四川大學(xué) 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件 期末考試總復(fù)習(xí)ppt版知識(shí)分享.ppt

1、考試與復(fù)習(xí),迎考復(fù)習(xí),試卷與題型 題型范例 考試重點(diǎn),試 卷,考題層次分為：醫(yī)學(xué)免疫學(xué)、 考題分為：A卷（正考題）；B卷（補(bǔ)考題）,四川大學(xué)期末考試試題（閉卷） （2011-2012學(xué)年第一學(xué)期）A 課程號(hào)：？ 課序號(hào)：？ 課程名稱：醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 任課教師：XXX 成績： 適用專業(yè)年級(jí)：XXX 學(xué)生人數(shù)：？ 印題份數(shù)： 學(xué)號(hào)： 姓名：,一、名詞解釋（7題， 4分/題，共28分） 二、選擇題（共20題，每題1分，共20分） 三、判斷并改錯(cuò)（5題，每題2分，共10分） 四、簡答題（每題6分，共24分） 五、論述題（每題9分,共18分）,去年考題類型（供參考）,答題范例,名詞解釋 簡答題 論述題,1、

2、名詞解釋示例,ADCC(4分) 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（1分）。指表達(dá)IgG Fc 受體的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等（1分），通過與已結(jié)合在病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞表面的IgG抗體的Fc段結(jié)合（1分）， 而殺傷靶細(xì)胞的作用（1分）。,2、簡答題示例,什么是T細(xì)胞活化過程中的“雙信號(hào)”? （8分） （1）活化信號(hào)1 (抗原識(shí)別信號(hào)) （1分） TCR識(shí)別肽/MHC復(fù)合物（1分） 共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCI （1分） CD3傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào)（1分） （2）活化信號(hào)2 (協(xié)同刺激信號(hào)) （1分） T細(xì)胞上CMR與APC細(xì)胞上的CM分子結(jié)合（1分） ，并由C

3、MR直接向T細(xì)胞傳遞信號(hào)（1分） ，如CD28-B7等的結(jié)合。（1分）,3、論述題示例,抗體的基本結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能？（11分） 答：抗體的基本結(jié)構(gòu)是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈（1分）構(gòu)成的，呈Y字形的四肽鏈結(jié)構(gòu)（1分）。根據(jù)氨基酸組成的不同，將重鏈和輕鏈分別分為可變區(qū)和恒定區(qū)（1分）。在可變區(qū)內(nèi)，根據(jù)氨基酸的變化度，將其分為高變區(qū)和骨架區(qū)（1分）。根據(jù)抗體功能的不同，將抗體結(jié)構(gòu)分為不同的功能區(qū)（1分），V區(qū)就是一個(gè)功能區(qū)、C區(qū)分為3-4個(gè)功能區(qū)，如CH1、CH2、CH3（IgE, IgM還有CH4功能區(qū)）（2分）。在CH1和CH2功能區(qū)之間，還有鉸鏈區(qū)（1分）。 抗體的基本生物學(xué)功能有（

4、3分）：中和作用；激活補(bǔ)體；調(diào)理吞噬作用；ADCC作用；介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)；提供被動(dòng)免疫保護(hù)。,第一講 緒論,概念:免疫 免疫的三大功能 免疫器官,免疫系統(tǒng)的功能 免疫防御(immune defence)：防止外界病原體的入侵 及清除已入侵的病原體及有害的生物性大分子。 . 免疫監(jiān)視(immunological surveillance): 監(jiān)督機(jī)體 內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)的突變細(xì)胞及早期腫瘤，并予以清除。 免疫自穩(wěn)(immunological homeostasis)：是指機(jī)體阻 止外來異物人侵、清除自身衰老和損傷細(xì)胞、對(duì)自身正 常成分產(chǎn)生免疫耐受、并通過免疫調(diào)節(jié)達(dá)到維持機(jī)體內(nèi) 環(huán)境穩(wěn)定的功能。,免疫應(yīng)答

5、(immune response)指機(jī)體的免疫細(xì)胞 對(duì)抗原物質(zhì)進(jìn)行識(shí)別,繼而活化,增殖分化,產(chǎn)生 效應(yīng)的過程,是多細(xì)胞及多種分子間相互作用的 結(jié)果. 特點(diǎn):免疫識(shí)別,免疫效應(yīng),免疫調(diào)節(jié),免疫記憶,第二講 抗原,概念:抗原,抗原決定基(表位),TI-抗原,TD-抗原,交叉反應(yīng) 抗原的基本特性 決定抗原免疫原性的因素 1.抗原因素 （1）（2） 2.宿主因素 （1）（2） 3.免疫途徑 表位的分類 抗原分類（親緣關(guān)系）,抗原（antigen，Ag）是指能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答, 并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)；即能與T細(xì)胞的TCR及B細(xì)胞的BCR結(jié)合,促使淋巴細(xì)胞增殖分化,產(chǎn)

6、生抗體或致敏淋巴細(xì)胞,并與之結(jié)合,發(fā)揮免疫效應(yīng)的物質(zhì).,第一節(jié) 抗原的基本特性,免疫原性:抗原能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力. 抗原性 (免疫反應(yīng)性):抗原能與其所誘生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合的能力.,一 抗原決定基,決定抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)是抗原決定基(antigenic determinant) 能被抗體,BCR或TCR識(shí)別的,決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán),因其通常存在于抗原分子表面,又稱表位(epitope).,第三節(jié) 決定抗原免疫原性的因素,一、抗原自身的因素 (一)異物性 凡是在胚胎期未與淋巴細(xì)胞接觸過的物質(zhì),自身成分發(fā)生改變,都會(huì)被機(jī)體免疫系統(tǒng)視為異

