第十九章鎮(zhèn)痛藥胡國(guó)新2012

1、第十九章鎮(zhèn)痛藥溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室胡國(guó)新氯丙嗪藥理作用和機(jī)制：三個(gè)受體；三個(gè)系統(tǒng)；四條通路臨床應(yīng)用：三個(gè)應(yīng)用不良反應(yīng)：一般；錐體外系低血壓五氟利多(長(zhǎng)效）；舒必利（對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)幾無(wú)影響，錐體外系反應(yīng)輕）氯氮平：阻斷D2受體以及5-HT2A受體，幾無(wú)錐體外系反應(yīng)，亦不致內(nèi) 分泌紊亂。但可致粒細(xì)胞減少。利培酮：阻斷D2受體以及5-HT2A受體，錐體外系反應(yīng)輕，不拮抗膽堿受體。碳酸鋰：只抗躁狂，降NA，與氯丙嗪合用，鈉鹽可以加速其消除米帕明（丙米嗪，三環(huán)類）：抑制突觸前膜對(duì)NA及（或）5-HT的再攝 取， M受體阻斷作用和對(duì)心血管作用副作用。氟西?。ò賾n解，選擇性5-HT再攝取抑制藥）第一節(jié)疼痛

2、定義概述是一種因組織損傷或潛在的損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，伴有不愉快情緒或心血管和呼吸方面的變化。疼痛分類疼痛發(fā)生的原因不同，分軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性痛急性痛（銳痛）和慢性痛（鈍痛）疼痛原因谷氨酸（快遞質(zhì)）P物質(zhì)（慢遞質(zhì)）(NMDA、AMPA受體)阿片及其阿片生物堿阿片是科植物未成熟蒴果；可待因和干燥物，含堿。有20多種生物堿。如阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿-純品。戰(zhàn)爭(zhēng)鎮(zhèn)痛藥定義：主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、選擇性地消除或緩解痛覺(jué)的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其他感覺(jué)不受影響。鎮(zhèn)痛藥分類 阿片受

3、體激動(dòng)藥 阿片受體部分激動(dòng)藥 其他鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥；解痙部;對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物 ( 如卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛等）第二節(jié)阿片受體和內(nèi)源性阿片肽樣研究史圍灰質(zhì)1973年，國(guó)外提出體內(nèi)有阿片受體。同年用放射性標(biāo)記方法證實(shí)：大鼠腦內(nèi)有可飽和的、立體特異性阿片類藥物結(jié)合部位。證實(shí)有特異性拮抗劑納洛酮。1975年陸續(xù)在人和動(dòng)物體內(nèi)找到了內(nèi)源性樣物質(zhì)腦啡肽（enkephalin）等，他們具有樣鎮(zhèn)痛作用， 物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)且可被拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性為的受體學(xué)說(shuō)奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子克隆成功，阿片類藥物通過(guò)受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。第二節(jié)阿片受體和內(nèi)源性阿片肽阿片受體（配體)：肽)、del

4、ta(亮氨酸腦啡肽)、mu(內(nèi)kappa(強(qiáng)啡肽)、sigma型激動(dòng)時(shí)效應(yīng)(人無(wú)此型）鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔縮小縮小散大-胃腸活動(dòng)減少減少-平滑肌痙攣+-行為、精神活動(dòng)欣快+欣快+煩躁不安+煩躁不安+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+致幻身體依賴性+-內(nèi)啡肽+亮氨酸腦啡肽+甲硫氨酸腦啡肽+強(qiáng)啡肽+完全激動(dòng)藥+可待因+哌替啶+埃托啡+芬太尼+部分/混合激動(dòng)藥噴他佐辛P+布托洛啡P+丁布洛啡P+拮抗藥納洛酮納曲酮第三節(jié)及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥13ADB【構(gòu)效關(guān)系】C保個(gè)雙鍵的氫化菲核(環(huán)A,B,C,D)；6與菲核環(huán)B相稠合的N-甲基哌啶環(huán)； 連接環(huán)A與環(huán)C的氧橋A酚環(huán)羥A基上氫的原一子個(gè)

5、被酚甲羥基基取與代環(huán)，C上則的鎮(zhèn)醇痛羥作基用。減弱(如可待因)A與C的羥基的氫被甲基代替成蒂巴因（無(wú)鎮(zhèn)痛）（修飾）埃托啡；叔胺氮被烯丙基取代，為的拮抗藥；氧橋破壞形成阿撲失去鎮(zhèn)痛，加強(qiáng)催吐；3，6位羥基改變，易通過(guò)血腦屏障【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛各種疼痛持續(xù)性慢性鈍痛的效力大；組織炎癥，癌癥痛大于神經(jīng)痛。機(jī)制：激動(dòng)特定CNS部位阿片受體鎮(zhèn)靜消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，隨著疼痛的緩解以及對(duì)情緒的影響，可出現(xiàn)欣快癥。機(jī)制中腦邊緣葉的中腦腹側(cè)背蓋區(qū)伏隔核多巴胺能神經(jīng)元與阿片受體/肽系統(tǒng)的相互作用【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸 治療量即可抑制呼吸降低呼吸中樞對(duì)血液CO2

