藥品GMP檢查指南-原料藥

1、原 料 藥藥品GMP檢查指南原 料 藥國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心一、機(jī)構(gòu)與人員*0301 企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，明確各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)?？雌髽I(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，查生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置（圖示），是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備、銷(xiāo)售及人員管理等內(nèi)容，并有負(fù)責(zé)培訓(xùn)的職能部門(mén)/人員。1. 查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)及質(zhì)量管理中層干部基本情況，內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱(chēng)、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專(zhuān)業(yè)、從事制藥行業(yè)年限、所在崗位等。2. 獨(dú)立的質(zhì)量管理部門(mén)的主要職責(zé)不得委派給他人。以文件形式規(guī)定的質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)通常包括（但不一

2、定局限于）以下各項(xiàng)：2.1 所有原料藥的放行和否決，外銷(xiāo)的中間體的放行和否決；2.2 建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的放行或拒收系統(tǒng)；2.3 在決定原料藥放行前，審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄；2.4 確保各種重大偏差已進(jìn)行調(diào)查并已解決；2.5 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程；2.6 批準(zhǔn)所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程；2.7 確保進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)（自檢）；2.8 批準(zhǔn)中間體和原料藥的委托生產(chǎn)單位；2.9 批準(zhǔn)對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更；2.10 審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；2.11 確保對(duì)質(zhì)量相關(guān)的投訴進(jìn)行調(diào)查并給予適當(dāng)處理；2.12 確保確立有效的體系，

3、用于關(guān)鍵設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和校準(zhǔn)；2.13 確保物料都經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)并有測(cè)試報(bào)告；2.14 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗(yàn)期或有效期及儲(chǔ)存條件；2.15 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量情況進(jìn)行回顧及審核（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。3. 應(yīng)以文件形式闡明的生產(chǎn)部門(mén)的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項(xiàng)：3.1 按書(shū)面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程；3.2 按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥/中間體；3.3 審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完整并已簽名；3.4 確保所有生產(chǎn)偏差均都已報(bào)告、評(píng)價(jià)，關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄；3.5 確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時(shí)消毒；3.6 確保進(jìn)行必要的校準(zhǔn)并有校

4、準(zhǔn)記錄；3.7 確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄；3.8 確保驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)；3.9 對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更作出評(píng)估；3.10 確保新的（或經(jīng)改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過(guò)確認(rèn)。0302 是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。從事和監(jiān)督中間體、原料藥生產(chǎn)的管理人員和技術(shù)人員應(yīng)有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)（或）有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。0401 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。參見(jiàn)通則 0501 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管

5、理的部門(mén)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。 參見(jiàn)通則。*0502 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人是否互相兼任。0601 從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0602 從事原料藥生產(chǎn)的人員是否接受原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)。1. 與原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理和操作要求、化學(xué)安全防護(hù)知識(shí)、發(fā)酵操作的要求、無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的特殊要求等。2. 應(yīng)由有資質(zhì)的人員定期進(jìn)行培訓(xùn)，內(nèi)容至少包括員工所從事的特定操作和與其職能有關(guān)的GMP。3. 培訓(xùn)記錄應(yīng)歸檔，

6、培訓(xùn)效果應(yīng)定期評(píng)估。0604 從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0701 從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員是否按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。參見(jiàn)通則二、廠房與設(shè)施0801 企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運(yùn)輸?shù)仁欠駥?duì)藥品生產(chǎn)造成污染，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。1. 廠房周邊環(huán)境情況，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。2. 化學(xué)合成、臟器組織處理及危險(xiǎn)品庫(kù)、試驗(yàn)動(dòng)物房等的設(shè)置不得對(duì)原料藥的生產(chǎn)造成污染。3. 鍋爐房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明溝處理，閑置物資堆放等不得影響原料藥生產(chǎn)。4. 兼有原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)，原料藥生產(chǎn)不得對(duì)制劑生產(chǎn)造成污染或妨

7、礙。0901 廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級(jí)別合理布局。1. 工藝布局：化學(xué)合成及其他形式的前處理工序，與精、烘、包工序不得互相妨礙。2. 廠房空氣凈化潔凈度級(jí)別、布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定。3. 藥品法定標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)；其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300，000級(jí)。4. 無(wú)菌原料藥內(nèi)包裝材料（直接接觸藥品）的最終處理環(huán)境應(yīng)為10，000級(jí)；對(duì)于非最終滅菌的無(wú)菌原料藥，內(nèi)包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為100級(jí)或無(wú)菌10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)（請(qǐng)注意無(wú)菌萬(wàn)級(jí)的提法！）。0902 同一廠房?jī)?nèi)的生

8、產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互妨礙。1. 查生產(chǎn)工藝流程圖及廠房平面布局圖，廠房間距是否合理。2. 同一廠房?jī)?nèi)設(shè)備間距是否合理，不影響生產(chǎn)操作。3. 相鄰廠房功能設(shè)置及所處上、下風(fēng)的位置及進(jìn)、排風(fēng)口的設(shè)置是否合理。1001 廠房是否有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。1. 原料藥的生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。2. 有相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲(chóng)等設(shè)施的使用方法和注意事項(xiàng)。1101 潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面是否平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1102 潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。1. 墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形，無(wú)菌操作