7、物. 抗原與機(jī)體間的種系親緣關(guān)系越遠(yuǎn),組織結(jié)構(gòu)差異越大,異物性越強(qiáng),其免疫原性就越強(qiáng).,(二)理化性質(zhì) 1.化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)的免疫原性強(qiáng)于其他。 2.分子質(zhì)量：分子質(zhì)量多大于1104。 3.結(jié)構(gòu)復(fù)雜性:結(jié)構(gòu)復(fù)雜，免疫原性強(qiáng)。,4.分子構(gòu)象:,5.易接近性：抗原表位能 被淋巴細(xì)胞抗原受體所接近的程度。易接近性越好,免疫原性相對(duì)越強(qiáng)。,6.物理性狀：顆粒性，聚合性強(qiáng)于可溶性，單體抗原。,二 宿主因素 (一)遺傳因素:MHC是控制免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素 (二)年齡、性別與健康狀態(tài),三 免疫方式 1.抗原劑量 2.進(jìn)入機(jī)體的途徑 皮內(nèi)皮下肌內(nèi)腹腔靜脈 3.免疫佐劑,第三講 抗體,概念:抗體,免疫球蛋白,A

8、DCC，調(diào)理作用 免疫球蛋白的結(jié)構(gòu) 免疫球蛋白的功能 免疫球蛋白的水解片段 各類免疫球蛋白的生物學(xué)活性 尤其具有特征性的特點(diǎn),概 念,抗體（antibody, Ab），是介導(dǎo)體液免疫的重要效應(yīng)分子,是B細(xì)胞接受抗原刺激活化增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生，能特異性識(shí)別,結(jié)合和清除相應(yīng)抗原的,具有免疫功能的球蛋白. 具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)稱為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）.,（一）Ig的基本結(jié)構(gòu),由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過二硫鍵連接而成的四肽鏈分子。,(一)四肽鏈的基本結(jié)構(gòu),重鏈 約450個(gè)氨基酸，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和免疫原性的差異而分為五類： 、,相應(yīng)Ig：IgG

9、、IgA、IgM、IgD、IgE 輕鏈 約210個(gè)氨基酸，根據(jù)輕鏈恒定區(qū)抗原性不同，分為和兩型。一個(gè)天然Ig分子兩條輕鏈的型別是相同的。 在不同種屬的動(dòng)物與鏈的比例不同 人： 2：1，小鼠：20：1,(二)可變區(qū)和恒定區(qū),可變區(qū)（variable region，v） 重鏈和輕鏈近N端約110個(gè)氨基酸序列的變化很大，其組成和排列有較大差異。占重鏈和輕鏈的1/4和1/2. 高變區(qū)（hypervariable region，HVR），在V區(qū)中，某些特定位置的氨基酸殘基的組成和排列順序高度可變，此為HVR/CDR,決定抗體的特異性,并負(fù)責(zé)識(shí)別和結(jié)合抗原;HVR還是Ig分子獨(dú)特型決定基主要存在的部位。,

10、骨架區(qū)（framework region，F(xiàn)R）V區(qū)中非HVR部位的氨基酸組成和排列相對(duì)保守，此為FR,共4個(gè)。,恒定區(qū)（constant region，C） 恒定區(qū)，近C端的其余序列，在同一種屬中其氨基酸的組成或排列比較恒定。占重鏈和輕鏈的3/4和1/2.,結(jié)構(gòu)域（domain）功能區(qū) 免疫球蛋白的多肽鏈分子可折疊成若干個(gè)由鏈內(nèi)二硫鍵連接的球狀形結(jié)構(gòu)。每個(gè)球狀形結(jié)構(gòu)約由110個(gè)氨基酸組成，具有一定的生理功能,又叫功能區(qū)。 許多膜型和分泌型分子均含有這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu),歸于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF ),結(jié)構(gòu)域的二級(jí)結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)反向平行的片層

11、組成。每個(gè)片層由35股多肽鏈折疊而成，兩個(gè)片層通過一個(gè)鏈內(nèi)二硫建連接，形成一個(gè)“桶狀”或“三明治”結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)稱為免疫球蛋白折疊。 輕鏈：VL、CL 重鏈：VH，CH1、CH2、CH3 (IgG、A、D) VH，CH1、CH2、CH3、CH4 (IgM、E),(三)鉸鏈區(qū) （hinge region） 位于CH1和CH2之間可轉(zhuǎn)動(dòng)的區(qū)，含豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲，有利于Ig V區(qū)與抗原互補(bǔ)性結(jié)合；有利于暴露補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)；對(duì)蛋白酶敏感。 IgG1,IgG2,IgG4和IgA的鉸鏈區(qū)較短，而IgG3和IgD的鉸鏈區(qū)較長；IgM和IgE無鉸鏈區(qū)。,三 Ig水解片段,木瓜蛋白酶(papain)

12、胃蛋白酶(pepsin),V區(qū)的功能 特異性識(shí)別和結(jié)合抗原:中和毒素,阻斷病原體入侵;進(jìn)而通過其C區(qū)而發(fā)揮作用.,C區(qū)的功能 1.激活補(bǔ)體,2.調(diào)理作用：IgG，促吞噬顆粒性抗原,3.ADCC: IgG類抗體與靶細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合，效應(yīng)細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）借助所表達(dá)的IgG FcR與靶細(xì)胞表面IgG的Fc段結(jié)合，從而殺傷靶細(xì)胞,4.介導(dǎo)型超敏反應(yīng),5.穿過胎盤:IgG選擇性與FcRn(特異性IgG輸送蛋白)結(jié)合,轉(zhuǎn)移到滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi),進(jìn)入胎兒血液. 6.參與黏膜免疫:sIgA,IgG,血清中的主要抗體成分（75-80%）；半衰期長（20-23天）； 出生后3個(gè)月開始合成，3

13、-5歲接近成人水平； 多數(shù)抗菌、抗病毒、抗毒素抗體均屬IgG類 是唯一能通過胎盤的Ig，發(fā)揮自然被動(dòng)免疫功能； 具有活化補(bǔ)體經(jīng)典途徑的能力（IgG3IgG1IgG2）； 具有調(diào)理作用、ADCC作用和結(jié)合SPA等； 參與型、型超敏反應(yīng)，某些自身免疫病的抗體也屬IgG。,IgM,為五聚體，分子量最大，稱為巨球蛋白（macroglobulin）； 個(gè)體發(fā)育中最先出現(xiàn)的Ig，胚胎晚期即能產(chǎn)生，臍帶血IgM增高提示胎內(nèi)感染（如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染等）； 抗原初次刺激機(jī)體時(shí)，是體內(nèi)最先產(chǎn)生的Ig；血清IgM升高說明有近期感染； 有強(qiáng)大激活補(bǔ)體能力和調(diào)理作用，在機(jī)體早期免疫防御中具有重要作用； 天然血型

