卵巢早衰病因及診治

1、卵巢早衰病因及診治,.,概 述,卵巢早衰 (POF)屬于高促性腺激素性閉經(jīng) (Hypergonadotropic Amenorrhoea)，血清促性腺激素水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年齡小于40歲； 共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等,.,概 述,1965年Kinch根據(jù)卵巢的病理變化將高促性腺激素性閉經(jīng)分為無卵泡型和有卵泡型 1967年Murace-Ruehsan及Seegar Jones第一次提出POF概念，特征描述為：原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、低水平雌激素及高促性腺激素 1969年Seegar Jones等首次報(bào)

2、道3例高促性腺激素、原發(fā)性閉經(jīng)、卵巢內(nèi)存在卵泡的病案，當(dāng)時(shí)命名為Savage綜合征,.,概 述,1969年Jones及Murace-Ruehsan等將無卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)命名為POF，而將有卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)稱為 ROS 1989年Simth提出女性不孕由無卵泡發(fā)育或雖有卵泡但卵巢對(duì)促性腺激素抵抗導(dǎo)致，一段時(shí)間后，由卵巢抵抗 (ROS)發(fā)展為沒有卵泡的真正早絕經(jīng) (POF),.,定 義,卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義 國(guó)內(nèi)：FSH10 IU/L 國(guó)外：FSH12 IU/L 年齡40 IU/L, 伴有E2水平下降 年齡40歲,.,卵巢早衰,美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)提出POI，并以FSH水平

3、、生育能力和月經(jīng)情況為參數(shù)，將疾病進(jìn)程分為正常、隱匿性、生化異常和臨床異常4個(gè)階段： 隱匿性：FSH正常、月經(jīng)規(guī)律，但生育力降低； 生化異常：月經(jīng)規(guī)律，但FSH開始升高，伴生育力下降； 臨床異常：在生化異?；A(chǔ)上，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)。,.,卵巢抵抗綜合征,卵巢抵抗綜合征，又名卵巢不敏感綜合征/Savage綜合征/ Insensitive ovary syndrome 主要特征: 內(nèi)源性FSH升高，為高促性腺激素低性腺激素性閉經(jīng)，約占11%20% 患者卵巢內(nèi)可有許多始基卵泡，少見竇狀卵泡，無成熟卵泡，卵巢內(nèi)呈局灶性或彌漫性透明變性，對(duì)大劑量外源性促性腺激素刺激缺乏反應(yīng),.,病 因,遺傳因素 自

4、身免疫因素 感染因素 醫(yī)源性因素（卵巢手術(shù)或放、化療后） 激素或受體調(diào)節(jié)的障礙（如 FSH、LH受體的缺陷） 特發(fā)性,.,病因-遺傳因素,遺傳因素 X-染色體異常及候選基因（X-嵌合體） 常染色體及候選基因 基因突變（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因） 性腺發(fā)育不全 酶的缺乏,.,病因-遺傳因素,目前已經(jīng)明確可以導(dǎo)致POF發(fā)生的遺傳問題有核型異常、單基因突變及復(fù)雜的多基因遺傳；遺傳差異會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞的數(shù)量減少、加速閉鎖和發(fā)育阻滯 POF發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)時(shí)50%會(huì)出現(xiàn)染色體核型異常 X染色體多體性 、單體性缺失嵌合體以及常染色體之間的平衡易位均可以引起先天性卵巢發(fā)育不全和P

5、OF 起源于X染色體短臂 (Xp)11.1Xp21的鄰近區(qū)域的末端缺失多表現(xiàn)為POF,.,卵巢發(fā)育需要若干基因通過多種途徑發(fā)揮作用并相互協(xié)調(diào)，不同基因的突變可能通過累積效應(yīng)或級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致卵巢功能的完全喪失，這些基因分布于X染色體和常染色體； 目前，我們對(duì)這些基因的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，許多通過動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)的候選基因在人體中的作用還未得到證實(shí)。,.,病因-免疫因素,大約20%POF的女性伴有自身免疫性疾?。?最常見自身免疫性疾病是甲狀腺炎，其次為腎上腺功能低下、甲狀旁腺功能低下等，如甲狀旁腺功能減退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦慮、出汗、蒼白、精神混亂、皮膚干燥； POF常被認(rèn)為是全身多腺體綜

