免疫學08+主要組織相容性復合體.ppt

1、第六章 主要組織相容性復合體,抗原 免疫系統(tǒng) 抗原肽MHC/分子復合物 免疫應答 CD4+/CD8+T細胞 （細胞免疫、體液免疫） 抗原性異物排除 MHC分子為T細胞分化發(fā)育所必需 MHC分子為免疫應答的啟動和調節(jié)所必需,第一節(jié) 概 述 組織相容性抗原(histocompatibility antigen)： 通過移植鑒定與組織相容性有關的抗原。 主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)： 能引起較強移植排斥反應的抗原。 主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)：

2、 編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的緊密連鎖的基因群。 人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)： 人類主要組織相容性抗原。,第二節(jié) MHC的基因構成 一. 小鼠H-2復合體 定位：第17號染色體 構成：K、I、S、D/L等位基因,根據編碼分子不同分成三類： 類基因： K、D、L位點 -編碼類分子的鏈 類基因： I位點 I-A亞區(qū) - 編碼類分子A和A鏈 I-E亞區(qū) - 編碼類分子E和E鏈 III類基因： S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）- 編碼C4、C2、B因子及 TNF等 Ir基因 （免疫應答基因，immune response gene）： 位于區(qū) Ia抗原（I區(qū)相關抗

3、原，I region associated antigen）： Ir基因編碼產物,二. 人類HLA復合體 定位：第6號染色體短臂（6p21,3） 分成三類基因區(qū)： 類基因：經典：B、C、A位點 非典型：E、F、G位點等 類基因：經典：DP、DQ、DR位點 非典型：DN、DM、DO位點等 類基因： C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,第三節(jié) HLA分子結構與功能 一. HLA-類分子的分布、結構和功能 1. 分布：有核細胞(含血小板和網織紅細胞)表面。 存在形式： 膜結合：不同的組織細胞表達類分子量不同， 如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟 (其次)，神經組織(很少) 。 可溶性：存在于

4、血清、初乳和尿液等體液中。,2. 結構： 二條多肽鏈 (非共價鍵連接的糖蛋白, Ig超家族成員)： 鏈（重鏈）： 340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-類基因編碼，具有高度多態(tài)性。 胞外區(qū)- 1、2功能區(qū)，抗原結合部位； 3功能區(qū)，CD8分子結合部位； 跨膜區(qū) 胞內區(qū) 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。,3. 生物學功能： （1）參與內源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞 和腫瘤細胞的殺傷和溶解）； （2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）； （3）參與胸腺內T 細胞的分化、發(fā)育； （4）參與NK 細胞的活化或抑制； （5）誘導同種移植排斥反

5、應。,二. HLA-類分子的分布、結構和功能 1. 分布 ： （1）APC - B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細 胞； （2）激活的T細胞，精子和血管內皮細胞。,2. 結構： 兩條異質多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)： 鏈：1和 2功能區(qū) 鏈：1和 2功能區(qū) 1和1 -抗原肽結合部位，決定類分子 的多態(tài)性； 2 - CD4分子結合部位。,3. 生物學功能： （1）參與外源性抗原的遞呈； （2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）； （3）參與胸腺內T 細胞的分化、發(fā)育； （4）參與免疫應答調節(jié) - Ir基因產物調節(jié)； （5）誘導同種移植排斥反應。,第六節(jié) HLA在醫(yī)學上的

6、意義 一. 器官移植 移植成敗的關鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。 HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。 例：腎移植 - HLA DR 、 B 、 A 。,二. 免疫應答 1. 抗原提呈（供T細胞識別抗原所必需）： 抗原 APC HLA類分子-抗原肽復合物 表達于細胞膜表面 CD8+T細胞識別； 抗原 APC HLA類分子-抗原肽復合物 表達于細胞膜表面 CD4+T細胞識別。 2. MHC限制性（ T細胞發(fā)揮效應所必需）： 特定T細胞識別特定類別的自身MHC分子而發(fā) 揮免疫學效應的現象。 3. 決定免疫應答能力- - - HLA 類分子,三. HLA與疾病的關系 R.

7、R (relative risk，相對危險率) = R.R值越大相關性越強。 舉例：（1）強直性脊柱炎與B27 （2）胰島素依賴性糖尿病 （IDDM）與DR3、DR4 某些基因的存在反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。,病人（Ag+/Ag-）,對照（Ag+/Ag-）,四. HLA與腫瘤的關系 惡性腫瘤細胞 - HLA-類分子表達減少或缺 乏，腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。 實際應用：INF- 促進腫瘤細胞HLA-類分 子表達 增強CD8+CTL細胞的特異 性殺傷。,五. HLA檢測在法醫(yī)學上的應用 在基因和所編碼產物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關系

8、及死亡者身份等方面的法醫(yī)學鑒定。 六. HLA分型在人類學研究方面的應用 HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。 如：中國人和日本人中A1極少; 白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27 。,第四節(jié) HLA多態(tài)性的遺傳基礎 多態(tài)性：指隨機婚配的群體中存在兩種以上的等位編 碼基因，在群體中可以編碼多種抗原分子。 A基因 - 約27種； B基因 - 約50種； C基因 - 約10種； DR基因 - 約23種； DQ基因 - 約9種； DP基因 - 約6種。,第五節(jié) HLA分型 分型方法：血清學、細胞學、分子生物學方法 1. 血清學分

9、型法 - 補體介導的微量細胞毒試驗 原理： 抗體(HLA分型) + 淋巴細胞(受者) + 補體 淋巴細胞受損 判定結果（細胞死亡百分 率） 主要應用：檢測HLA-A、B、C抗原,2. 細胞學分型法 - 混合淋巴細胞培養(yǎng)法（MLC) 分為：單向法和雙向法 原理： 單向法：淋巴細胞(供者，X 線或絲裂霉素 處理) + 淋巴細胞(受者) 培養(yǎng) 淋巴母細胞(判定結果)； 雙向法：淋巴細胞(供者) + 淋巴細胞(受者) 培養(yǎng) 淋巴母細胞(判定結果)。 主要應用：檢測DR抗原,3. 基因分型法 - 分子生物學技術 原理：比較供、受者編碼HLA抗原基因的DNA序 列，判定供、受者間的相似程度。 主要方法：

10、(1) RFLP (限制性片段長度多態(tài)性)法 (2) PCR- RFLP法 (3) PCR-SSO(順序特異性寡核苷酸)法 (4) PCR-SSCP(單鏈構象多態(tài)性）法,本章提要 在組織細胞表面存在引起移植排斥反應的抗原。其中引起較強移植排斥反應的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)； 主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)：位于脊椎動物某一對染色體的特定區(qū)域、緊密連鎖的基因群。,根據HLA的分子結構和生物學功能，將HLA分為類和類分子。 HLAI類分子： HLAA、B、C編碼的分子產物，由一條鏈和一條2m以非共價鍵形式結合而成，鏈有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)三部分組成，呈現高度多態(tài)性； 廣泛分布于體內各種有核細胞表面； 具有提呈內源性抗原的作用； 是CD8分子識別的標記； 為誘導同種移植排斥反應的主要抗原。,HLAII類分子： HLADR、DQ、DP編碼的分子產物，由兩條非共價鍵連接的異源多肽鏈鏈和鏈組成； 主要表達在抗原提呈細胞以及激活的T細胞表面； 參與外來抗原提呈過程； 是CD4分子識