14、抗體是IgM； 未成熟B細(xì)胞表達(dá)mIgM。,IgA,分為單體的血清型和二聚體的分泌型IgA； 分泌型IgA 主要由黏膜相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生，存在于唾液、淚液、乳汁及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，是機(jī)體黏膜局部抗感染免疫的重要因素。 初乳中的sIgA可對(duì)嬰幼兒發(fā)揮自然被動(dòng)免疫作用 調(diào)理吞噬、中和毒素,IgD,血清中含量低（0.2%），血清型IgD生物學(xué)作用尚不清楚 mIgD可作為B細(xì)胞分化成熟標(biāo)記，成熟B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD,mIgM,mIgD,成熟B細(xì)胞,活化B細(xì)胞,未成熟B細(xì)胞,IgE,是血清中含量最低的Ig 主要由呼吸道、胃腸道粘膜固有層的漿細(xì)胞產(chǎn)生 屬嗜細(xì)胞抗體，可與

15、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面FcRI結(jié)合，介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。,第四講 補(bǔ)體,概念:補(bǔ)體 補(bǔ)體激活的三條途徑的過程 補(bǔ)體的功能,概 述,補(bǔ)體（complement，C）：存在于新鮮免疫血清中的一種不耐熱成分,可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用,是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件。 補(bǔ)體系統(tǒng):由30余種可溶性蛋白,膜結(jié)合蛋白和補(bǔ)體受體構(gòu)成的多分子系統(tǒng).,圖4-1 C1分子結(jié)構(gòu)及活化示意圖,頭部,C1由1個(gè)C1q、2個(gè)C1r和2個(gè)C1s分子共同組成。,頸部,一個(gè)C1q分子同時(shí)與兩個(gè) 以上抗體的Fc結(jié)合， 將造成其構(gòu)象改變， 繼而使C1r和C1s活化， 啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。,C4,Classical Pa

16、thway Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,前半部分,前半部分,二 MBL(mannan-binding lectin)途徑,參與的成分 MB

17、L, MASP-1, MASP-2 (MBL-associated serine protease-1,2), C2-C9 感染的急性期肝細(xì)胞合成分泌急性期蛋白MBL，結(jié)構(gòu)與C1q類似，可結(jié)合病原微生物表面的甘露糖殘基。,C1,MBL, MASP1,2,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP1,MASP2,Generation of C3-convertase,Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b

18、is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,MASP2:類似C1s,裂解C4和C2 MASP1:直接裂解C3形成旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶,參與加強(qiáng)旁路途徑正反饋環(huán)路,前半部分,前半部分,三 旁路途徑（alternative pathway）,不經(jīng)C1、C4、C2，由C3、C59、B因子、D因子、P因子參與的補(bǔ)體激活過程。,C3,B,D,P,激活物質(zhì) 細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等為補(bǔ)體激活提供保護(hù)性環(huán)境和接觸表面的成分。 旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制，可以直接識(shí)別異物，作為非特異性免疫發(fā)揮效應(yīng)。

19、 不依賴于抗體的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意義。,C3 自發(fā)性活化,C3a,This C3b molecule has a very short half life,自發(fā)產(chǎn)生的 C3b 很快被降解,B,D,C3-activation,C3,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,Generation of C3 convertase,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activationthe amplification loop,C3bnBb,C5 convertase,C3b stabilization andC5 activa

20、tion,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,前半部分,前半部分,旁路途徑的激活與調(diào)節(jié)特點(diǎn),旁路途徑可識(shí)別自己與非己: 沉積在自身細(xì)胞表面的C3b可被調(diào)節(jié)蛋白迅速滅活,中止級(jí)聯(lián)反應(yīng),而與缺乏調(diào)節(jié)蛋白的微生物表面結(jié)合，則可與B因子形成C3轉(zhuǎn)化酶。 旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制: 穩(wěn)定的C3轉(zhuǎn)化酶可催化產(chǎn)生更多的C3b分子，后者再參與旁路途徑，形成更多C3轉(zhuǎn)化酶。,四 補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng),膜攻擊階段 形成膜攻擊復(fù)合物，在細(xì)胞上打孔，胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；致死量鈣離子胞內(nèi)彌散，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,Lytic pathwayC5-

21、activation,C5,Lytic pathwayassembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,MAC:membrane attack complex,三條途徑的區(qū)別 比較項(xiàng)目 經(jīng)典途徑 替代途徑 MBL途徑 激活原 IgM.IgG1,2,3- 聚合Ig， 病原體 抗原復(fù)合物 脂多糖等 甘露糖殘基 參與成分 C1C9 C3，C5C9， MBL、MASP C2C9 BF，PF，DF等

22、 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C3bBb3b C4b2a3b 作用 參與特異性 參與非特 參與非 免疫 異性免疫 特異性免疫,第三節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)功能,補(bǔ)體系統(tǒng)的功能可分為兩大方面：補(bǔ)體在細(xì)胞表面激活并形成MAC，介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)；補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段，從而介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng)。,一 溶細(xì)胞作用 補(bǔ)體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑、旁路途徑或MBL途徑被活化后，可在靶細(xì)胞上形成膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解，補(bǔ)體的這一功能在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中起重要的防御和免疫監(jiān)視作用，可以抵抗病原微生物的感染，消滅病變衰老的細(xì)胞。,在病毒與相應(yīng)抗體形成的復(fù)合物中加入