6、張力的敏感性，抑制橋腦內(nèi)呼吸調(diào)整中樞。鎮(zhèn)咳縮瞳抑制咳嗽中樞興奮瞳孔括約肌其他中樞作用興奮催吐化學(xué)感受器引起惡心、嘔吐抑制下丘腦的釋放激素釋放改變體溫調(diào)定點(diǎn)，體溫下降A(chǔ)CTH、LH、FSH【藥理作用】2.平滑肌興奮胃腸平滑肌興奮膽道奧狄括約肌興奮膀胱括約肌興奮支氣管平滑肌降低子宮張力止瀉致便秘膽絞痛尿潴留哮喘延長(zhǎng)分娩【藥理作用】3.心血管系統(tǒng)中樞交感張力降低外周小動(dòng)脈擴(kuò)張性低血壓，抑制呼吸，使體內(nèi)CO2蓄積腦血管擴(kuò)張顱內(nèi)壓對(duì)缺血性損傷的保護(hù)作用（1受體有關(guān)的KATP激活）4.抑制免疫系統(tǒng)【作用機(jī)制 】痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，SP物質(zhì)中樞內(nèi)啡肽釋放鉀外流興奮阿片受體G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶，鈣離子

7、內(nèi)流 突觸前膜釋放遞質(zhì)減少，突觸后 膜超級(jí)化最終減弱傳遞鎮(zhèn)痛作用。【作用機(jī)制 】受體為鎮(zhèn)痛作用，密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核，則多是與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)的腦區(qū)，興奮阿片受體影響DA能神經(jīng)功能有關(guān)?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服易吸收，首關(guān)消除明顯（生物利用度25%），臨常注射給藥；約有1/3的與血漿蛋白結(jié)合；肝內(nèi)與經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合為酸苷經(jīng)腎排泄-6-單葡萄糖醛酸活性強(qiáng)于-6-單葡萄糖醛【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛用用于創(chuàng)傷，手術(shù)，癌癥等劇痛，內(nèi)臟痛與解痙藥合2.心源性哮喘擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧

8、化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊【不良反應(yīng)】1.副反應(yīng)惡心、嘔吐等2.耐受性和依賴性可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成癮，停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。3.急性中毒 昏迷、呼吸抑制、瞳孔極度縮小-針尖樣、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥?！窘砂Y】支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷、肝功能減退、臨產(chǎn)婦、哺乳婦可待因鎮(zhèn)痛1/12 鎮(zhèn)咳1/4用于嚴(yán)重干咳，中度疼痛哌替啶pethidine（度冷丁 dolantin）C OCH2H3C【作用特點(diǎn)】1.鎮(zhèn)痛作用為1/10,持續(xù)2-

9、4小時(shí)。2.抑制呼吸及成癮性較輕。3.與一樣引起性低血壓、顱內(nèi)壓升高弱,不引起便秘。4.對(duì)胃腸平滑肌興奮作用比無(wú)止瀉不對(duì)抗催產(chǎn)素用于分娩止痛哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【體內(nèi)過(guò)程】代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶（中樞興奮作用）哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛代心源性哮喘代麻醉前給藥減少用量人工冬眠療法 氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【不良反應(yīng)】副反應(yīng)毒鈉洛酮合用抗驚厥藥左旋體較右旋體效力強(qiáng)，為u激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與相當(dāng)耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，且易于治療適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥

10、等所致劇痛，治療和成癮二氫埃托啡芬太尼鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)100倍，為u激動(dòng)劑可用于各種劇痛。與氟哌啶或氟哌利多合用安定鎮(zhèn)痛作用合用舒芬太尼芬太尼阿芬太尼芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）第四節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)拮抗藥噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）【體內(nèi)過(guò)程】 個(gè)體差異大【藥理作用】激動(dòng)，拮抗受體鎮(zhèn)痛效力為1/3 成癮性很小呼吸抑制作用約為1/2激動(dòng)時(shí)效應(yīng)(人無(wú)此型）鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔縮小縮小散大-胃腸活動(dòng)減少減少-平滑肌痙攣+-行為、精神活動(dòng)欣快+欣快+煩躁不安+煩躁不安+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+致幻身體依賴性+-第四節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)拮抗藥噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）【臨床應(yīng)用】 列入非麻

11、醉品各種慢性劇痛【不良反應(yīng)】產(chǎn)科止痛一般反應(yīng)呼吸抑制引起焦慮、惡夢(mèng)、幻覺(jué)血壓升高、心率增快第四節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)拮抗藥布托啡諾（酒石酸布托啡諾鼻噴劑） 激動(dòng)，弱拮抗，鎮(zhèn)痛，呼吸抑制為3.57倍，但呼吸抑制不隨劑量，用于中度重度疼痛和術(shù)前麻醉用藥丁丙諾啡（鹽酸丁丙諾啡舌下片）激動(dòng)，拮抗，鎮(zhèn)痛為用于脫毒治療25倍，應(yīng)用同布托啡諾和納布啡激動(dòng)弱，拮抗強(qiáng)，鎮(zhèn)痛弱于，應(yīng)用同布托啡諾，子宮切除手術(shù)后鎮(zhèn)痛第五節(jié)曲馬朵（奇曼?。┢渌?zhèn)痛藥1. 可能機(jī)制為激動(dòng)受體和抑制NE和5HT再攝取2. 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與噴他佐辛相似，鎮(zhèn)咳為可待因的1/23. 適用于中度及重度急慢性疼痛及外科手術(shù)4. 長(zhǎng)期應(yīng)用也可成癮第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)痛定（布桂嗪）1. 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與噴他佐辛相似2. 偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌疼痛3. 有一定成癮性第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥羅通定（延胡索乙素、顱痛定）1. 鎮(zhèn)痛作用