藥物生殖和發(fā)育毒性作用.ppt

1、第十四章 藥物生殖和發(fā)育毒性作用,歷史 反應(yīng)停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 61,生殖過(guò)程 生殖細(xì)胞的發(fā)生形成 交配 受精 合子形成 著床 胚胎形成及發(fā)育 分娩 哺乳 生殖毒性學(xué) 發(fā)育毒性學(xué),一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語(yǔ),1、胚胎毒性 指藥物對(duì)胚胎的選擇毒性 作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物質(zhì)。 3、致畸性 指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥 物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或 功能畸形。,4、致畸劑 具有致畸性并使出生缺 陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。 5、母體毒性 指對(duì)懷孕動(dòng)物的毒性 效應(yīng)。 6、致畸指數(shù) 指藥物等對(duì)母體的半 數(shù)致死量與最小致畸量之比。,二、男性生殖毒性學(xué),男性生殖毒性學(xué) 精子的

2、產(chǎn)生 精子輸送 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng),一）精子發(fā)生易感性,精子的產(chǎn)生過(guò)程,特定靶位睪丸內(nèi)環(huán)境 與精子快速生成過(guò)程有關(guān)的細(xì)胞分裂和代謝活性，對(duì)某些類型的損傷特別敏感。 藥物特別容易損害DNA或影響快速生長(zhǎng)組織需要的細(xì)胞蛋白功能或細(xì)胞呼吸。 DNA損害 蛋白質(zhì)損傷,二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié),下丘腦-垂體-性腺軸 雄激素 黃體生成素（LH） 促性腺激素釋放激素（GnRH）,三、女性生殖毒理學(xué),女性生殖毒理學(xué) 女性生殖系統(tǒng)的功能,一）卵細(xì)胞毒性 阻滯原始卵母細(xì)胞，影響進(jìn)一步的成熟和排卵。如抗癌藥-白消安。 二）卵巢體細(xì)胞和生殖道毒性 卵巢體萎縮環(huán)氧樹(shù)脂、呋喃妥因 輸卵管和子宮萎縮鎘,三）生殖功

3、能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性,下丘腦-垂體-性腺軸 促性腺激素釋放激素 （GnRH） 黃體生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素,四、發(fā)育毒理學(xué),發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個(gè)過(guò)程。,發(fā)育的三個(gè)過(guò)程 早胚期 后胚期 胎兒期,一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失 二）胚胎毒性反應(yīng) 1、組織形成受阻-沙立度胺,2、胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-苯妥英等 顱面骨異常 發(fā)育特征 四肢改變 生長(zhǎng)學(xué)習(xí)改變,3、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚 生殖系統(tǒng)癌癥 4、其它人類致畸劑,五、毒性試驗(yàn),一）一般生殖毒性試驗(yàn) 藥物對(duì)生殖過(guò)程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。 實(shí)驗(yàn)方法： 1、動(dòng)物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時(shí)間

4、 4、對(duì)照組 5、觀察與報(bào)告,二）致畸胎試驗(yàn),生殖過(guò)程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。 實(shí)驗(yàn)方法： 1、動(dòng)物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時(shí)間 4、對(duì)照組 5、觀察與檢查 6、報(bào)告 7、判定,三）圍生期毒性試驗(yàn),生殖過(guò)程第三階段，反映藥物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過(guò)程、哺乳期的影響。 實(shí)驗(yàn)方法： 1、動(dòng)物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時(shí)間 4、對(duì)照組 5、觀察與報(bào)告,小結(jié),一、常用術(shù)語(yǔ) 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸劑 4、母體毒性 5、至畸指數(shù) 二、男性生殖毒理學(xué) 1、精子易感性 2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié) 三、女性生殖毒理學(xué),1、卵細(xì)胞毒性 2、卵巢體細(xì)胞和生殖毒性 3

5、、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性 四、發(fā)育毒理學(xué) 1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失 2、胚胎毒性反應(yīng) 五、毒性試驗(yàn) 1、一般生殖毒性試驗(yàn) 2、致畸胎試驗(yàn) 3、圍生期毒性試驗(yàn),第十五章 藥物遺傳毒性作用,遺傳毒理學(xué) 特殊毒性試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn)分為三給階段 1、第一階段：六個(gè)試驗(yàn) 微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn) 致突變 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn) 一般生殖毒性試驗(yàn) 生殖毒性 動(dòng)物致畸胎試驗(yàn) 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn),2、第二階段：八個(gè)試驗(yàn) 基因突變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn) 致突變性 染色體畸變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn) DNA修復(fù)試驗(yàn)-2個(gè)試驗(yàn) 動(dòng)物短期致癌試驗(yàn) 短期致癌試驗(yàn) 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 3、第三階段：動(dòng)物長(zhǎng)期致癌

6、試驗(yàn) 動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn),一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果,遺傳與變異 突變,二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià),染色體畸變 微小損害,三、致突變?cè)囼?yàn)方法,目前基因突變檢測(cè)方法已達(dá)100余種，按其遺傳終點(diǎn)反應(yīng)可分為三大類。 基因突變 檢測(cè)方法 染色體畸變 DNA損傷及修復(fù) 我國(guó)對(duì)致突變?cè)囼?yàn)的要求,一）鼠傷寒沙門氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn),Ames試驗(yàn)原理 Ames試驗(yàn)方法 1、菌株 2、濃度的確定 3、代謝活化 4、對(duì)照 5、方法 6、結(jié)果判定,二）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn),試驗(yàn)方法 1、細(xì)胞 2、濃度設(shè)置 3、代謝活化 4、藥物作用時(shí)間 5、標(biāo)本制作時(shí)間 6、對(duì)照 7、鏡檢 8、判定,三）嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn),試驗(yàn)方法 1、動(dòng)物 2、給藥途徑及方法 3、骨髓采樣時(shí)間 4、劑量與劑量組 5、對(duì)照組 6、標(biāo)本制作 7、鏡檢 8、判定