9、區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。2. 檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。1103 潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的清潔工具，其存放地點(diǎn)是否易對(duì)產(chǎn)品造成污染。不同潔凈室（區(qū)）的清潔工具是否跨區(qū)使用。1. 不同潔凈級(jí)別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。2. 10，000級(jí)無(wú)菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間，此區(qū)域的清潔用具在完成操作區(qū)清潔后，應(yīng)送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放在潔具間備用，以減少對(duì)無(wú)菌操作區(qū)的污染。3. 10，000級(jí)非無(wú)菌操作間及其他低要求級(jí)別區(qū)可設(shè)地漏及水池，也可設(shè)清洗間，這些區(qū)域的地面可

10、使用拖把、紗布及其他適當(dāng)清潔用具清潔。清潔用具應(yīng)定期清洗，并有相關(guān)的管理文件，防止清潔用具給生產(chǎn)帶來(lái)污染。4. 現(xiàn)場(chǎng)檢查，同時(shí)檢查相關(guān)管理文件。1201 生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便生產(chǎn)操作、設(shè)備和物料的有序放置，防止混淆和污染。1203 原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)有可能對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成污染時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。質(zhì)量控制部門(mén)（QC）實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)獨(dú)立設(shè)置。中間產(chǎn)品控制的實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，但生產(chǎn)操作和中間控制檢測(cè)不得互相影響。1204 儲(chǔ)存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1205 儲(chǔ)存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品、成品的存放是否有

11、能夠防止差錯(cuò)和交叉污染的措施。1. 現(xiàn)場(chǎng)中注意檢查以下區(qū)域是否適當(dāng)：1.1 來(lái)料的驗(yàn)收、待驗(yàn)、放行或拒收的場(chǎng)所；1.2 中間體和原料藥放行或拒收的待驗(yàn)區(qū)域；1.3 中間體和原料藥的取樣；1.4 不合格物料處理退貨、返工或銷(xiāo)毀處理的暫存區(qū)域；1.5 已放行物料的貯存；1.6 生產(chǎn)操作；1.7 包裝及貼標(biāo)簽操作；1.8 實(shí)驗(yàn)室及留樣室。2. 檢查企業(yè)采取防止差錯(cuò)和污染的措施如：倉(cāng)庫(kù)設(shè)貨位標(biāo)識(shí)；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號(hào)的物料；開(kāi)包取樣后貼已取樣標(biāo)簽、包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建帳；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號(hào)、貯存條件存放等均應(yīng)在物料及生產(chǎn)管理文件中明確規(guī)定。1206 原料藥易燃

12、、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存用廠房設(shè)施是否符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。1. 有機(jī)溶媒及化學(xué)危險(xiǎn)品的存放，是否有排風(fēng)及降溫措施。2. 是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。1301 潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔。查潔凈室（區(qū)）內(nèi)的各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，是否有難于清潔的部位。1401 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng)，廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施。1. 有防爆要求的潔凈車(chē)間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國(guó)家安全規(guī)定。2. 應(yīng)有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)等。3. 注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護(hù)，防止對(duì)產(chǎn)品造成污染。4. 查廠房驗(yàn)證報(bào)告中照度檢

13、測(cè)數(shù)據(jù)及對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)及檢測(cè)（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。5. 查應(yīng)急照明設(shè)施。*1501 進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。1. 查廠房空氣凈化級(jí)區(qū)分布圖，看布局是否合理。2. 廠房空氣凈化的送、回風(fēng)管及風(fēng)口位置示意圖。3. 根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求檢查初、中、高效過(guò)濾的設(shè)置。4. 無(wú)菌潔凈室的送、回風(fēng)過(guò)濾器的框架不得采用易脫屑、產(chǎn)塵、長(zhǎng)菌的材質(zhì)。1502 潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測(cè)，空氣監(jiān)測(cè)結(jié)果是否記錄存檔。1. 檢查定期監(jiān)測(cè)的管理和操作文件。2. 檢查監(jiān)控記錄，包括過(guò)濾器完好性檢查、壓差檢查及過(guò)濾器更換的記錄。3. 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時(shí)（發(fā)生偏差時(shí)）的處理及處理措施記

14、錄。4. 對(duì)定期監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)估的資料。1503 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣循環(huán)使用時(shí)，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。1. 根據(jù)凈化空調(diào)系統(tǒng)送、回、排風(fēng)圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)有適當(dāng)措施控制污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，如工藝除塵系統(tǒng)。2. 檢查生產(chǎn)操作間氣流方向。3. 多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風(fēng)方式，并設(shè)粉塵捕集裝置。1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。參見(jiàn)1502、1503條說(shuō)明。*1601 潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1. 無(wú)菌操作區(qū)不得設(shè)開(kāi)啟式窗戶。2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查，注意密封性。3

