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文檔簡(jiǎn)介
1、.,Circulatory System Agents,.,循環(huán)系統(tǒng)藥物的分類: 根據(jù)其藥理作用不同, 可分為: (一)抗心絞痛藥 (二)抗心率失常藥 (三)抗高血壓藥 (四)強(qiáng)心藥物 (五)調(diào)血脂藥物 (六)抗血栓藥物,.,抗心絞痛藥物,I、概述 1、心絞痛的發(fā)病機(jī)理: 一般認(rèn)為由于心肌急劇的暫時(shí)性 缺血和缺氧所引起。 2、治療途徑: A、 降低心肌耗氧量 B、增加供氧(但目前尚缺乏增加 供氧有效藥物),.,II、抗心絞痛藥物的分類: 一、-受體阻滯劑p121 二、鈣通道阻滯劑 p125 三、NO供體藥物 p147,.,第一節(jié):-受體阻滯劑,Sir James W. Black,.,-受體激
2、動(dòng)劑,-受體拮抗劑,-受體激動(dòng)劑與-受體拮抗劑生理效應(yīng)比較,與-受體結(jié)合,與-受體結(jié)合,興奮心臟 收縮血管 松馳平滑肌,抑制心臟 擴(kuò)張血管 收縮平滑肌,.,.,-受體阻滯劑的基本結(jié)構(gòu),芳基氧丙醇胺結(jié)構(gòu),Ar = 苯、萘、芳雜環(huán)等 R = 大多為異丙基或叔丁基,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,.,-受體阻滯劑分類p122 根據(jù)對(duì)受體亞型的選擇 性不同,可分為: 非選擇性-受體阻滯劑 選擇性1-受體阻滯劑 非典型-受體阻滯劑,.,學(xué)習(xí)兩個(gè)藥物,鹽酸普萘洛爾p123 酒石酸美托洛爾,.,結(jié)構(gòu)與命名:,鹽酸普萘洛爾(又名心得安),.,Propranolol,1964年第一個(gè)應(yīng)用于 臨床的受體阻滯劑,1、性
3、狀: 本品為白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,味微甜而后苦。 2、溶解性: 溶于水、乙醇;微溶于 氯仿。水溶液呈弱酸性。,.,Propranolol,3、酸堿性: 呈堿性,可與酸成鹽。 4、穩(wěn)定性: 對(duì)熱穩(wěn)定,對(duì)光、酸不穩(wěn)定, 在酸性溶液中,側(cè)鏈氧化分解。,.,Propranolol,5、體內(nèi)代謝過(guò)程:P124,.,Propranolol,6、雜質(zhì)檢查: 反應(yīng)中未作用的萘酚。 檢查方法:與重氮苯磺酸鹽反應(yīng)呈橙紅色。,偶氮化合物,.,7、合成路線:p124,HCl,HCl,.,8、構(gòu)效關(guān)系:p125,用S、CH2或NCH3 取代,活性降低,.,8、構(gòu)效關(guān)系:p125,S型活性比R型強(qiáng),.,8、構(gòu)效關(guān)系:p1
4、25,異丙基和叔丁基活性最強(qiáng) N-雙取代活性降低,.,8、構(gòu)效關(guān)系:p125,可以是苯、萘 雜環(huán)、稠環(huán)和 脂肪性不飽和 雜環(huán)等。2,4 或2,3,6同時(shí) 取代活性最佳。,.,非選擇性-受體阻滯劑p122,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Propranolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Alprenolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Oxprenalol,抗
5、心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Pindolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Nadolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Timolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Esmolol,
6、抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普萘洛爾 阿普洛爾 氧烯洛爾 吲哚洛爾 納多洛爾 噻嗎洛爾 艾司洛爾 氟司洛爾,Flestolol,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非選擇性-受體阻滯劑,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑p122,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美
7、托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑,.,普拉洛爾 比索洛爾 醋丁洛爾 阿替洛爾 美托洛爾 倍他洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,選擇性1-受體阻滯劑,.,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,拉貝洛爾 塞利洛爾,非典型-受體阻滯劑p122,.,拉貝洛爾 塞利洛爾,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,非典型-受體阻滯劑p106,.,抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑,在藥學(xué)領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的藥物化學(xué)家 Sir James W. Black,.,第二節(jié):鈣通道阻滯劑,(一)、了解