23、補(bǔ)體，可明顯增強(qiáng)抗體對(duì)病毒的中和作用；在沒有抗體存在時(shí)，補(bǔ)體也可對(duì)病毒產(chǎn)生溶解滅活作用。,二 調(diào)理作用 補(bǔ)體和抗體均具有調(diào)理作用。在吞噬細(xì)胞表面有多種補(bǔ)體受體，如CR1，CR2，CR3等，結(jié)合了靶細(xì)胞或抗原的補(bǔ)體片段（C3b/C4b/iC3b)可與吞噬細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體特異結(jié)合，促進(jìn)兩者的接觸，增強(qiáng)吞噬作用和胞內(nèi)氧化作用，最終使機(jī)體的抗感染能力增強(qiáng)。,三 清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞 免疫黏附:細(xì)菌或免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體、結(jié)合C3b/C4b后，若與表面具有相應(yīng)補(bǔ)體受體（CR1）的RBC和血小板結(jié)合，則可形成較大的聚合物，通過血液循環(huán)到達(dá)肝臟和脾臟，被巨噬細(xì)胞吞噬。清除循環(huán)免疫復(fù)合物的重要機(jī)制。,補(bǔ)體

24、與IgFc段結(jié)合，一方面改變Ig的空間構(gòu)象，抑制其結(jié)合新的抗原表位，繼而抑制新的IC形成；另一方面,補(bǔ)體借此插入IC的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，在空間上干擾Fc段之間的相互作用，從而溶解已沉積的IC。,多種補(bǔ)體成分可識(shí)別和結(jié)合凋亡細(xì)胞，并通過與吞噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體的作用而參與對(duì)這些細(xì)胞的清除。,四 炎癥介質(zhì)作用 C3a,C4a, C5a，具有過敏毒素作用，可使表面具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支氣官痙攣等的作用。,C5a對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，吸引具有相應(yīng)受體的中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞向補(bǔ)體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

25、,五 抗感染防御機(jī)制中作為固有免疫和適應(yīng)性免疫間的橋梁 旁路途徑出現(xiàn)最早 MBL途徑聯(lián)系補(bǔ)體與凝集素介導(dǎo)的防御功能 經(jīng)典途徑出現(xiàn)最晚,聯(lián)系非特異的補(bǔ)體和特異的適應(yīng)性免疫,成為體液免疫的一種重要效應(yīng)機(jī)制.,六 補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血和激肽系統(tǒng)的相互作用 蛋白酶解級(jí)聯(lián)反應(yīng) 活性成分相互影響,第五講 細(xì)胞因子/白細(xì)胞分化抗原/黏附分子,概念：CK、CD、AM 細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用 細(xì)胞因子受體：可溶性細(xì)胞因子受體、公 用鏈的概念,細(xì)胞因子（cytokine, CK） 是一種主要由參與固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞合成分泌的小分子蛋白質(zhì),能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長,分化成熟,功能維持和免疫應(yīng)答;參

26、與炎性反應(yīng),創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長等.,第一節(jié) 細(xì)胞因子的分類,按其主要生物學(xué)功能分類 1.白細(xì)胞介素（interleukin, IL) 淋巴細(xì)胞,單核細(xì)胞或其他非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生 調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用,參與免疫調(diào)節(jié),造血及炎性反應(yīng).,2.干擾素（interferon, IFN）：I型，II型 抗病毒,抗腫瘤,免疫調(diào)節(jié),控制細(xì)胞增殖及引起發(fā)熱等 白細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生,3.腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）： ， 單核吞噬細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生 殺傷腫瘤細(xì)胞,參與免疫調(diào)節(jié),發(fā)熱和炎癥的發(fā)生 惡病質(zhì),4.集落刺激因子（colony stimulating f

27、actor, CSF） 刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分化,還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能. 巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞CSF（G-CSF）、巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞CSF（GM-CSF）、干細(xì)胞CSF（SCF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）等。,5.生長因子（growth factor, GF） 介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化 TGF- ,NGF, EGF等,6.趨化因子（chemokine） 對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族 化學(xué)趨化活性,在細(xì)胞黏附,脫顆粒與生物活行介質(zhì)釋放,血管生成,造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)育,淋巴器官起源中起作用.,第二節(jié) 細(xì)胞因子的共同特性,一 理化特性 絕大多數(shù)分子量

28、為2.5104糖蛋白。 多以單體形式存在，少數(shù)為二聚體（如IL-12）或三聚體（如TNF）。 多數(shù)編碼基因?yàn)閱慰截惢?并由45個(gè)外顯子和34個(gè)內(nèi)含子組成.,二產(chǎn)生特點(diǎn) 多源性和重復(fù)性:一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種不同的細(xì)胞因子.如單核巨噬 細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-及TGF-等.多種細(xì)胞在不同條件下亦可分泌同一種細(xì)胞因 子,如IL-l主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌IL-l。 瞬時(shí)性 多由活化細(xì)胞產(chǎn)生,三作用特點(diǎn) 自分泌或旁分泌 高效性：細(xì)胞因子與其受體以高親和力結(jié)合，微量即可發(fā)揮作用。 通過結(jié)合靶細(xì)胞上相應(yīng)受體發(fā)揮作用。,作用的復(fù)雜性

29、多效性 重疊性：不同的細(xì)胞因子可作用于同一種細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。 協(xié)同性 拮抗性,網(wǎng)絡(luò)性:細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 多樣性:介導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,炎性反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞增殖,分化成熟,刺激造血等 非特異性:作用無選擇性和針對(duì)性,白細(xì)胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA) 是指不同譜系白細(xì)胞在正常分化、成熟的不同階段及活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志,多屬跨膜糖蛋白,分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)。,人白細(xì)胞分化抗原的鑒定與分類 應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法,將不同實(shí)驗(yàn)室所鑒定的同一白細(xì)胞分化抗原歸為同一個(gè)分化群（cluster of

