 113:183s-187s,肺炎病原菌的分布頻率（N4543）,Chest 2005; 128:385

6、4,中國的CAP流行病學(xué),2003.12-2004.11我國社區(qū)獲得性肺炎患者的病原體檢測(cè)結(jié)果1,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.,陽性率(%),自2003-2004 我國7個(gè)城市12個(gè)研究中心，對(duì)665例CAP患者病原體監(jiān)測(cè),ICU-HAP最常見的病原菌,銅綠假單胞菌 腸桿菌屬 肺炎克雷伯菌 不動(dòng)桿菌屬 金黃色葡萄球菌 嗜麥芽窄食假單胞菌,HAP發(fā)病時(shí)間與病原菌的關(guān)系,早發(fā) (5d) 晚發(fā) ( 5-30d),國內(nèi)HAP的病原菌譜,薈萃分析，全國19901998年，6062株菌,制定適當(dāng)治療方案的要素,微生物學(xué)資料

7、 （體內(nèi)外敏感性的差別） 單藥治療和聯(lián)合治療 劑量和用藥頻率與療程 穿透性 時(shí)機(jī) 毒性 產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn) 既往抗生素應(yīng)用史,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,重癥肺部感染的流行病學(xué)要點(diǎn),HAP、VAP和HCAP常見需氧G-桿菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌、不動(dòng)桿菌屬，或G+球菌如金黃色葡萄球菌，多為MRSA，由厭氧菌所致VAP少見 軍團(tuán)菌發(fā)病率變化較大 免疫功能正常病人，真菌和病毒感染并不常見 病人群體、醫(yī)院和ICU類型不同，MDR發(fā)生率不同。 MDR病原體多從病情嚴(yán)重、有基礎(chǔ)疾病、有發(fā)生HCAP危險(xiǎn)因素、晚發(fā)性HAP和VAP的病人中分離得到,

8、經(jīng)驗(yàn)性治療,盡早的、適當(dāng)?shù)目咕委熆梢越档筒∷缆?選用適當(dāng)?shù)淖銐蚋采w病原菌的抗生素 重癥肺炎需要“重錘猛擊” 經(jīng)驗(yàn)性治療需要考慮： 當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)資料 MDR的危險(xiǎn)因素,HAP-MDR的危險(xiǎn)因素,既往90天內(nèi)曾經(jīng)使用過抗菌藥物 住院時(shí)間為5天或更長(zhǎng) 社區(qū)或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)中抗生素耐藥頻率高 免疫抑制性疾病和/或免疫抑制劑治療,ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388,降階梯治療的抗生素選擇,重癥HAP 免疫低下并發(fā)HAP 先期已接受抗生素治療 機(jī)械通氣大于1周的VAP 可能產(chǎn)ESBLs菌株感染,（應(yīng)用碳青霉烯類抗菌素的指征）,經(jīng)驗(yàn)性治療HAP指南1,HAP:

9、 醫(yī)院獲得性肺炎; VAP: 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎; HCAP: 醫(yī)護(hù)相關(guān)性肺炎 * 如果有MRSA危險(xiǎn)因素或者當(dāng)?shù)匕l(fā)生率很高 1. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,抗生素對(duì)耐藥菌的選擇作用,第三代頭孢菌素 耐萬古霉素的腸球菌（VRE） 產(chǎn)ESBL的克雷白菌、大腸埃希菌 耐-內(nèi)酰胺類的大腸桿菌、不動(dòng)桿菌 艱難梭狀芽孢桿菌 喹諾酮類 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 耐喹諾酮革蘭陰性桿菌（銅綠假單孢菌）,Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,臨床主

10、要的耐藥細(xì)菌,革蘭陽性球菌 葡萄球菌：MRSA，VISA 肺炎鏈球菌：PNSSP （PRSA，PISP） 腸球菌：VRE 革蘭陰性桿菌 腸桿菌科細(xì)菌如大腸、肺桿：ESBLs，AmpC 糖非發(fā)酵菌如綠膿、不動(dòng)： 耐碳青霉烯類 泛耐藥,HAP病原體的目標(biāo)治療 A,對(duì)銅綠假單孢菌肺炎，推薦采用聯(lián)合治療（單藥治療耐藥發(fā)生率很高），雖然聯(lián)合治療不一定能預(yù)防耐藥發(fā)生，但聯(lián)合治療主要是為了避免不合理以及無效治療 不動(dòng)桿菌屬肺炎，最有效的藥物是碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素。目前還沒有資料表明聯(lián)合治療可以改善臨床結(jié)果,2005,ATS,HAP病原體的目標(biāo)治療 B,對(duì)于ESBL（+）的腸桿菌科，應(yīng)該避免單一使用三

11、代頭孢，最有效的藥物是碳青霉烯類。（II類證據(jù)） 對(duì)于MDR G菌肺炎，可以考慮吸入氨基糖甙類或多粘菌素，尤其是對(duì)全身用藥無改善者（II類證據(jù)）。（有關(guān)這種治療還需要更多的研究）,銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇,青霉素類： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟 酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-三唑巴坦 替卡西林-克拉維酸 碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南 氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星 氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素,泛耐藥銅綠假單胞菌感染治療策略,常見感染 VAP 術(shù)后腹腔感染 ICU重癥患者 治療 多粘菌素B、E：腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 下述抗菌