8、如下基本知識(shí) 1、什么是離子通道? 離子通道是一類跨膜的生物大分子。 其功能是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外某些離子進(jìn)出。 若離子通道發(fā)生異常將導(dǎo)致疾病,尤其是 心血管疾病發(fā)生。,.,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,在心血管疾病治療中,作用于離子通道藥物起著十分重要作用,這類藥物的作用機(jī)制是近年來(lái)才研究闡明清楚,并且成為近期心血管藥物設(shè)計(jì)重點(diǎn)。,.,2、離子通道的類型有哪些? 根據(jù)通道對(duì)所運(yùn)送離子的選擇性不同,分為如下類型: (1)、鈉離子通道 (2)、鉀離子通道 (3)、鈣離子通道 (4)、氯離子通道,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,.,.,(二)、鈣離子通道阻滯劑的分類 A、選擇性鈣離子通道阻滯劑 B、非選擇性鈣離
9、子通道阻滯劑,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,.,A、選擇性鈣離子通道阻滯劑 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同又可分為: 1、二氫吡啶類P126 2、苯烷胺類p126 3、苯駢硫氮卓類p126,對(duì)心肌鈣離子通道有選擇性作用,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,.,B、非選擇性鈣離子通道阻滯劑 1、二苯基哌嗪類P112 如氟桂利嗪 2、普尼拉明類,即既有鈣拮抗作用, 又有其他藥理作用,.,阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流,使心肌和血管平滑肌 細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子,導(dǎo)致心肌收縮力減弱,心率減慢,心輸出量減少,同時(shí)血管松馳,外周血管阻力降低,血壓下降,同時(shí)減少心肌作功量和耗氧量,使心絞痛得以緩解。 故這類藥物既有抗心絞痛,也有降壓作用。
10、,(三)、鈣離子通道阻滯劑作用機(jī)制,.,硝苯地平 Nifedipine, 實(shí)例介紹 ,.,結(jié)構(gòu)與命名:,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5- 吡啶二甲酸二甲酯,.,1、性狀:為黃色無(wú)臭無(wú)味的結(jié)晶粉末, 無(wú)吸濕性。 2、溶解性: 易溶于丙酮、二氯甲烷、 可溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、 乙醇。不溶于水。 3、穩(wěn)定性 在光照和氧化劑存在條件下, 易氧化降解。,.,4、代謝途徑 P128 主要經(jīng)肝臟代謝,80%由腎排泄。,.,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113,1、4-二氫吡啶環(huán)為活性必須,變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失,.,環(huán)上N原子不被取代時(shí)活性最佳,Nifedipine
11、的構(gòu)效關(guān)系P113,.,為活性必須,若為乙?;蚯杌钚越档停魹橄趸鶆t激活鈣通道。,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113,.,鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳,對(duì)位取代基活性下降。,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113,.,2,6位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113,.,3,5-位取代酯基不同,為手性中心,酯基大小對(duì)活性影響不大,但不對(duì)稱酯基影響作用部位。,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113,.,4位取代基與活性關(guān)系依次為(增加)H、甲基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基,Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P129,.,作用與用途 Nifedipine具有很強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用。