15、. 參見(jiàn)1101、1102條說(shuō)明。1602 不同潔凈級(jí)別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。查相應(yīng)的管理文件。1. 壓差表的安裝要根據(jù)實(shí)際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門(mén)頂風(fēng)葉），沒(méi)有必要在每個(gè)房間及工藝走廊間都安裝壓差表。2. 壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。3. 壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置，檢查標(biāo)準(zhǔn)：3.1 潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差10 Pa。3.2 空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間的靜壓差5 Pa。1701 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。1. 潔凈室（區(qū)）溫、濕度控制的管理文件。2. 除有特

16、殊要求外，溫度一般應(yīng)控制在1826，相對(duì)濕度在4565，應(yīng)檢查實(shí)際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查溫、濕度讀數(shù)及記錄。3. 從記錄中看出現(xiàn)偏差時(shí)的處理措施。*1801 潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對(duì)藥品產(chǎn)生污染，無(wú)菌操作的100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。1. 查相應(yīng)的管理文件及水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況。2. 地漏、水池下有無(wú)液封裝置，是否耐腐蝕。3. 地漏采用不銹鋼材質(zhì)等。4. 企業(yè)地漏的常見(jiàn)缺陷：水槽及蓋杯過(guò)小、水封過(guò)淺甚至無(wú)法形成水封；下水管過(guò)細(xì)，排污水時(shí)溢至周?chē)孛妫辉O(shè)計(jì)加工為固定式，難以對(duì)地漏進(jìn)行清潔、消毒等。5. 現(xiàn)場(chǎng)考察，評(píng)價(jià)他們對(duì)藥品生產(chǎn)的不良影響，并采取糾偏措施

17、。6. 無(wú)菌操作的100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，無(wú)菌操作的10，000級(jí)區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。1901 不同潔凈級(jí)別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。*1902 10，000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級(jí)別的區(qū)域。1. 穿越較低級(jí)別區(qū)域的傳輸設(shè)備系指?jìng)鬏敳僮飨噙B，但在萬(wàn)級(jí)及其相鄰低級(jí)別區(qū)不采用分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。如傳送設(shè)備在各級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項(xiàng)論處。2. 應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查中注意考察污染的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。*1903 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。1. 廠房工藝布局圖、人物流走向考證，平面布

18、局和人物流走向是否合理。2. 進(jìn)入不同空氣清潔度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，布局應(yīng)保證其合理性。3. 進(jìn)入不同空氣潔凈級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定。*2001 生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品是否使用獨(dú)立建筑物，使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對(duì)負(fù)壓，分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，分裝室排風(fēng)口是否遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求：1. 廠房為獨(dú)立的建筑物。2. 獨(dú)立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)。3. 產(chǎn)品暴露操作間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓（查壓差計(jì)）。4. 排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設(shè)施及驗(yàn)證。5. 檢查室排風(fēng)口與其他

19、空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險(xiǎn)。*2002 生產(chǎn)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品與其他類(lèi)藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi)，使用專(zhuān)用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。1. 與其他類(lèi)藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi)。2. 是否使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)和專(zhuān)用設(shè)備。*2101 避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開(kāi)，是否裝有獨(dú)立的專(zhuān)用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類(lèi)避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。1. 與其他類(lèi)藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)。2. 專(zhuān)用的獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。3. 生產(chǎn)性激素類(lèi)避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)過(guò)凈化處理。*2102 生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時(shí)，

20、是否采用有效的防護(hù)、清潔措施，清潔程序是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。1. 與其他藥品使用的設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)分開(kāi)。2. 不可避免時(shí)，采取了什么防護(hù)措施。3. 查驗(yàn)證資料。生產(chǎn)原料藥使用的廠房和/或設(shè)備不得用于生產(chǎn)劇毒的非藥用物質(zhì)如除草劑、殺蟲(chóng)劑，這類(lèi)劇毒非藥用物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存都應(yīng)當(dāng)與原料藥生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi)。（ICH的有關(guān)要求）*2401 產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。2402 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理難以避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng)。非無(wú)菌藥品空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓。1. 查空氣凈化送回風(fēng)圖，考證是否利用了回風(fēng)。2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）和工

21、序的捕、吸塵設(shè)施。3. 捕、吸塵設(shè)施的效果，設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流的裝置。4. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序，能否保持相對(duì)負(fù)壓。5. 檢查壓差指示裝置，看壓差是否符合規(guī)定。6. 參見(jiàn)15011503條的說(shuō)明。2501 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。1. 應(yīng)當(dāng)有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖并有相應(yīng)的管理和操作文件。2. 凡影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用設(shè)施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)獾龋┒紤?yīng)通過(guò)驗(yàn)證，并按日常監(jiān)控計(jì)劃監(jiān)控。3. 檢查記錄，并對(duì)在超出限度時(shí)采取的措施進(jìn)行評(píng)估。2601 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)是否保持清潔和干燥，是否安裝照明和通風(fēng)設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求