12、藥大劑量聯(lián)合？ 頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦 磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平 新藥研發(fā)？ 聯(lián)合丙球、胸腺肽,不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇,青霉素類： 哌拉西林 頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟 含酶抑制劑：頭孢哌酮-舒巴坦 氨芐西林-舒巴坦 哌拉西林-三唑巴坦 碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南，等 氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星 氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素,泛耐藥不動(dòng)桿菌感染的治療策略,常見感染及治療與泛耐藥銅綠假單胞菌相仿 不同之處 四環(huán)素類，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素有一定作用 甘氨酰環(huán)素類藥物：替加環(huán)素比四環(huán)素類強(qiáng),嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療,復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZco）

13、內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 頭孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉維酸 哌拉西林-三唑巴坦 環(huán)丙沙星 阿米卡星（敏感率低）,常見革蘭陽性菌,金黃色葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌 腸球菌 肺炎鏈球菌 -溶血性鏈球菌 草綠色鏈球菌,金黃色葡萄球菌肺炎,ICU與MRSA,美國醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)告： 金葡菌是肺炎最常見病原菌（17%、1992-1998） 金葡菌是血液感染第二位最常見病原菌（12%） MRSA分離率高（53.5%、1999） 與前5年（1994-1998）相比，升高了40%,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infect

14、ions in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 李毅, 等. ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè). 北京醫(yī)學(xué), 2002;24(1):3-5,北京協(xié)和醫(yī)院：MRSA高達(dá)87%,1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:

15、436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,MRSA基本特點(diǎn),金黃色葡萄球菌（SA）通常寄居在皮膚或鼻腔（25%-30%）1 醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中1-3，特別常見于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等1 MRSA傳播是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致1,MRSA的抗生素選擇,明確的MRSA肺炎目標(biāo)治療 首選糖肽類抗生素（替考拉寧或萬古霉素） 疑似MRSA的經(jīng)驗(yàn)治療 取決于當(dāng)?shù)豈RSA分離率和病情的輕重 IC

16、U中MRSA分離率高達(dá)50%以上 懷疑MRSA，大多經(jīng)驗(yàn)性使用糖肽類抗生素,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,臨床選擇,萬古霉素 血培養(yǎng)+、凝固酶陰性葡萄球菌 血清濃度高、紅人綜合征、腎毒性 替考拉寧 金葡菌、腸球菌 肺組織濃度高 利奈唑胺 上皮襯液濃度高、中樞感染,重癥肺部感染的臨床微生物學(xué)策略,定量培養(yǎng)對(duì)

17、診斷HAP具有較好的敏感性和特異性 保護(hù)性標(biāo)本刷（PSB ）103cfu/ml 肺泡灌洗液(BAL)104cfu/ml 達(dá)到兩個(gè)目的 明確新出現(xiàn)的癥候是否為肺炎 肺炎的病原學(xué)診斷,指南推薦的HAP短程治療,初期經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)盡量縮短療程 致病菌不是銅綠假單胞菌，而且治療反應(yīng)良好，可以從1421天縮短至7天以內(nèi)（I類證據(jù)） 短療程策略的優(yōu)勢(shì) 減少抗生素對(duì)病原菌的選擇性壓力 減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和住院時(shí)間,2005 ATS,耐藥菌的抗生素選擇,MRSA：萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺 PRSP：頭孢曲松、頭孢噻肟、呼吸喹諾酮等 ESBL：三代頭孢 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯類、氨曲南、哌拉西林他唑巴坦,

18、重癥肺炎的重點(diǎn)提示,重癥肺炎沒有第二次機(jī)會(huì) 初次治療不宜窄譜抗生素 耐藥病原體選擇適當(dāng)?shù)目股?免疫治療、支持治療,療效評(píng)價(jià)與方案調(diào)整,特殊概念,肺炎療效評(píng)價(jià)：臨床、細(xì)菌學(xué)、影象學(xué)三方面評(píng)價(jià)。 進(jìn)展性肺炎：指預(yù)期吸收時(shí)間內(nèi)，X線異常出現(xiàn)擴(kuò)展，且伴臨床癥狀惡化。 消散延遲性肺炎：免疫健全患者，經(jīng)抗菌治療后，發(fā)熱消退、癥狀改善，而第4周胸部X線異常消散1月。,治療無效的原因和處理,未能覆蓋致病菌或細(xì)菌耐藥 痰培養(yǎng)；調(diào)整抗生素；病原學(xué)檢查 特殊病原體感染 結(jié)核、真菌、病毒、卡氏肺孢子菌或地方性感染 相應(yīng)檢查和侵襲性檢查；調(diào)整抗生素方案 宿主因素或伴并發(fā)癥（如膿胸、遷徙性病灶） 糖尿病等；檢查和確認(rèn)，

19、進(jìn)行相應(yīng)的處理 非感染性疾病被誤診為肺炎 病史、體檢、輔助檢查、確診,抗感染治療的失敗,耐藥性（天然、獲得）：對(duì)前者可通過敏感試驗(yàn)來避免，值得注意的是體外敏感試驗(yàn)的假陽性結(jié)果，即在未暴露于-內(nèi)酰胺類抗生素的病人，其致病原若為假單胞菌或腸桿菌等產(chǎn)酶菌，體外試驗(yàn)顯示敏感并提示-內(nèi)酰胺類藥物為合適選藥，可病人一旦接受最初劑量的治療即可誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生高水平的耐藥； 解剖屏障限制：如肺膿腫、膿胸、囊性纖維化及細(xì)菌生物被膜形成等均限制了抗生素的濃度積聚及效能發(fā)揮； 藥理學(xué)因素：給藥劑量、間隔、方式的缺陷，可能造成感染部位難于達(dá)到有效抑、殺菌濃度，如氨基糖甙類的滲透性較差，又具濃度依賴性及后效應(yīng)長(zhǎng)特點(diǎn)，慶大霉素、妥布霉素Cpeak7mg/l、阿米卡星28mg/l