12、 臨床上首選應(yīng)用于重癥高血壓,亦可 用于治療心肌梗塞、心動(dòng)過(guò)緩及心力衰 竭等癥。,特點(diǎn): 1、特異性高,具有L- 亞型鈣離子通道特殊選擇性,是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)的鈣離子通道阻滯劑。 2、擴(kuò)張血管作用強(qiáng),在整體條件下不抑制心臟。,.,合成路線見(jiàn)P128,2,.,工藝設(shè)計(jì)藝術(shù),.,結(jié)構(gòu)修飾與新藥研制,新藥設(shè)計(jì)思想: 1、更高的血管選擇性 2、針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng) 3、減少迅速降壓和交感激活的副作用 4、增強(qiáng)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,.,尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 尼群地平 氨氯地平,同類藥物(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑),Nimodipine,特點(diǎn): 選擇性作
13、用于腦血管,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,.,尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 尼群地平 氨氯地平,特點(diǎn): 選擇性作用于腦血管,Nicardipine,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,同類藥物(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑),.,尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 尼群地平 氨氯地平,Nisodipine,特點(diǎn): 為第二代鈣通道阻滯劑 冠脈擴(kuò)張作用是硝苯地 平一百倍,維持時(shí)間更 長(zhǎng),耐受性更好。,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,同類藥物(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑),.,尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 尼群地平 氨氯地平,Nitrendipine,特點(diǎn): 具有腦血管擴(kuò) 張作用。,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,同類藥物(二氫吡啶
14、類鈣通道阻滯劑),.,尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 尼群地平 氨氯地平,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,同類藥物(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑),.,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,苯烷胺類鈣通道阻滯劑:,維拉帕米 噻帕米 戈洛帕米,對(duì)冠狀動(dòng)脈有舒張作用,增加冠脈流量,改善心肌供氧,減慢心率及擴(kuò)張外周血管,可用于心絞痛、心率失常、高血壓。,.,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,維拉帕米 噻帕米 戈洛帕米,苯烷胺類鈣通道阻滯劑:,.,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,維拉帕米 噻帕米 戈洛帕米,苯烷胺類鈣通道阻滯劑:,.,抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑,苯并硫氮卓類鈣通道阻滯劑,地爾硫卓,Diltiazem,為高度特異性鈣通
15、道 阻滯劑,廣泛用于治 療多種缺血性心臟病 長(zhǎng)期服用可有效預(yù)防 心血管意外發(fā)生,副 作用小,無(wú)耐藥性。,.,NO是在80年代發(fā)現(xiàn)在機(jī)體內(nèi)具有 具有重要執(zhí)行信息作用的分子。NO 又稱內(nèi)皮舒張因子(EDRF),是一 種活性很強(qiáng)的物質(zhì),可有效地?cái)U(kuò)張 血管,降低血壓。,1、發(fā)展概況,第五節(jié):NO- 供體藥物,.,.,NO生物合成途徑:,NO合成酶 L-精氨酸 NO + L-瓜氨酸,抗心絞痛藥物 NO-供體藥物 P132,.,2、NO供體藥物抗心絞痛作用機(jī)制,激活,.,3、NO供體重要代表性藥物:P148 (1)、有機(jī)硝酸(或亞硝酸)酯類 這類藥物的作用特點(diǎn)是: A、吸收快、起效迅速 B、產(chǎn)生中樞性毒副
16、作用; 如引起偏頭痛、眩暈等。 (2)其他結(jié)構(gòu)類型:如嗎多明等148,抗心絞痛藥物 NO-供體藥物 P147,.,常用的NO-供體藥物 P148,硝酸異山梨酯,單硝酸異山梨酯,硝酸甘油,嗎多明,.,嗎多明 Molstdomine,.,肝,OH-,O2,嗎多明在體內(nèi)釋放NO過(guò)程,.,臨床應(yīng)用特點(diǎn): (1)、具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及改善心肌血液 循環(huán),增加運(yùn)動(dòng)耐受量 (2)、作用迅速持久,舌下給藥2-4min起 效,持續(xù)時(shí)間為6 7h,.,臨床應(yīng)用特點(diǎn): (3)、生物利用度高 (4)、無(wú)頭痛、眩暈等副作用 (5)、具抗血小板聚集,可預(yù)防血栓形成,返回,.,抗心率失常藥物,1、心率失常癥狀 (1)心動(dòng)過(guò)速
