抗腫瘤藥物分類及作用機制1.ppt

1、抗惡性腫瘤藥物的主要作用機制,抗惡性腫瘤藥物按作用機制分類,干擾核酸生物合成的藥物 抗嘌呤藥：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁等。 抗嘧啶藥：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗葉酸藥：為二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。 核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。 DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)；博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)。 嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。 影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春花生物堿類等。 影響

2、體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。,抗嘌呤藥： 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 噴司他丁,抗葉酸藥：二氫葉酸 還原霉抑制劑， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA 的藥物，如放線菌素類、 柔紅霉素、阿霉素等,甾體激素藥：雌激素、 孕激素、雄激素和腎 上腺皮質(zhì)激素,抗嘧啶藥： 氟尿嘧啶,核苷酸還原酶抑制劑 如羥基脲。,DNA多聚酶抑制劑 如阿糖胞苷,.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物， 烷化劑、絲裂霉素、順鉑、 丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié) 博萊霉素靠產(chǎn)生自由基 破壞DNA結(jié)構(gòu),影響蛋白質(zhì)合成的藥物， 如門冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙堿、長春花生物堿類等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脫氧核苷酸,

3、DNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,RNA,腫瘤細胞增殖周期與藥物治療的關(guān)系,腫瘤細胞增殖周期：增殖、非增殖和無增殖能力三個細胞群： 增殖細胞群：是指處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞，它們對腫瘤的生長、復制、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。 非增殖細胞群（G0期）：處于該期的細胞雖不進行分裂，但對抗惡性腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對藥物敏感的細胞被殺死后，G0期細胞即可進入細胞周期補充，它們是腫瘤復發(fā)的根源，一些生成緩慢的腫瘤，有許多細胞長期停留于G0期。 無增殖能力細胞群：此類細胞已進入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。,細胞增殖周期分為四期,腫瘤細胞的增殖動力學,S DNA合成期,G2 分裂前期,M 分裂期

4、,無增殖力細胞,G0 靜止期,G1 合成前期,細胞增殖的四個周期,合成前期：（G1期）：指細胞分裂終了到開始合成DNA之間的這段時期，約占細胞周期的1/2 DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占細胞周期的1/4 有絲分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，為DNA合成結(jié)束后的一段間期，此期內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成，約占細胞周期的1/5 分裂期（M期）：約占細胞周期的1/20，分為前、中、后、末四個時相，該期內(nèi)RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少，細胞含有二倍的DNA，分裂成二個G1期子細胞。每個子細胞可立即進入下一細胞周期，或進入非增殖狀態(tài)，即G0期。,腫瘤細胞增殖與抗腫瘤

5、藥物治療的關(guān)系,周期性特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代謝藥對S期細胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素類作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細胞有絲分裂的作用，為M期細胞周期特異性藥物。新型的抗惡性腫瘤藥紫杉醇，它能將細胞特異性地組滯于G2期和M期。,周期非特異性藥物：此類藥物對增殖細胞群的各期，以及G0期細胞都有殺傷作用，主要包括： 1.烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素、光輝霉素等。 其他：如順鉑、強的松等。,腫瘤細胞的抗藥性機制,細胞對抗癌藥吸收減少或排

6、出增加。 靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快DNA修復，如烷化劑 增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,常用抗腫瘤藥物,一、干擾核酸生物合成的藥物 本類藥物的化學結(jié)構(gòu)大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學物質(zhì)，它們能競爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應。 它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。 這類藥物一般為周期特異性藥物,葉酸、嘧啶和嘌呤類似物主要作用于細

7、胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些則作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巰嘌呤為非周期特異性。,二氫葉酸還原酶抑制劑,甲氨蝶呤（MTX） 作用特點：本品與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可競爭性地與DHFR結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，DNA和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細胞毒作用。 臨床應用：兒童急性淋巴性白血病，若與長春新堿、強的松、6-巰基嘌呤合用，90%可完全緩解；與5-FU、更生霉素合用可使部分患者長期緩解。 不良反應：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制（白細胞減少、血象下降、危及生命的感染），胃腸道反應（口腔炎、胃炎、腹瀉、便血、脫發(fā)、皮炎、腎毒性、流產(chǎn)、畸胎）,嘧啶