30、differentiation，CD），并以序號(hào)表示不同的分化群。,CD也可指單克隆抗體群，但在實(shí)際研究中若無特別說明，CD主要是指分化抗原，即細(xì)胞膜分子的命名編號(hào)（1339）。 CD分子參與機(jī)體多種重要的生理和病理過程.,第二節(jié) 黏附分子,黏附分子（adhesion molecules, AM） 是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、結(jié)合和作用的一類分子,多為糖蛋白。以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生黏附，參與細(xì)胞的識(shí)別、活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生長、分化、遷移等過程，是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等發(fā)生的分子基礎(chǔ)。,第六講 MHC,概念:MHC、MHC限制性、錨著殘基、

31、錨著位 基因組成：I、II類經(jīng)典基因 遺傳特點(diǎn) MHC的分子結(jié)構(gòu)和組織分布,主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面它編碼的抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，它是由多個(gè)功能相近的基因座位構(gòu)成的一個(gè)復(fù)合體。 HLA(Human Leukocyte Antigen)：人類白細(xì)胞抗原或人類組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原，其決定人類器官移植的相容性。,一 經(jīng)典HLA基因 編碼產(chǎn)物直接參與抗原提呈并決定組織相容性的基因群,分為類基因和類基因 經(jīng)典I類基因（HLA Ia）: HLA-A、-B、-C三個(gè)座位, 編碼產(chǎn)物是HLA I類分子鏈 參

32、與內(nèi)源性抗原的提呈,高度多態(tài)性,編碼產(chǎn)物分布于所有有核細(xì)胞,經(jīng)典II類基因: HLA- DP 、-DQ、- DR三個(gè)亞區(qū), 每個(gè)亞區(qū)均有兩個(gè)以上功能基因座位,分別編碼HLA II類分子鏈和 鏈,參與外源性抗原的提呈. 高度多態(tài)性,編碼產(chǎn)物主要分布于專職抗原提呈細(xì)胞,二 免疫功能相關(guān)基因 血清補(bǔ)體成分基因:經(jīng)典的HLA類基因,C4B,C4A,Bf,C2 抗原加工提呈相關(guān)基因:非經(jīng)典的HLA II類基因,LMP,TAP,TAP相關(guān)蛋白(Tapasin), HLA-DM, HLA-DO基因等,三 非經(jīng)典類基因(HLAb):HLA-E,G,F 四 炎癥相關(guān)基因: HLA類基因區(qū)內(nèi),腫瘤壞死因子基因家族

33、,熱休克蛋白基因家族,MHC 類鏈相關(guān)基因家族,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 五 免疫無關(guān)基因,1分子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)（多態(tài)區(qū)a1/a2）： 結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)（非多態(tài)區(qū)a3）： 與CD8結(jié)合 (3) 跨膜區(qū): 固定HLA-I類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū): 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (5) b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子 表達(dá) 2組織分布：分布于所有有核細(xì)胞表面,1. 分子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)(非多態(tài)區(qū)a1/b1)： 結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)(非多態(tài)區(qū)a2/b2)： 與CD4結(jié)合 (3) 跨膜區(qū)：固定HLA-II類抗原于 膜上 (4) 胞漿區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 2.

34、組織分布: 專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞,* 錨著殘基（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。,*錨著位（pocket） MHC分子抗原結(jié)合槽中與抗原肽錨著殘基相對(duì)應(yīng)的氨基酸殘基稱為錨著位。,第五節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,一、參與對(duì)抗原的處理 二、約束免疫細(xì)胞間相互作用 三、參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制 四、誘導(dǎo)自身或同種異體淋巴細(xì)胞反應(yīng) 五、參與T細(xì)胞分化與成熟,抗原被APC加工處理成小分子抗原肽 MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物 以MHC限制性的方式供T細(xì)

35、胞識(shí)別 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答,一、參與對(duì)抗原的處理,二 約束免疫細(xì)胞間的相互作用,免疫細(xì)胞間相互作用受MHC限制。 MHC限制性:具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用。 APC與 Th間的相互作用受 MHC類分子限制。 CTL與病毒感染靶細(xì)胞間的相互作用受MHC 類分子限制。,三、參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制,不同型別MHC基因編碼不同MHC分子,其抗原肽結(jié)合槽的氨基酸組成和序列,結(jié)合槽與特定抗原肽結(jié)合的親和力,抗原肽-MHC分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征,特異性TCR對(duì)抗原肽-MHC分子復(fù)合物的識(shí)別能力等均存在差異,從而決定個(gè)體對(duì)特定抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答強(qiáng)度. 2. MHC多態(tài)性在群體水平實(shí)現(xiàn)

36、對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控.,四、誘導(dǎo)自身或同種異體淋巴細(xì)胞反應(yīng),參與免疫調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)運(yùn)抗原肽到APC表面,供T細(xì)胞識(shí)別 結(jié)合T細(xì)胞表面的CD4,CD8分子,細(xì)胞間黏附分子,誘導(dǎo)免疫反應(yīng) 作為同種異型抗原,誘導(dǎo)同種異型排斥反應(yīng)發(fā)生,五、參與T 細(xì)胞在胸腺的發(fā)育,第七講 固有免疫,概念：固有免疫，PAMP，PRR 組成：屏障 分子 細(xì)胞 天然免疫的識(shí)別機(jī)制,（一）固有免疫識(shí)別的模式,固有免疫識(shí)別特點(diǎn) 識(shí)別對(duì)象的種類和分子結(jié)構(gòu)：PAMP 識(shí)別的特異性：泛特異性/高度特異性 參與識(shí)別的受體基因：胚系編碼/基因重排 識(shí)別受體的存在方式：非克隆化/克隆化,.固有免疫的識(shí)別對(duì)象 PAMP（pathogenassocia

37、tedmolecularpattern，病原相關(guān)分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，如LPS，LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及細(xì)菌DNA，雙鏈RNA等 固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一.,PAMP特征,1.只為病源微生物所特有 2.在分子組成和構(gòu)型上保守且為微生物生存所必需，突變會(huì)致死或降低適應(yīng)性。 3.許多微生物所共有。 4.某一類微生物的分子標(biāo)志，感染信號(hào)。,2.固有免疫識(shí)別方式:模式識(shí)別 模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫細(xì)胞上識(shí)別PAMP的受體統(tǒng)稱為PRR. PRR特征:由胚系基因編碼,多樣