17、型 (2)心動(dòng)過(guò)緩型,.,2、抗心率失常藥物分類,Vaughan Williams 分類法 根據(jù)1971年 Vaughan Williams 對(duì)抗心率失常 藥物的分類方法,分為四類:,I 類抗心率失常藥物 鈉通道阻斷劑p132 II類抗心率失常藥物 -受體阻滯劑P121 III類抗心率失常藥物 鉀通道阻斷劑p132 IV類抗心率失常藥物 鈣通道阻斷藥p125,抗心率失常藥物,.,鈉離子通道阻滯劑 P132 根據(jù)其作用機(jī)理不同分為三個(gè)亞類 Ia類鈉離子通道阻滯劑 主要是與心肌細(xì)胞膜上鈉通道蛋白 結(jié)合,使鈉離通道狹窄或關(guān)閉,防止 鈉內(nèi)流(又稱膜穩(wěn)定劑),抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,.,抗心率失常
18、藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,從金雞鈉樹(shù)皮中提取獲得的生物堿,Quinidine,.,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,作用與奎尼丁相似但更安全, 可口服或注射,Procainamiae,.,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,為廣譜抗心率失常藥, 作用與用途與奎尼丁 相似,副作用小。,Disopyrami
19、de,.,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,為夾竹桃科植物蛇根木 中存在的一種生物堿。 具有抗心律失常作用,.,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,是近年來(lái)用于臨床的Ia類抗心率失常藥,療效確切,副作用少,優(yōu)于奎尼丁和普魯卡因胺。,.,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物:,常用藥物,奎尼丁 普魯卡因胺 雙異丙吡胺 緩脈靈 丙苯唑啉 吡美諾,本品屬a類抗心律失常藥, 其作用
20、與奎尼丁相似。 它還具有抗膽堿作用 及輕度負(fù)性肌力作用。,.,Ib類鈉通道阻滯劑 主要縮短復(fù)極化,提高顫動(dòng)閾值 代表性藥物有:,美西津 利多卡因 妥卡尼,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,.,Ib類鈉通道阻滯劑 主要縮短復(fù)極化,提高顫動(dòng)閾值 代表性藥物有:,美西津 利多卡因 妥卡尼,為局麻藥。用于治療室性心率失常,口服易被肝破壞,靜脈注射給藥。,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,.,Ib類鈉通道阻滯劑 主要縮短復(fù)極化,提高顫動(dòng)閾值 代表性藥物有:,美西津 利多卡因 妥卡尼,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,.,主要是減慢傳導(dǎo)、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期而發(fā)揮作用,Ic類鈉通道阻滯劑,普羅帕酮 氟卡尼,抗心率失常藥物
21、鈉通道阻滯劑,.,主要是減慢傳導(dǎo)、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期而發(fā)揮作用,Ic類鈉通道阻滯劑,普羅帕酮 氟卡尼,抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑,.,一、概述 高血壓 臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈血壓升高,WHO建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人血壓超過(guò)21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血壓病可引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和腦血 管硬化。 決定血壓升高有兩個(gè)因素: 心輸出量 全身血管阻力,.,神經(jīng)節(jié),神經(jīng)沖動(dòng)傳遞,腎臟分泌,血管緊張素原,血管緊張素I,心輸出 量增加,心率加快,交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)NE,ACE,中樞降壓藥,神經(jīng)節(jié)阻斷劑,腎上腺素受體阻斷劑,擴(kuò)張血管藥物,ACE酶抑制劑,利尿藥,高血壓形成生理過(guò)程及藥物作用部
22、位和機(jī)理,(水解蛋白酶),腎素抑制劑,.,二、抗高血壓藥物的分類: 根據(jù)藥物的作用部位和機(jī)理不同,分為 (一)、中樞性降壓藥 (二)、-受體阻斷劑 P121 (三)、作用于交感神經(jīng)末梢降壓藥 (四)、-受體阻斷劑 (五)、直接松馳血管平滑肌降壓藥 (六)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (七)、血管緊張素II受體拮抗劑 (八)、其他類,.,可樂(lè)定Clonidine,利美尼定Rilminidine,莫索尼定Moxonidine,甲基多巴Methydopa,常用的中樞性降壓藥 P152,.,60年代上市 作用機(jī)理: 最新藥理研究認(rèn)為:其降壓機(jī)制是通 過(guò)興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪唑啉I1亞型 受體而發(fā)揮作用。,可
