藥物生殖和發(fā)育毒性作用.ppt

1、第十四章 藥物生殖和發(fā)育毒性作用,歷史 反應(yīng)停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 61,生殖過程 生殖細胞的發(fā)生形成 交配 受精 合子形成 著床 胚胎形成及發(fā)育 分娩 哺乳 生殖毒性學(xué) 發(fā)育毒性學(xué),一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語,1、胚胎毒性 指藥物對胚胎的選擇毒性 作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物質(zhì)。 3、致畸性 指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥 物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或 功能畸形。,4、致畸劑 具有致畸性并使出生缺 陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。 5、母體毒性 指對懷孕動物的毒性 效應(yīng)。 6、致畸指數(shù) 指藥物等對母體的半 數(shù)致死量與最小致畸量之比。,二、男性生殖毒性學(xué),男性生殖毒性學(xué) 精子的

2、產(chǎn)生 精子輸送 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng),一）精子發(fā)生易感性,精子的產(chǎn)生過程,特定靶位睪丸內(nèi)環(huán)境 與精子快速生成過程有關(guān)的細胞分裂和代謝活性，對某些類型的損傷特別敏感。 藥物特別容易損害DNA或影響快速生長組織需要的細胞蛋白功能或細胞呼吸。 DNA損害 蛋白質(zhì)損傷,二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié),下丘腦-垂體-性腺軸 雄激素 黃體生成素（LH） 促性腺激素釋放激素（GnRH）,三、女性生殖毒理學(xué),女性生殖毒理學(xué) 女性生殖系統(tǒng)的功能,一）卵細胞毒性 阻滯原始卵母細胞，影響進一步的成熟和排卵。如抗癌藥-白消安。 二）卵巢體細胞和生殖道毒性 卵巢體萎縮環(huán)氧樹脂、呋喃妥因 輸卵管和子宮萎縮鎘,三）生殖功

3、能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性,下丘腦-垂體-性腺軸 促性腺激素釋放激素 （GnRH） 黃體生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素,四、發(fā)育毒理學(xué),發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個過程。,發(fā)育的三個過程 早胚期 后胚期 胎兒期,一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失 二）胚胎毒性反應(yīng) 1、組織形成受阻-沙立度胺,2、胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-苯妥英等 顱面骨異常 發(fā)育特征 四肢改變 生長學(xué)習(xí)改變,3、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚 生殖系統(tǒng)癌癥 4、其它人類致畸劑,五、毒性試驗,一）一般生殖毒性試驗 藥物對生殖過程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。 實驗方法： 1、動物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時間

4、 4、對照組 5、觀察與報告,二）致畸胎試驗,生殖過程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。 實驗方法： 1、動物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時間 4、對照組 5、觀察與檢查 6、報告 7、判定,三）圍生期毒性試驗,生殖過程第三階段，反映藥物對胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、哺乳期的影響。 實驗方法： 1、動物 2、劑量與給藥途徑 3、給藥時間 4、對照組 5、觀察與報告,小結(jié),一、常用術(shù)語 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸劑 4、母體毒性 5、至畸指數(shù) 二、男性生殖毒理學(xué) 1、精子易感性 2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié) 三、女性生殖毒理學(xué),1、卵細胞毒性 2、卵巢體細胞和生殖毒性 3

5、、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性 四、發(fā)育毒理學(xué) 1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失 2、胚胎毒性反應(yīng) 五、毒性試驗 1、一般生殖毒性試驗 2、致畸胎試驗 3、圍生期毒性試驗,第十五章 藥物遺傳毒性作用,遺傳毒理學(xué) 特殊毒性試驗 特殊毒性試驗分為三給階段 1、第一階段：六個試驗 微生物回復(fù)突變試驗 致突變 哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗 嚙齒動物微核試驗 一般生殖毒性試驗 生殖毒性 動物致畸胎試驗 圍產(chǎn)期毒性試驗,2、第二階段：八個試驗 基因突變試驗-2個試驗 致突變性 染色體畸變試驗-2個試驗 DNA修復(fù)試驗-2個試驗 動物短期致癌試驗 短期致癌試驗 哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗 3、第三階段：動物長期致癌

6、試驗 動物長期致癌試驗,一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果,遺傳與變異 突變,二、遺傳功能和遺傳變化評價,染色體畸變 微小損害,三、致突變試驗方法,目前基因突變檢測方法已達100余種，按其遺傳終點反應(yīng)可分為三大類。 基因突變 檢測方法 染色體畸變 DNA損傷及修復(fù) 我國對致突變試驗的要求,一）鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變試驗,Ames試驗原理 Ames試驗方法 1、菌株 2、濃度的確定 3、代謝活化 4、對照 5、方法 6、結(jié)果判定,二）哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗,試驗方法 1、細胞 2、濃度設(shè)置 3、代謝活化 4、藥物作用時間 5、標(biāo)本制作時間 6、對照 7、鏡檢 8、判定,三）嚙齒動物微核試驗,試驗方法 1、動物 2、給藥途徑及方法 3、骨髓采樣時間 4、劑量與劑量組 5、對照組 6、標(biāo)本制作 7、鏡檢 8、判定