6、合征的一部分； 自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前；,.,病因-免疫因素,有報(bào)道自身免疫性卵巢炎約占POF病因的4%； 由于缺乏與一般女性人群中自身免疫性疾病的發(fā)病率進(jìn)行對(duì)比，且自身免疫性疾病本身在女性中發(fā)病頻繁，因此患自身免疫性疾病女性繼之是否會(huì)發(fā)生POF目前并不十分明確。,.,病因-感染因素,幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%- 8%的卵巢炎患者往往繼發(fā)POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危險(xiǎn)上升了近10倍； 其他引起POF的感染包括結(jié)核、水痘和志賀菌屬等； 致病菌侵入卵巢，導(dǎo)致卵巢炎癥進(jìn)而發(fā)生纖維化，引起卵泡數(shù)量減少，最終發(fā)展至POF。,.,病因-卵巢手術(shù),卵巢楔狀切除術(shù)

7、、打孔術(shù)、囊腫剝除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)等均可能破壞卵巢的血供或皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成卵巢功能的不可逆性損傷 40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢，也可造成部分卵巢組織功能喪失而導(dǎo)致POF 近年來的研究提示，一側(cè)卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂體分泌的FSH升高，另一側(cè)卵巢發(fā)生POF的機(jī)會(huì)增加 術(shù)后1-5年是卵巢功能減退的高發(fā)期,Farquhar, et al. BJOG 2005,.,病因-放、化療,放、化療致卵巢功能的損傷程度表現(xiàn)為對(duì)治療年齡的依賴性，童年時(shí)接受化放療，POF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)約為30%，21歲后接受放、化療，POF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在50%以上； 因有大量停止發(fā)育的原始卵泡，故停止使用化療藥物后65%-70

8、%的患者可以恢復(fù)卵巢的正常功能，并恢復(fù)月經(jīng) 化療藥物對(duì)卵巢功能及月經(jīng)的影響與患者年齡、用藥方法、藥物種類及用藥時(shí)間等密切相關(guān)，目前很難確切判斷POF 的風(fēng)險(xiǎn)。,.,病因-環(huán)境和心理因素,吸煙、飲酒、失眠及環(huán)境污染是發(fā)生POF的危險(xiǎn)因素 大量流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，吸煙女性絕經(jīng)年齡較非吸煙人群提前1-2年 心情抑郁也是POF的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期在不良情緒刺激下，下丘腦-垂體-卵巢功能失調(diào)，導(dǎo)致排卵功能障礙，閉經(jīng)，甚至發(fā)生POF,.,POF 病因-特發(fā)性POF,大多數(shù)POF患者不能找到明確的病因 特發(fā)性 POF又包括卵泡缺失和 ROS,Nick P, et al. Best Practice POF激素

9、治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡; 周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。,Rossouw JE, et al. JAMA, 2007,.,序貫治療,聯(lián)合治療,雌孕激素治療,.,免疫治療,對(duì)于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應(yīng)用激素治療的同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；應(yīng)用性激素加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。 提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)大，療效不確切。,.,中醫(yī)治療,中醫(yī)認(rèn)為該病是以腎虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調(diào)也是閉經(jīng)的重要病因；臨床病癥時(shí)，常為多種病因錯(cuò)雜，相互轉(zhuǎn)化。 中藥有多

10、系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，中藥本身雖不是激素，但具有明顯的內(nèi)分泌凋節(jié)能力。如坤泰膠囊，可內(nèi)源性調(diào)節(jié)FSH、LH 、E2等激素水平，對(duì)子宮有一定的營(yíng)養(yǎng)作用，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能。,.,生育治療方法,POF患者并非一定不育，有5% 10%會(huì)自發(fā)性妊娠，但大多數(shù)需要懷孕的患者需尋求生育治療； 隨著生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的發(fā)展，促排卵技術(shù)應(yīng)用廣泛，許多臨床醫(yī)生嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)POF 排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG 等，但文獻(xiàn)證實(shí)這些方法都是無效的。,.,生育治療方法,在激素補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行促排卵治療 通過雌激素對(duì)內(nèi)源性促性腺激素的負(fù)反饋抑制作用，解除高促性腺激素對(duì)促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)作用，從而恢復(fù)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性，促使卵泡發(fā)育成熟 少數(shù)ROS患者通過這種治療，可恢復(fù)排卵而受孕 贈(zèng)卵體外