23、 樂(lè) 定,.,應(yīng)用特點(diǎn): 1、降壓作用強(qiáng),不引起體位性低血壓 2、選擇性不高,除了作用于咪唑啉受體外 對(duì)-受體、膽堿受體、阿片受體、多巴胺 受體也有一定的作用。 故有口干、鎮(zhèn)靜催眠等副作用,主要是激活了突觸前膜2-受體,.,(二)、-受體阻斷劑(P121) 根據(jù)藥物對(duì)-受體亞型的親和力不同,又分為: 1、非選擇性-受體阻斷劑 如:鹽酸普萘洛爾 2、選擇性1-受體阻斷劑: 如:美托洛爾酒石酸鹽 3、非典型-受體阻斷劑 如:拉貝洛爾,.,(三)作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥: 1、代表性藥物P169 利血平 胍乙啶及其類似物 此類藥物降壓作用弱,不良反應(yīng)較多,現(xiàn)已少用,不良反應(yīng)有:頭痛、惡心、臉潮紅、
24、低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速、心絞痛,引起紅斑狼瘡綜合癥及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病。,.,2、作用機(jī)理: 通過(guò)抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影 響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和 5-羥基色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)泡囊中貯存, 使這些神經(jīng) 遞質(zhì)不能被重新吸收、貯存 和再次利用, 并迅速被細(xì)胞內(nèi)的單胺氧 化酶破壞失活, 最后導(dǎo)致神經(jīng)未梢遞質(zhì) 耗竭,引起溫和 而持久的降壓作用。,.,一、作用于-腎上腺素受體的藥物P167 根據(jù)藥物對(duì)-受體亞型的親和力不同,分為 1、非選擇性-受體拮抗劑 如:酚妥拉明 2、選擇性1-受體拮抗劑 如:哌唑嗪,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,非選擇性-受體拮抗劑,酚妥拉
25、明 妥拉唑啉 酚芐明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,非選擇性-受體拮抗劑,酚妥拉明 妥拉唑啉 酚芐明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,非選擇性-受體拮抗劑,酚妥拉明 妥拉唑啉 酚芐明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,選擇性1-受體拮抗劑,哌唑嗪 特拉唑嗪 多沙唑嗪 吲哚拉明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,選擇性1-受體拮抗劑,哌唑嗪 特拉唑嗪 多沙唑嗪 吲哚拉明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,選擇性1-受體拮抗劑,哌唑嗪 特拉唑嗪 多沙唑嗪 吲哚拉明,.,常用的-受體拮抗劑 見(jiàn)P167表4-16,選擇性1-受體拮抗劑,
26、哌唑嗪 特拉唑嗪 多沙唑嗪 吲哚拉明,.,二、直接作用于血管平滑肌的降壓藥物 1、代表性藥物 P169 表4-20 如:肼屈嗪,.,直接松馳血管平滑肌的降壓藥物 P153,肼屈嗪,雙肼屈嗪,布屈肼,地巴唑,二氮嗪,.,第四節(jié): 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及血管緊張素II受體拮抗劑,二、血管緊張素II受體拮抗劑,如:洛(氯)沙坦等見(jiàn) P145,.,抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu),.,抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu),.,抗
27、高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu),.,抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu),.,抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,.,抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 纈沙坦 依普沙坦 替米沙坦,常用藥物,.,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE 抑制劑 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor(ACEI)P
28、125 1、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶 對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,第四節(jié): 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及血管緊張素II受體拮抗劑,.,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,血管緊張素原是一種糖蛋白,由453個(gè)氨基酸組成: 天-精-纈-酪-異亮-組-脯-苯-組-亮-纈-protein,.,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,Ang.I為十肽化合物,無(wú)生物活性。 Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu.,.,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,AngII為八肽類化合物 Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe.,血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶抑制劑,.,血管緊張素II