8、核苷酸合成抑制劑,氟尿嘧啶（5-FU） 作用特點：本品在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。 5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細胞功能，產(chǎn)生細胞毒性 5-FU是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞亦有作用,臨床應用：單獨或與其他藥物聯(lián)合應用于乳腺癌和胃 腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤 的姑息治療，尤其是胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。 不良反應：主要對骨髓和胃腸道毒性。 替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，F(xiàn)T-207） 本品為氟尿

9、嘧啶的四氫呋喃衍生物，本身無直接抗癌 作用，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用 作用機制：與5-FU相同 臨床應用：主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌 不良反應：與5-FU相同，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精 神狀態(tài)改變和小腦共濟失調(diào),DNA多聚酶抑制劑,阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶） 作用特點：本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，積聚可強力抑制許多細胞的DNA合成。為S期細胞周期特異性藥物。 臨床應用：為治療急性髓細胞性白細胞首選藥物，對成人的急性非淋巴細胞白血病特別有效，與其他藥物聯(lián)合應用時效果更佳，聯(lián)合應用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治療急性淋巴細胞白血病的

10、復發(fā)。 不良反應：骨髓抑制、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。,核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲（羥尿） 作用特點：可破壞組成核苷酸還原酶活性中心的絡氨酸游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成。本品為S周期特異性藥物。 臨床應用：主要治療粒細胞白血病、真性紅細胞增多、原發(fā)性血小板增多等。 不良反應：骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚反應、腎功能受損、肺水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。,二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,一、烷化劑 本類藥物化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能

11、、使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細胞和腸道上皮細胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，故而毒性大。是細胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細胞，但大多數(shù)藥物對增殖細胞的活性更強。 分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯類,代表藥物-環(huán)磷酰胺（CTX）,別名：環(huán)磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生 作用特點：本品原無烷化活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。 臨床應用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用語妊娠絨毛膜上皮瘤、腦、

12、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。 不良反應：骨髓抑制、膀胱炎、皮膚色素沉著，月經(jīng)不調(diào)、精子無活力、肺纖維化、心肌損害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突變作用。,異環(huán)磷酰胺,本品是環(huán)磷酰胺的同分異夠構(gòu)體，也是一種需經(jīng)肝內(nèi)藥酶羥化開環(huán)才顯活性的抗癌藥物?？膳cDNA發(fā)生不可逆交聯(lián)，干擾DNA合成。有環(huán)磷酰胺相似的抗癌活性譜，但本品的有效率高，而且度性較小，化療指數(shù)比環(huán)磷酰胺高。,烷基磺酸類,白消安（白血福恩，馬利蘭） 作用特點：能與細胞核中DNA的鳥嘌呤起烷化作用，將甲基結(jié)合到DNA上，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，起到細胞毒作用。 臨床應用：臨床治療慢性

13、粒細胞白血病效果顯著，首次治療后緩解率可達85%-90%，對其他骨髓增殖性疾病也有效。 不良反應：為骨髓抑制，偶見惡心、嘔吐、陽痿、畸胎.,亞硝基脲類,洛莫斯丁（CCNU、羅氮芥） 作用特點：靠氯乙氨基起烷化作用，使DNA斷裂，其甲酰基可與部分蛋白質(zhì)結(jié)合，起氨甲酰化作用。 臨床作用：治療腦瘤，抗藥性或復發(fā)性霍齊金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、惡性黑色素瘤和各種各樣實體瘤。 不良反應：主要為延遲性骨髓抑制劑，用藥期間檢查血象，并根據(jù)血象調(diào)整劑量。其他不良反應有惡心、厭食等胃腸道反應。胃功能異常和神經(jīng)癥狀。,三氮烯類,達卡巴嗪(氮烯咪胺) 作用特點:使DNA的鳥嘌呤烷基化。 臨床應用：聯(lián)合用藥方案