38、性有限;非克隆表達(dá);介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng). PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）,第八講 APC和抗原提呈,概念:APC,抗原提呈 APC:DC 抗原提呈的途徑: 外源性途徑 內(nèi)源性途徑 CD1途徑,能攝取、加工處理抗原，并將抗原提呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，也稱輔佐細(xì)胞（accessory cell）。,DC的分類, 按照譜系來源分類,*髓樣樹突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cell， MDC） *淋巴樣樹突狀細(xì)胞（lymphoid-derived dendritic cell， LDC）,按照組織分布分類,1）淋巴樣組織中的DC 并指狀DC (in

39、terdigitating cell，IDC)： 外周淋巴組織 胸腺依賴區(qū) 濾泡樣DC (follicular DC，F(xiàn)DC)：淋巴濾泡生發(fā)中心 胸腺DC (thymic DC，TDC ) ：胸腺髓質(zhì) 2）非淋巴樣組織中的DC 郎罕細(xì)胞（Langerhans cell）: 表皮和上皮 間質(zhì)性DC （interstitial DC）: 心肺腎肝胃間質(zhì) 3）體液中的DC 隱蔽DC （veiled cell）：輸入淋巴液 血液DC （peripheral blood DC）：外周血,未成熟DC 成熟DC,主要功能 抗原捕獲、加工處理 提呈抗原 Fc受體和甘露糖受體的表達(dá) + 存在部位 非淋巴組織器官

40、 外周淋巴組織 胞漿內(nèi)MHC數(shù)量 多 少 表面MHC-類分子的數(shù)量 106 7106 表面MHC-類分子的半衰期 10hr 100hr 共刺激分子（B7等）的表達(dá) 或低表達(dá) + 黏附分子(LFA-3,ICAM-1等)的表達(dá) 或低表達(dá) + 活化初始T細(xì)胞的能力 無 強(qiáng),未成熟DC與成熟DC的比較,（三）DC的生物學(xué)功能 1、提呈抗原及活化T細(xì)胞,皮膚中的郎罕細(xì)胞在攝取抗原后通過淋巴循環(huán)進(jìn)入淋巴結(jié)，并逐漸成熟，高表達(dá)MHC-類分子及共刺激分子，活化初始T細(xì)胞。,2、參與T細(xì)胞分化成熟,外周淋巴器官細(xì)胞依賴區(qū)的FDC不表達(dá)MHC-II類分子,而表達(dá)大量的FcR和CR,這些受體可結(jié)合免疫復(fù)合物但不發(fā)生

41、內(nèi)吞,免疫復(fù)合物可在FDC表面長期保存，并向B細(xì)胞提供抗原信號(hào)及共刺激信號(hào),誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換,親和力成熟和免疫記憶。 DC還通過誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化間接激活B細(xì)胞.,3、參與細(xì)胞發(fā)育、分化及激活,DC可分泌多種細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)免疫功能。 人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-、 TNF-和GM-CSF等； 小鼠DC：可分泌IL-6和IL-12等。 DC還可分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。,4、免 疫 調(diào) 節(jié),5、參與免疫耐受: 未成熟DC可誘導(dǎo)外周免疫耐受 不表達(dá)共刺激分子,不能激活T細(xì)胞,誘導(dǎo)T細(xì)胞失能,引起自身耐受; 誘生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,分泌IL-10,TGF-,抑制T細(xì)胞應(yīng)

42、答,促進(jìn)外周耐受形成; 胸腺DC參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的陰性選擇,清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，參與T細(xì)胞的中樞耐受.,外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽，與MHC-II類分子形成抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物，表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別的過程。,一.溶酶體（MHC-II類分子)途徑,Y,胞飲,吞噬,膜 Ig受體介導(dǎo)的內(nèi)吞,(一)外源性抗原的攝取,加工和處理,補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬,Fc R介導(dǎo)的吞噬,調(diào)理作用,形成內(nèi)體,與溶酶體融合成吞噬溶酶體,晚期,蛋白質(zhì)抗原被降解成多肽片段.,阻止新合成的未折疊的自身蛋白結(jié)合未成熟MHC-II類分子,Ii鏈通過非共價(jià)鍵結(jié)合未成熟MHC-II類分子，使

43、之穩(wěn)定，形成(Ii)3九聚體,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣聯(lián)蛋白促進(jìn)異二聚體折疊和組裝,(二)抗原肽-MHC II類分子復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn),參與II類分子的組裝和折疊； 封閉II類分子的肽結(jié)合槽 阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合 引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至MIIC,Ii 的作用,(Ii)3九聚體從高爾基體進(jìn)入 吞噬溶酶體,融合成MIIC，在此負(fù)載多肽片段.,Class II associated invariant chain peptide (CLIP) II類分子相關(guān)的恒定鏈肽段,(inv)3 complexes directed towards endosomes by invariant

44、chain,Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles,CLIP解離,?,多肽片段如何穩(wěn)定結(jié)合于糟狀結(jié)合位點(diǎn)？,HLA-DM 催化 CLIP的解離,MHC II-多肽復(fù)合物的表面表達(dá),溶 酶 體 途 徑,外源性抗原 新合成的MHC-II類分子 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 吞噬小體 li占據(jù)抗原結(jié)合槽 溶酶體 酸性蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶體 li CLIP 蛋白酶作用

45、HLA-DM 降解成1318aa小肽 + CLIP脫落,暴露抗原結(jié)合槽 抗原肽-MHC II類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別,吞噬、吞飲,二、胞質(zhì)溶膠（MHC類分子）途徑,內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與 MHC-I類分子結(jié)合，形成抗原肽/ MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過程。 如病毒抗原、腫瘤抗原、組織抗原等主要經(jīng)此途徑提呈。,(一)抗原的加工處理,（）泛素化：,內(nèi)源性抗原泛素,去折疊，成螺旋線形,脫去泛素,進(jìn)入蛋白酶體降解,（）蛋白酶體的降解,蛋白酶體裂解蛋白成小分子多肽，釋放到胞漿。,ENDOPLASMIC RETICULUM,C