22、，并定期監(jiān)測(cè)。取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施。1. 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)平面布局圖。2. 溫、濕度計(jì)的放置位置及溫、濕度調(diào)控措施。3. 照明、通風(fēng)設(shè)施，溫、濕度控制管理文件。4. “五防”設(shè)施及管理文件。5. 特殊儲(chǔ)存條件及管理文件。6. 物料、成品儲(chǔ)存管理文件。7. 現(xiàn)場(chǎng)考察儲(chǔ)存條件，必須滿足物料、成品的儲(chǔ)存要求。8. 溫、濕度定期監(jiān)測(cè)及調(diào)控的記錄。9. 檢查取樣室/設(shè)施、位置、條件。2701 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的稱(chēng)量室或備料室潔凈級(jí)別是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕塵設(shè)施，有防止交叉污染的措施。1. 查空氣潔凈度級(jí)別監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。2. 有無(wú)捕塵設(shè)施，其實(shí)際效果（參見(jiàn)1503條）。3. 捕

23、塵設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流設(shè)施。2801 實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。1. 無(wú)菌檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理，至少應(yīng)在10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室。2. 半無(wú)菌要求的抗生素生物檢定（效價(jià)測(cè)定），應(yīng)為獨(dú)立的試驗(yàn)室。3. 半無(wú)菌要求的微生物限度試驗(yàn)、生物負(fù)荷（Ambient load或Bioburden）檢查可在同一室進(jìn)行；孢子D值測(cè)定、污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)可在同室進(jìn)行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺(tái)；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查不需要在無(wú)菌室進(jìn)行。這些試驗(yàn)均應(yīng)

24、有書(shū)面數(shù)據(jù)，并有防止污染的措施。2901 對(duì)有特殊要求的儀器、儀表是否安放在專(zhuān)門(mén)的儀器室內(nèi)，有防止靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。1. 按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。2. 符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。3001 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房布局圖。2. 實(shí)驗(yàn)設(shè)施符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。4. 委托檢驗(yàn)時(shí)被委托方的試驗(yàn)設(shè)施及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。被委托方為藥品生產(chǎn)企業(yè)時(shí)應(yīng)出具藥品GMP證書(shū)。5. 委托協(xié)議書(shū)、委托檢驗(yàn)監(jiān)控管理文件。6. 檢驗(yàn)和委托檢驗(yàn)原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告。三、設(shè) 備3

25、101 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯(cuò)和減少污染。1. 檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2. 原料藥生產(chǎn)用設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3. 原料藥生產(chǎn)宜采用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備及其管道可以安置于室外。4. 檢查企業(yè)使用敞口設(shè)備或開(kāi)啟設(shè)備時(shí)，是否有適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。5. 有些中間體或產(chǎn)品分離時(shí)易受微生物污染，或因溫度、空氣和光等因素發(fā)生降解，應(yīng)檢查是否有必要的預(yù)防措施。6. 檢查與產(chǎn)品直接接觸的離心袋的清潔和使用規(guī)程；檢查出料、輸送軟管（尤其是輸送粉料的軟管）、干燥設(shè)備、

26、泵的安裝/連接情況，評(píng)估它們對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可能影響。7. 現(xiàn)場(chǎng)檢查并查閱設(shè)備驗(yàn)證文件，注意以下幾點(diǎn)：7.1 所選設(shè)備的材質(zhì)、設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長(zhǎng)蟲(chóng)，不得吸附和污染藥品。7.2 清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動(dòng)的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。7.3 安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。7.4 工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置。1. 根據(jù)滅菌柜的容量計(jì)算理論批次量和實(shí)際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成滅菌。2. 滅菌柜是否有自動(dòng)監(jiān)測(cè)和記錄裝置。3. 自動(dòng)監(jiān)

27、測(cè)記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3201 與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1. 檢查設(shè)備說(shuō)明書(shū)中材質(zhì)說(shuō)明，是否適用于所生產(chǎn)的原料藥。2. 設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3. 參見(jiàn)3101條的說(shuō)明。3202 潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落。3204 與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門(mén)、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。1. 相應(yīng)的安裝確認(rèn)文件。2. 材質(zhì)證明文件。參見(jiàn)3101、3201條的說(shuō)明。3205 過(guò)濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過(guò)濾器材

28、。1. 禁止使用含有石棉的過(guò)濾器材。2. 查濾材材質(zhì)的證明材料，過(guò)濾裝置是否吸附要去組分、釋放異物。3. 查相應(yīng)的管理文件和過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料。3206 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等是否對(duì)藥品或容器造成污染。設(shè)備的傳動(dòng)、運(yùn)轉(zhuǎn)所需任何潤(rùn)滑劑、冷卻劑等，都不得與中間體及原料藥接觸，檢查溶解罐、粉碎機(jī)等設(shè)備，是否有防止污染的措施，必要時(shí)使用食用級(jí)的油類(lèi)。3208 生產(chǎn)過(guò)程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的器具，使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查。3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱(chēng)、流向?，F(xiàn)場(chǎng)檢查，標(biāo)志方法應(yīng)醒目、準(zhǔn)確。3401 純

29、化水的制備、儲(chǔ)存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。1. 檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的SOP，看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲(chǔ)存和使用回路。規(guī)程應(yīng)標(biāo)出各處理功能的配置，闡明運(yùn)行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法，及系統(tǒng)運(yùn)行超出設(shè)定范圍時(shí)，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3. 純化水的儲(chǔ)存及使用點(diǎn)之間應(yīng)采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當(dāng)清潔、消毒方法。4. 儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過(guò)濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。5. 按圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。6. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。*3402 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否有防止微