14、，治療惡性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤。 不良反應：90%以上病人會發(fā)生惡心、嘔吐。骨髓抑制為輕至中度，治療期間可發(fā)生流感樣癥狀，亦見肝毒性、神經(jīng)毒性和皮膚反應。,破壞DNA的抗生素,絲裂霉素（自力霉素，絲裂霉素C，MMC） 作用特點：本品為抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對細菌有抗菌作用，是一種細胞周期非特異性的藥物。 臨床應用：治療各種實體瘤，與5-FU、阿霉素聯(lián)合應用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。 不良反應：主要為毒性持久的骨髓抑制，最危險的毒性表現(xiàn)為溶血性尿度綜合癥，當總劑量高于70mg/m2時，腎衰的發(fā)生率高達2

15、8%。,破壞DNA的抗生素,平陽霉素（爭光霉素、博來霉素，BLM） 作用特點：抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。為細胞周期非特異性藥物。 臨床應用：對鱗狀上皮細胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療效。治療睪丸癌時與長春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩解。 不良反應：對骨髓抑制很輕，與其他抗癌藥聯(lián)合應用不加重骨髓抑制是其優(yōu)點，有顯著的皮膚度性，肺度性是本品的最嚴重的度性，其他有胃腸道反應、口腔炎、脫發(fā)、頭痛、過敏反應等。,與DNA共價結(jié)合的金屬化合物,順鉑（順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP） 作用特點：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA

16、復制和轉(zhuǎn)錄，導致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，作用較強而持久。抗癌譜較廣，為細胞周期性非特異性藥物。 臨床應用：治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸腫瘤最有效的藥物之一。對膀胱癌、宮頸癌、頭頸部癌、骨髓癌、非小細胞肺癌和胃癌也有一定療效。 不良反應：最常見最嚴重的毒性是由于直接對腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/（m2.d）的病人。,與DNA共價結(jié)合的金屬化合物,卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑） 為第二代鉑類化合物，作用機制、適應癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強，毒性低的特點。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見。骨髓抑制比順鉑強，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。,三、

17、嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,放線菌素D（更生霉素） 作用特點：經(jīng)嵌入到DNA的鳥苷和胞苷的堿基對之間，結(jié)果阻斷了RNA多聚酶對DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，亦引起DNA單鏈斷裂。為細胞周期非特異性藥物，為已知的最強的抗癌藥之一。 臨床應用：本品對霍奇金病、絨膜癌和腎母細胞癌有較好療效，對睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齊肉瘤、軟組織肉瘤、內(nèi)皮細胞骨髓瘤和其他肉瘤也有緩解作用。 不良反應：骨髓抑制，厭食、惡心和嘔吐，腹痛、腹瀉、胃炎、口腔炎、直腸炎等。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,柔紅霉素（正定霉素、紅比霉素） 作用特點:能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復合物,影響DNA的功能

18、,阻止DNA復制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細胞的分裂繁殖。本品為細胞周期非特異性藥物,對期細胞比較敏感還有免疫抑制和抗菌作用。 臨床應用：治療急性白血病，緩解率高但緩解期較短，與長春新堿及強的松合用可提高療效，與阿糖胞苷及硫嘌呤合用可使完全緩解率超過60%，此外，還可治療神經(jīng)母細胞瘤和淋巴瘤。 不良反應：骨髓抑制發(fā)生率達90%，各種炎癥，注入太快或總量超過550mg/m2可引起心臟毒性，有的為進行性、隱伏性、致死性心肌損害。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,阿霉素（羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM） 作用特點：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強，抗瘤譜較廣，毒性較底，化療指數(shù)較高為周期非特異性藥，對期及期作用最強，對及也有作用。 臨床應用：為臨床最常用的抗腫瘤藥之一，主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，霍齊金病、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和心臟毒性。常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應用以提高療效。 不良反應：骨髓抑制和心臟毒性是本品的兩個主要不良反應，心臟毒性與總積累劑量密切相關(guān)，因此應限制總劑量不得超過550mg/m2。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,表柔比星（表阿霉素） 本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機制與阿霉素相似，效力