46、YTOSOL,(二)抗原肽-MHCI 復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn) 胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與ER內(nèi)新合成的 MHC-I類分子隔離開來,（）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體Transporters associated with antigen processing (TAP1 V,C) 兩條肽鏈的可變區(qū) (V+ V) 構(gòu)成了T細(xì)胞的抗原結(jié)合部位. TCR /的結(jié)構(gòu)與TCR / 非常相似,1. TCRab的結(jié)構(gòu),TCR特異性識(shí)別抗原決定基T細(xì)胞表位. TCR識(shí)別抗原決定基后，能產(chǎn)生抗原識(shí)別信號(hào). TCR由于胞內(nèi)區(qū)很短，不能傳遞抗原識(shí)別信號(hào)，需要?jiǎng)e的分子的輔助.,2. TCR的功能,CD3與T細(xì)胞受體組成TCR -CD3復(fù)合

47、物，分布于T細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面，在TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用。,（二） CD3 與TCR-CD3復(fù)合物,CD3分子由、（zeta）和（eta）五種鏈組成,CD3和鏈均屬IgSF，跨膜區(qū)通過帶負(fù)電的氨基酸與TCR和TCR鏈跨膜區(qū)帶正電氨基酸形成鹽橋，形成穩(wěn)定TCR-CD3復(fù)合物。 CD3的胞漿區(qū)有“免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）”的結(jié)構(gòu)，可介導(dǎo)活化信號(hào)。,（三）CD4 和 CD8,CD4 為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外結(jié)構(gòu)為IgSF成員，共有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，CD4分子的第1、2個(gè)結(jié)構(gòu)域可與MHC II類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合。 CD4是T細(xì)胞TCR-CD3識(shí)別抗原的輔助受體，通過胞外區(qū)與APC細(xì)胞

48、表達(dá)的MHC-II類分子結(jié)合，其胞漿區(qū)與p56lck激酶的結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 CD4+ T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞（Th）,CD8 是由鏈借二硫鍵連接的異源二聚體，胞外區(qū)結(jié)構(gòu)均屬IgSF。 鏈V樣區(qū)與MHC I類分子非多態(tài)的3區(qū)域結(jié)合，胞漿區(qū)可與p56lck激酶的結(jié)合，參與T細(xì)胞活化和增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 CD8也是T細(xì)胞的輔助受體，可以增強(qiáng)相應(yīng)抗原肽-MHC分子結(jié)合后的信號(hào)刺激。 CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。,（四）CD28和CTLA-4分子,T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)； 共刺激分子受體與共刺激分子結(jié)合為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào),共刺激分子受體 Costimulatory molecule

49、 receptors (CMR),CD28 是由二硫鍵相連的同源二聚體，CD28分子的胞漿區(qū)可與多種信號(hào)分子相連。 CD28分布：90% CD4+T細(xì)胞、50% CD8+ T細(xì)胞。 CD28的配體是B7-1和B7-2。B7主要分布于B細(xì)胞和APC細(xì)胞表面。兩者結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，參與T細(xì)胞活化。 CTLA-4（CD152） 與CD28有高度同源性，活化的T細(xì)胞表達(dá)，高親和力結(jié)合B7，產(chǎn)生抑制信號(hào)。,（五）CD2 又稱淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原2（LFA-2），CD2分子的配體主要是CD58（LFA-3）。胞漿區(qū)可與多種蛋白酪氨酸激酶相連。 CD2與CD58結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別功能，主要通過

50、增強(qiáng)T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞之間的黏附，以及CD2分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,（六）CD11（LFA-1） 結(jié)合APC表面的ICAM，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，參與T細(xì)胞活化。 （七）CD40配體（CD40L）表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，結(jié)合B細(xì)胞表面的CD40分子，輔助B細(xì)胞活化，還促進(jìn)了T細(xì)胞本身的進(jìn)一步活化。,存在于骨髓和胎肝等造血組織; 胞漿中可檢測(cè)到IgM的重鏈鏈，無輕鏈， 也無膜表面Ig的表達(dá)， 因此缺乏對(duì)抗原的反應(yīng)能力;,（一） 前B細(xì)胞（pre-B cell）,表達(dá): CD10、CD19，MHC-II類分子，CD20 。,（二）未成熟B細(xì)胞 （immature B cell）,

51、開始表達(dá)mIgM， 如與抗原結(jié)合，產(chǎn)生負(fù)應(yīng)答，不能繼續(xù)分化成熟 CD19、CD20和MHC-II類抗原表達(dá)量增加， 開始表達(dá)CD21。 在骨髓中停留13天，逐漸發(fā)育為成熟B細(xì)胞。,（三）成熟B細(xì)胞（mature B cell）,最主要標(biāo)志是膜表面出現(xiàn)IgD 同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD 成熟B細(xì)胞表達(dá)與B細(xì)胞功能相關(guān)的眾多分子： 補(bǔ)體受體（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1、ICAM-1、CD22、絲裂原受體、多種細(xì)胞因子受體，歸巢受體、MHC-II類分子、CD40。,二、B細(xì)胞的表面標(biāo)志,（一）B細(xì)胞抗原識(shí)別受體 （二） B細(xì)胞分化抗原（CD分子） （三）Fc受體 （四）補(bǔ)體受體

52、 （五）有絲分裂原受體,1 主要結(jié)構(gòu) -BCR即B細(xì)胞膜上的免疫球蛋白 -成熟B 細(xì)胞表達(dá)兩種BCR Ig: IgM 、IgD.兩種 -BCR的胞內(nèi)區(qū)非常短，僅有三個(gè)氨基酸殘基,（一） B cell receptors (BCR),B細(xì)胞直接識(shí)別并結(jié)合抗原分子上的B細(xì)胞決定基，通過BCR輔助受體，形成BCR復(fù)合物的鉸鏈 BCR識(shí)別與TCR識(shí)別的區(qū)別 TCR BCR 識(shí)別方式 識(shí)別經(jīng)過APC提 直接識(shí)別抗原 呈的抗原肽 分子上的決定基 MHC限制 受MHC限制 不受MHC限制 雙識(shí)別 識(shí)別抗原肽同時(shí) 只識(shí)別抗原 識(shí)別MHC分子,2B細(xì)胞不同于T細(xì)胞的抗原識(shí)別特點(diǎn), 結(jié)構(gòu) -由兩條低分子量的肽鏈構(gòu)