30、生物滋生和污染的措施，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)存是否采用80以上保溫、65以上循環(huán)或4以下存放。1. 儲(chǔ)存是否采用80以上保溫、65以上循環(huán)或4以下存放；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2. 當(dāng)個(gè)別使用點(diǎn)使用軟管時(shí)，應(yīng)檢查軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：軟管不宜過(guò)長(zhǎng)，不接觸地面，不用時(shí)應(yīng)掛起來(lái)，使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等。3. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。*3403 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料是否無(wú)毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝是否避免死角、盲管，對(duì)儲(chǔ)罐的管道是否制訂書(shū)面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1. 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)

31、無(wú)毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對(duì)工藝用水造成污染。查安裝確認(rèn)（IQ）資料中的材質(zhì)證明材料。2. 貯罐應(yīng)有人工清洗口。3. 使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過(guò)濾器，如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時(shí)，應(yīng)靠近使用點(diǎn)并定期更換，更換頻率根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定。4. 檢查注射用水儲(chǔ)罐出、回水口的溫度計(jì)、壓力表、電導(dǎo)控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5. 注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6. 檢查系統(tǒng)取樣點(diǎn)的標(biāo)識(shí)與SOP中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報(bào)告。7. 查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時(shí)采取什么糾偏措施。3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)

32、是否能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。查制水系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告。3501 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、儀表、量具、衡器等使用范圍、精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，是否定期校驗(yàn)，是否有校驗(yàn)合格標(biāo)簽。1. 查相關(guān)的計(jì)量技術(shù)資料和管理文件。用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱(chēng)量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備，應(yīng)按照書(shū)面程序和規(guī)定的周期校驗(yàn)。2. 建立計(jì)量檢測(cè)的臺(tái)帳、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗(yàn)的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3. 計(jì)量器具有醒目的合格標(biāo)識(shí)，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對(duì)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督部門(mén)定期檢驗(yàn)的合格證書(shū)。4. 檢查是否按國(guó)家規(guī)定，定期進(jìn)行校準(zhǔn)、校驗(yàn)。企業(yè)持證人員如自行校驗(yàn)，應(yīng)使用可追溯的已計(jì)量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具，并應(yīng)保存完好的

33、校驗(yàn)記錄。5. 不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。當(dāng)存在校驗(yàn)偏差，關(guān)鍵儀器因疏忽被使用時(shí)，要查上次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差儀器期間，偏差對(duì)中間體或原料藥的質(zhì)量影響。3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查，主要設(shè)備是否標(biāo)明內(nèi)容物和清潔狀態(tài)。2. 多品種原料藥車(chē)間長(zhǎng)期閑置的設(shè)備，應(yīng)使用“閑置設(shè)備”的標(biāo)示牌。3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量。1. 設(shè)備編號(hào)。2. 設(shè)備檔案。3. 相應(yīng)的管理、操作文件。4. 應(yīng)設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)，規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的周期。3603 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口是否有過(guò)濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流的裝置。1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查非滅菌藥品

34、干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過(guò)濾裝置。2. 出風(fēng)口是否有防止空氣倒灌的裝置。3. 過(guò)濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈級(jí)別要求。3701 生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專(zhuān)人管理。1. 查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺(tái)帳、檔案并對(duì)設(shè)備進(jìn)行編號(hào)管理。2. 查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3. 查設(shè)備管理檔案（參見(jiàn)3501條）。四、物 料3801 物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。1. 供貨商審計(jì)：應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)核準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供貨商處采購(gòu)物料。如果關(guān)鍵物料的供貨商不是該物料的制造商，中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有該物料制造商的名稱(chēng)和地址，并對(duì)關(guān)

35、鍵物料供貨商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)。2. 由物料部門(mén)與質(zhì)量管理部門(mén)一起承擔(dān)供貨商審計(jì)工作，審計(jì)的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商。設(shè)計(jì)內(nèi)容如下：2.1 供貨商合法的資格審核，包括藥品生產(chǎn)許可證或藥品經(jīng)營(yíng)許可證，許可證的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營(yíng)范圍、經(jīng)營(yíng)方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)生產(chǎn)地址、檢驗(yàn)報(bào)告單、營(yíng)業(yè)執(zhí)照等。2.2 供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。2.3 供貨能力，企業(yè)信譽(yù)等。3. 通過(guò)審計(jì)，建立供貨商檔案，由QA設(shè)專(zhuān)人管理。3.1 鼓勵(lì)將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)附加項(xiàng)目來(lái)處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計(jì)的供貨商處進(jìn)貨，供貨商改變時(shí)，需經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)認(rèn)可。3.2 有采購(gòu)、儲(chǔ)