29、(AngII)生理效應(yīng),具有強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈的作用 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮 進(jìn) 一步引發(fā)重吸收鈉離子和水,增加血容量,導(dǎo)致血壓升高 AngII 是已知最強(qiáng)升壓物質(zhì),是NE的40-50倍。 千萬(wàn)分之一的稀釋濃度仍有收縮血管作用。,.,2、ACEI發(fā)展簡(jiǎn)介,(1)第一個(gè)臨床試用的ACEITeprotide 替普羅肽( Squibb公司開(kāi)發(fā)研制 ) SQ 20881 有抗高血壓作用 1971年從一種巴西毒蛇的蛇毒中分離 純化獲得的九肽類化合物。 谷-色-脯-精-脯-谷-異亮-脯-脯 但因價(jià)格昂貴、來(lái)源困難、且口服無(wú)效 無(wú)法推廣,抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,.,抗高血壓藥物 血
30、管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,2、ACEI發(fā)展簡(jiǎn)介,模仿SQ 20881,合成2000多個(gè)化合物, 但只有少數(shù)有抑制作用。 從羧肽酶抑制劑的研究成果得到啟示, 該酶活性中心含有Zn2+,附近有 一正電荷。,.,Carboxypeptidase,Substrate,抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,.,抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,2、ACEI發(fā)展簡(jiǎn)介,合成雙電荷酶抑制劑及其構(gòu)效關(guān)系研究 發(fā)現(xiàn)Captopril ,其活性超過(guò)替普羅肽 其結(jié)構(gòu)從九肽變成類似二肽化合物 并能口服。 是上個(gè)世紀(jì)70年代末80年代初,藥 化領(lǐng)域取得重大科研成果。 本類藥物已成為治療高血壓一線藥物,.,抗高血壓藥物 血
31、管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,Captopril 結(jié)構(gòu)剖析,Amino acid moiety,Alkanoxyl moiety,Amide moiety,Zinic Binding moiety,Cationic Binding moiety,.,3、常用的ACE抑制劑 P139, 脯氨酸的衍生物,基本結(jié)構(gòu):,.,卡托普利 (開(kāi)博通) Captopril, 實(shí)例介紹 ,.,結(jié)構(gòu)與命名:,1,2,3,化學(xué)名稱: 1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,.,1、性狀:為雙熔點(diǎn)結(jié)晶性粉末 mp 87 - 88(不穩(wěn)定) mp 105.2 - 105.9 (穩(wěn)定),理化性質(zhì):,.,2、溶
32、解性 3、酸性:pKa = 3.7 (-COOH) pKa = 9.8 (-SH) 4、水解性:結(jié)構(gòu)中酰胺鍵易水解,理化性質(zhì):,.,5、穩(wěn)定性: 結(jié)晶固體穩(wěn)定性好 在5 、33 、50 條件下貯存6個(gè) 月或暴露在光照下30天,未發(fā)現(xiàn)分解。,理化性質(zhì):,.,5、穩(wěn)定性: 其水溶液在pH3.5,濃度較高時(shí)較穩(wěn)定 pH3.5濃度較低時(shí)易產(chǎn)生氧化, 尤其有Ca+、Fe+存在情況下催化氧化很強(qiáng)。,理化性質(zhì):,.,酯化后活性更高,減少不良反應(yīng),可用羧基替代,.,L-構(gòu)型活性高,D-構(gòu)型活性低,為丙氨酸或苯丙氨酸,活性可能更高,.,4、5位引入雙鍵后,成平面環(huán),保持活性,.,3位引入親脂性基團(tuán),增強(qiáng)活性,延
33、長(zhǎng)作用時(shí)間,.,換成-PO3H2、-CONHOH等基團(tuán),活性有所減弱,酯化后,脂溶性增加,有利于吸收,.,合 成 路 線,(S),(R、S),(R、S),(R、S),SOCl2,CH3COSH,.,卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 賴諾普利 Lisinopril 福辛普利 Fosinpril,應(yīng)用及其特點(diǎn): 抑制ACE活性強(qiáng),可口服。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等,少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹和味覺(jué)消失。 研究發(fā)現(xiàn)其副作用與-SH有關(guān)。,常用的ACE抑制劑 P139,.,應(yīng)用及其特點(diǎn): 為不含巰基ACE抑制劑,活性比卡托普利強(qiáng) 作用時(shí)間長(zhǎng),皮疹和味覺(jué)發(fā)生率低,副作