53、成，含很長的胞漿區(qū)，ITAM 功能 -參與BCR的組裝，穩(wěn)定BCR結(jié)構(gòu) -傳遞BCR識(shí)別抗原的第一信號(hào)到B細(xì)胞中 -BCR-Ig/Ig復(fù)合體：與第一信號(hào)的產(chǎn)生與傳遞有關(guān)。,3. Ig/Ig(CD79 /),BCR- Ig/Igcomplex,B細(xì)胞的特異表面標(biāo)志 CD10 只出現(xiàn)在B前體細(xì)胞， CD19 表達(dá)于原始至成熟B細(xì)胞， CD22 只在成熟B細(xì)胞表達(dá)，漿細(xì)胞不表達(dá)， CD20 表達(dá)嚴(yán)格限定于B細(xì)胞各前體細(xì)胞 以及成熟B細(xì)胞，漿細(xì)胞不表達(dá)， 具有重要的生理功能 CD19、CD21、CD81組成的復(fù)合物是B細(xì)胞活化的 輔助受體， CD40、CD80及CD86等提供B細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào),

54、共刺激分子 作用：共刺激分子與B細(xì)胞活化的第二信號(hào)的產(chǎn)生有關(guān)有關(guān)。 B細(xì)胞活化的第二信號(hào)： 產(chǎn)生：B細(xì)胞表面的共刺激分子-CD40與T細(xì)胞表面上的CD40L結(jié)合。 傳遞：CD40傳遞第二信號(hào)到B細(xì)胞中。 CD80，CD86結(jié)合T細(xì)胞上的CD28分子，為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)。,B-1細(xì)胞的主要生物學(xué)功能,-主要識(shí)別TI抗原的多糖類物質(zhì)，如莢膜多糖，聚合鞭毛素等； - 參與對(duì)多種細(xì)菌（尤其體腔中）的抗感染免疫； - 產(chǎn)生低親和力IgM類的生理性自身抗體，參與對(duì)衰老、蛻變自身細(xì)胞的清除； - 通過產(chǎn)生IgM類自身抗體參與某些自身免疫病的發(fā)生。,Mature B-2 B cell,B-2 細(xì)胞的主要

55、生物學(xué)功能,- 參與體液免疫應(yīng)答： Bcell+Ag在Th輔助下 活化增殖 分化漿細(xì)胞 產(chǎn)生高親和力抗體IgG類 - 抗原提呈： Bcell通過BCR攝取Ag 處理肽+MHCII 提呈抗原給CD4+T細(xì)胞，提供協(xié)同刺激信號(hào) - 免疫調(diào)節(jié)： 活化Bcell產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié),第十講 細(xì)胞免疫應(yīng)答,概念:免疫應(yīng)答、T細(xì)胞突觸(免疫突觸) CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的整個(gè)過程 CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的整個(gè)過程 CTL殺傷靶細(xì)胞的主要機(jī)制,一、 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化 三、T細(xì)胞的免疫效應(yīng),第二節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,一 、 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)

56、別,（一）APC提呈抗原給T細(xì)胞 （二）APC與T細(xì)胞的相互作用,1. 對(duì)抗原的攝?。?吞噬、胞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 2. 對(duì)抗原的加工、處理和提呈: 外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th細(xì)胞 內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞/MHCICD8+T細(xì)胞,（一） APC提呈抗原給T細(xì)胞,（二）APC與T細(xì)胞的相互作用,1.T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合: 黏附分子,短暫,可逆性結(jié)合,為TCR提供了特異性識(shí)別和結(jié)合APC表面抗原肽-MHC復(fù)合物的機(jī)會(huì). LFA-1+ICAM-1 CD2+LFA-3,2.T細(xì)胞與APC特異性穩(wěn)定結(jié)合:少數(shù)T細(xì)胞的TCR識(shí)別特異性抗原肽-MHC復(fù)合物,啟動(dòng)識(shí)別信號(hào),LF

57、A-1變構(gòu),增強(qiáng)其與ICAM親和力,穩(wěn)定延長二者結(jié)合,(1)TCR對(duì)抗原肽的識(shí)別: CDR1和CDR2識(shí)別MHC分子的多態(tài)區(qū),CDR3識(shí)別抗原肽 雙識(shí)別(dual recognition):識(shí)別抗原肽的同時(shí)還必須識(shí)別自身MHC分子,(2)共受體的作用: CD4和CD8是共受體,分別結(jié)合APC表面的MHC II,I類分子,增強(qiáng)TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物的親和力.,(3)免疫突觸的形成 在APC與T細(xì)胞相互接觸部位形成一個(gè)特殊結(jié)構(gòu),多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的筏狀結(jié)構(gòu)上,中心為TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物，周圍環(huán)形分布大量黏附分子。,免疫突觸的效應(yīng),1.有助于增強(qiáng)TCR與抗原肽-M

58、HC復(fù)合物相互作用的親和力。 2.促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)分子的相互作用以及信號(hào)通路的激活。 3.促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮。,二、T細(xì)胞活化、增殖與分化,(一)T細(xì)胞的完全活化需雙信號(hào)和細(xì)胞因子,第一信號(hào)：TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合體；CD3傳遞活化信號(hào)；CD4和CD8作為共受體. 第二信號(hào)：T細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結(jié)合，由協(xié)同刺激分子受體傳遞第二信號(hào)。,協(xié)同刺激信號(hào)有關(guān)分子,APC上的協(xié)同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。 T細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子受體：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。,細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化 活化的APC和T細(xì)胞可分泌IL-1,IL-2,IL-4,