36、存、發(fā)放、使用的相關(guān)管理規(guī)程。3.3 物料采購(gòu)合同應(yīng)有名稱(chēng)、規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。3.4 到貨驗(yàn)收時(shí)，應(yīng)按合同要求檢查核對(duì)批號(hào)、代號(hào)（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、本企業(yè)編號(hào)（或批號(hào)）、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。3.5 物料部門(mén)應(yīng)建立庫(kù)卡，物料臺(tái)帳等，物料存放位置應(yīng)與庫(kù)卡上標(biāo)明的一致。3.6 難以精確按批號(hào)分開(kāi)的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗(yàn)收時(shí)可根據(jù)其對(duì)質(zhì)量影響的大小，實(shí)行混批編號(hào)法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。3.7 上述購(gòu)進(jìn)的物料與已入庫(kù)物料（如溶劑或儲(chǔ)槽中的物料）混合前，應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收、檢驗(yàn)，合格后方可放行。3.8 檢查企業(yè)為確保無(wú)來(lái)自槽車(chē)所致的交叉污染，是否采用專(zhuān)用周轉(zhuǎn)車(chē)

37、，對(duì)每車(chē)物料抽樣檢驗(yàn)等方法。3.9 物料的使用采用“First-in First-out”，即“先進(jìn)先出”的方法。3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號(hào)分開(kāi)存放。1. 制藥企業(yè)物料的標(biāo)識(shí)通常包括三個(gè)要素：品名、代碼（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格）和批號(hào)（一些要求較低的包裝材料或大宗物料可酌情設(shè)編號(hào)），實(shí)行計(jì)算機(jī)管理的還需要設(shè)條形碼。檢查企業(yè)物料管理制度，看物料的標(biāo)識(shí)是否符合GMP的基本要求。2. 檢查原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱(chēng)相同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料，有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯(cuò)的基本目標(biāo)。3. 現(xiàn)場(chǎng)抽查，購(gòu)進(jìn)物料是否按規(guī)定給定批號(hào)/編號(hào)，并按批號(hào)/編號(hào)及物料貯存要

38、求貯存；帳、貨、卡是否相符。4. 實(shí)施計(jì)算機(jī)物料管理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告。*3901 物料是否符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1. 原、輔料藥國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2. 包裝材料（包括內(nèi)、外包裝材料）標(biāo)準(zhǔn)。3. 國(guó)家管理的內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)企業(yè)，國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的許可證和生產(chǎn)批件。4. 企業(yè)可通過(guò)驗(yàn)證建立物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)任何標(biāo)準(zhǔn)的物料不得用于原料藥生產(chǎn)。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗(yàn)。1. 查相應(yīng)管理文件。2. 購(gòu)進(jìn)物料時(shí)，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。3. 抽查某批物料的進(jìn)貨量、樣本數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器，

39、看是否按批、按書(shū)面規(guī)定取樣；取樣后，被取樣物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗(yàn)室）情況。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。5. 工藝助劑、有害或劇毒的原料、其他特殊物料或由同一集團(tuán)公司內(nèi)部或總廠分廠間轉(zhuǎn)移的物料可以不檢驗(yàn)，先決條件是取得制造商檢驗(yàn)報(bào)告，證明它們符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在物料到貨驗(yàn)收時(shí)，如對(duì)容器、標(biāo)簽和批號(hào)的現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)與合同和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)不符時(shí)，應(yīng)報(bào)告質(zhì)量及物料部門(mén)及時(shí)處理。6. 現(xiàn)場(chǎng)考察取樣過(guò)程，看是否在規(guī)定的地點(diǎn)、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3903 進(jìn)口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗(yàn)所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。4101 物料是否從符合規(guī)

40、定的單位購(gòu)進(jìn)，是否按規(guī)定入庫(kù)。1. 根據(jù)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的供貨商清單，抽查進(jìn)貨貨源。2. 查物料管理規(guī)程，看物料入庫(kù)時(shí)，是否進(jìn)行了檢驗(yàn)、驗(yàn)收、核對(duì)（參見(jiàn)3801條）。4201 待驗(yàn)、合格、不合格物料是否嚴(yán)格管理。1. 檢查相應(yīng)的管理文件。2. 分區(qū)管理的設(shè)施、條件和標(biāo)識(shí)。3. 色標(biāo)管理的實(shí)施是否切實(shí)可靠。4. 退貨是否有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄。5. 是否有不合格品的有效隔離、處理及記錄。*4202 不合格的物料是否專(zhuān)區(qū)存放，是否有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理。1. 不合格物料的專(zhuān)區(qū)存放，基本原則是有效隔離。2. 應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)（色標(biāo)管理）。3. 應(yīng)及時(shí)處理并有相應(yīng)記錄。430

41、1 有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲(chǔ)存。1. 特殊貯存條件（按國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定）。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過(guò)規(guī)定的存放時(shí)限。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4. 查相關(guān)的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302 固體原料和液體原料是否分開(kāi)儲(chǔ)存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴(yán)格分開(kāi)。1. 固體、液體原料應(yīng)分開(kāi)儲(chǔ)存。2. 固體物料應(yīng)離地儲(chǔ)存，留有適當(dāng)空間，便于清潔、取樣和檢查。3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設(shè)專(zhuān)庫(kù)、有排風(fēng)設(shè)施，其貯存條件應(yīng)能避免其污染其他物料