34、用 小,但起效較慢,卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 賴諾普利 Lisinopril 福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制劑 P139,.,應(yīng)用及其特點(diǎn): 具有長(zhǎng)效抗高血壓作用,每日一次 給藥20mg可在24h內(nèi)控制血壓。,卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 賴諾普利 Lisinopril 福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制劑 P139,.,應(yīng)用及其特點(diǎn): 為含磷酰結(jié)構(gòu)的ACE抑制劑,可在體內(nèi)經(jīng)肝或腎雙向通道代謝而無(wú)蓄積毒性,適用于肝或腎功能不良病人,卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 賴諾普利 L
35、isinopril 福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制劑 P139,.,.,1、根據(jù)高血壓程度選用藥物: 高血壓的藥物治療主要選用- 利尿藥 腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑和ACEI 四大類。并根據(jù)高血壓程度不同選用藥物。,抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,.,2、根據(jù)并發(fā)癥選用藥物:,抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,.,3、個(gè)體化治療: 目前主張采用個(gè)體化治療,即根據(jù)患者的 年齡、性別、種族、患有的疾病和接受的治療 等,使治療個(gè)體化,以便患者能得到最佳的治療。,抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,.,第七節(jié):調(diào)血脂藥物,一、概述 調(diào)血脂藥 又稱為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。 動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病人的血脂較正常人高。
36、血脂 即血漿中的脂質(zhì)。主要是: 膽固醇、甘油三酯、磷酯。 通常與蛋白質(zhì)結(jié)合,以脂蛋白形式存在。,.,人體血漿中的脂蛋白分為四種: (1)乳糜微粒CM容度最小 (2)極低密度脂蛋白VLDL (3)低密度脂蛋白LDL (4)高密度脂蛋白HDL,.,各種脂蛋白與心血管疾病的關(guān)系,各種脂質(zhì)、脂蛋白有基本恒定濃度 比例失調(diào),表示脂質(zhì)代謝紊亂 VLDL、LDL升高、導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化 HDL的含量與心血管疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān) 即水平升高有助于防止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生,.,各種脂蛋白與心血管疾病的關(guān)系,故 調(diào)整血液中脂蛋白的比例, 維持相對(duì)恒定濃度,是預(yù)防和消除動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵!,.,膽固醇在人體內(nèi)的重要作用:
37、1、參與血漿脂蛋白的合成 2、是細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)成分 3、可轉(zhuǎn)化成膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、 性激素、維生素D等,膽固醇,.,1、一部分來(lái)自食物;如動(dòng)物內(nèi)臟 2、大部分來(lái)自體內(nèi)肝臟合成 人體含膽固醇為: 2克/ kg 體重,膽固醇的來(lái)源:,.,高血脂癥的臨床指標(biāo): 血漿膽固醇 230mg / 100ml 甘油三脂 140mg / 100ml 血脂含量過(guò)高,血脂及其分解產(chǎn)物將漸沉積 于血管壁上,并伴有纖維組織生成,使血管 通道變窄,彈性減小,最后可導(dǎo)致血管堵塞。,.,二、降血脂藥物的發(fā)展 生理生化學(xué)的研究表明,膽固醇在體內(nèi) 的生物合成是以乙酸為原料,因此,在降 血脂藥物的開(kāi)發(fā)研制過(guò)程中,以干擾膽固 醇的生物合成為靶點(diǎn),進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)。,.,.,三、降血脂藥物的分類: (一)羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑 (二)苯氧乙酸類 P159 (三)煙酸類 P159,返回,.,苯氧乙酸酯類降血脂藥物,1、基本結(jié)構(gòu),
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