42、。4. 大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標(biāo)識(shí)。5. 中藥材見(jiàn)中藥制劑GMP檢查指南。*4401 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管。1. 相關(guān)管理文件。2. 貯存規(guī)定（按國(guó)家有關(guān)規(guī)定，專(zhuān)庫(kù)、雙人雙鎖等）。3. 有無(wú)購(gòu)入批件，驗(yàn)收、入庫(kù)、領(lǐng)用、發(fā)放記錄。4. 抽查帳、物、卡相符情況。4409 易燃、易爆和其他危險(xiǎn)品是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管。1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查相應(yīng)的儲(chǔ)存條件，安全、防火設(shè)施。2. 驗(yàn)收、入庫(kù)、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。3. 檢查在室外或敞開(kāi)式庫(kù)房的腐蝕性物質(zhì)、易爆炸性物料等，看標(biāo)識(shí)是否脫落，易造成混淆和差錯(cuò)，發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)制訂糾偏措施。4501 物料是

43、否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時(shí)，是否按規(guī)定復(fù)驗(yàn)；儲(chǔ)存期內(nèi)如有特殊情況是否及時(shí)復(fù)驗(yàn)。1. 是否通過(guò)穩(wěn)定性考察或根據(jù)供貨商提供的技術(shù)資料確定物料儲(chǔ)存期。2. 對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、檢查復(fù)檢期及貯存期的制訂的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3. 近儲(chǔ)存期時(shí)，應(yīng)按規(guī)定復(fù)檢，復(fù)檢后，須給定修改后的貯存期，不得無(wú)限期延長(zhǎng)儲(chǔ)存期。4. 儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生特殊情況時(shí)需復(fù)檢。5. 查相應(yīng)的管理文件，包括對(duì)記錄、歸檔的要求。*4601 藥品標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否與藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致。印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標(biāo)簽管理。1. 原料藥無(wú)使用說(shuō)明書(shū)，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采用與標(biāo)

44、簽管理相同的原則（以下略）。2. 相關(guān)的管理文件，包括印刷版本的管理及對(duì)供貨商的特殊要求，防止印刷過(guò)程中可能發(fā)生的混淆和差錯(cuò)。3. 建立標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、核對(duì)用編碼或計(jì)算機(jī)條碼等。4. 抽查標(biāo)準(zhǔn)，看標(biāo)簽是否按文件要求管理，即有起草、復(fù)核、批準(zhǔn)手續(xù)。*4602 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)校對(duì)無(wú)誤后印制、發(fā)放、使用。4701 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否由專(zhuān)人保管、領(lǐng)用。1. 相關(guān)的管理文件。2. 質(zhì)量管理部門(mén)是否設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)標(biāo)簽管理。3. 訂貨合同須附標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)收時(shí)須質(zhì)量管理部門(mén)專(zhuān)人核對(duì)。4. 倉(cāng)儲(chǔ)部是否設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)保管、發(fā)放，車(chē)間是否設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)領(lǐng)用。4702 標(biāo)簽、使用說(shuō)

45、明書(shū)是否按品種、規(guī)格專(zhuān)柜（庫(kù)）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實(shí)際需要量領(lǐng)取。1. 查相關(guān)管理文件，看是否明確規(guī)定標(biāo)簽物料平衡的允許范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標(biāo)簽管理的責(zé)任。2. 專(zhuān)人專(zhuān)庫(kù)或?qū)９裆湘i。3. 抽查按批包裝指令規(guī)定的發(fā)放數(shù)量。4703 標(biāo)簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對(duì)、簽名。標(biāo)簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領(lǐng)用數(shù)相符。4704 印有批號(hào)的殘損標(biāo)簽或剩余標(biāo)簽是否由專(zhuān)人銷(xiāo)毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀是否有記錄。1. 相關(guān)管理文件中是否明確規(guī)定標(biāo)簽數(shù)額平衡的計(jì)算方法。2. 查領(lǐng)、用、退回、銷(xiāo)毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。從實(shí)際批生產(chǎn)記錄中查標(biāo)簽數(shù)額平衡情況。3. 查

46、是否有已打批號(hào)或包裝過(guò)程中出現(xiàn)的廢標(biāo)簽的處理規(guī)程。4. 檢查是否有成批或量大的不合格標(biāo)簽銷(xiāo)毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定被銷(xiāo)毀標(biāo)簽品名、規(guī)格、銷(xiāo)毀數(shù)量、銷(xiāo)毀日期、銷(xiāo)毀方式、QA監(jiān)控員簽字等。5. 按規(guī)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。6. 包裝操作中用于印刷標(biāo)簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實(shí)際情況相符合。7. 批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號(hào)的標(biāo)簽的樣本，如包裝過(guò)程中使用了二個(gè)不同批號(hào)的標(biāo)簽，則應(yīng)分別各附一張樣本。五、衛(wèi) 生4801 企業(yè)是否建立各項(xiàng)衛(wèi)生管理制度，有各種防止污染措施，并由專(zhuān)人負(fù)責(zé)。1. 應(yīng)制訂原料藥和中間體生產(chǎn)時(shí)必須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細(xì)，以使不同人員生產(chǎn)不同原料藥時(shí)

47、，均能達(dá)到預(yù)期的清潔要求。2. 視實(shí)際情況，車(chē)間不一定設(shè)廢物間，但需使用有醒目標(biāo)志的適當(dāng)容器，對(duì)生產(chǎn)中的廢棄物及時(shí)處理。3. 清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細(xì)，通常包括以下各個(gè)方面：3.1 不同設(shè)備清潔人員的職責(zé)；3.2 清潔的方法和程序，必要時(shí)的消毒或滅菌方法；3.3 所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法；3.4 設(shè)備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果；3.5 取去上一批的標(biāo)識(shí)；3.6 清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時(shí)間、沖洗次數(shù)等；3.7 根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長(zhǎng)允許時(shí)間。3.8 已清潔設(shè)備可保留的最長(zhǎng)時(shí)間，在再次使用前，對(duì)設(shè)備進(jìn)行再清潔的方法；3.9 規(guī)定清潔后設(shè)備中

48、殘留量可接受的標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明理由。4901 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)別制定廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級(jí)別制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。1. 多品種原料生產(chǎn)線更換品種時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔。2. 在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。3. 如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔。4. 本批原料藥生產(chǎn)時(shí)，必須記錄通用設(shè)備中前批產(chǎn)品的品種、批號(hào)及日期，以方便

49、對(duì)可能的交叉污染進(jìn)行追溯調(diào)查。5. 特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)和儲(chǔ)存可使用專(zhuān)用設(shè)備和容器。6. 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時(shí)做干燥處理。7. 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備采用高壓飽和蒸汽滅菌時(shí)，應(yīng)在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器。8. 使用甲醛作為滅菌劑時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進(jìn)行檢測(cè)。4903 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)別制定容器清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備和管路的清潔和消毒等（參見(jiàn)清

50、潔驗(yàn)證的內(nèi)容）。2. 檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特別注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過(guò)程中的防污染措施。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。4. 檢查清潔和消毒記錄（參見(jiàn)48014902條）。5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時(shí)處理。1. 相應(yīng)的衛(wèi)生管理文件。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個(gè)人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場(chǎng)所。5101 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置是否對(duì)潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。1. 盥洗間應(yīng)有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2. 盥洗間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便員工使用。3.

51、 有相應(yīng)的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程，有專(zhuān)人負(fù)責(zé)清潔。5201 工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級(jí)別要求相一致，且不得混用。結(jié)晶工作服的質(zhì)地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。1. 工作服的管理文件。2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3. 廣義的工作服應(yīng)包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202 無(wú)菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1. 是否有無(wú)菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程。2. 現(xiàn)場(chǎng)查看穿戴方式及式樣是否合理。5203 不同空氣潔凈級(jí)別使用的工作服是否分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。5204 100，000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工

52、作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)是否按要求滅菌。1. 應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2. 300，000級(jí)的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房?jī)?nèi)洗滌、干燥、整理。3. 100，000級(jí)以上區(qū)域使用的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)按要求滅菌。4. 10，000級(jí)以上無(wú)菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10，000級(jí)洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無(wú)菌區(qū)操作。5. 清洗、消毒或滅菌的記錄。6. 清洗、消毒或滅菌的時(shí)間及使用期限的標(biāo)識(shí)。7. 是否有減少污染的措施，如同一級(jí)別工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個(gè)洗衣機(jī)時(shí)，是否分批洗滌。8. 特殊品種

53、、特殊要求或從事陽(yáng)性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301 潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入，人員數(shù)量是否嚴(yán)格控制，對(duì)臨時(shí)外來(lái)人員是否進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。1. 進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定。2. 應(yīng)有對(duì)外來(lái)人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的管理文件、批準(zhǔn)程序及進(jìn)入登記制度。3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)外來(lái)人員進(jìn)行監(jiān)督、指導(dǎo)的執(zhí)行情況。5302 進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。1. 衛(wèi)生教育的相關(guān)管理文件。2. 培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)檔案。5401 進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，

54、100級(jí)潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時(shí)手部是否及時(shí)消毒。1. 相關(guān)的管理文件。2. 現(xiàn)場(chǎng)是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3. 100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸，有污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。4. 無(wú)上述風(fēng)險(xiǎn)而不得不裸手操作時(shí)，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場(chǎng)是否有消毒設(shè)備，有無(wú)書(shū)面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501 潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對(duì)設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。1. 相關(guān)的管理文件及操作規(guī)程。2. 消毒期限、措施方法。3. 清潔劑、消毒劑的選擇。4. 相關(guān)記錄。5601 藥品生

55、產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。1. 查相關(guān)的管理文件，應(yīng)規(guī)定健康體檢工作的主管部門(mén)（或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)）、體檢對(duì)象、體檢項(xiàng)目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊(cè)登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。2. 抽查人員體檢檔案。六、驗(yàn) 證*5701 企業(yè)是否有驗(yàn)證總計(jì)劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。1. 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人必須對(duì)驗(yàn)證負(fù)責(zé)，但驗(yàn)證小組的形式可以是專(zhuān)職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗(yàn)證文件需本公司質(zhì)量管理部門(mén)簽名認(rèn)