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文檔簡介
1、第七章脂類代謝Metabolism of Lipids脂類是脂肪和類脂的總稱,是一大類不溶于水而易溶于有機溶劑的化合物。脂肪(甘油三酯)磷酸甘油酯鞘磷脂腦苷脂神經(jīng)節(jié)苷脂磷脂脂類鞘脂類脂糖脂膽固醇及其酯第一節(jié)脂質(zhì)的消化吸收Digestion and Absorption of Lipids三脂酰甘油(甘油三酯)的結構OOCH2OCR1R2C- OCHOCH2OCR3甘油一酯、甘油二酯自然界較少R1、R2、R3可以相同,也可不同R2常為不飽和脂肪酸一、脂類的消化食物中的脂類主要是甘油三酯,少量磷脂和膽固醇(酯)等。小腸上段是脂類消化的場所。胰脂肪酶:特異水解甘油三酯1位及3位酯鍵 生成2-甘油一酯
2、脂肪酸甘油三酯的消化發(fā)生在脂水的界面上。胰脂肪酶的作用需輔脂酶和膽汁酸鹽的協(xié)助。 輔脂酶(colipase):胰脂酶發(fā)揮脂肪消 化作用的蛋白質(zhì)輔因子膽汁酸鹽是較強的乳化劑。、輔脂酶能與胰脂肪酶和膽汁酸鹽結合,使胰脂肪酶能吸附在微團的水油界面上,有利于胰脂肪酶對甘油三酯的水解。、輔脂酶還可以防止胰脂酶在脂水界面的變性,解除膽汁酸鹽對胰脂酶的抑制作用。膽固醇酯的水解游離膽固醇(cholesterol,Ch)可直接被腸粘膜細胞吸收,但膽固醇酯必須經(jīng)胰膽固醇酯酶水解為膽固醇后才能被吸收。胰膽固醇酯酶膽固醇酯 + H2O膽固醇 + 脂肪酸磷脂的水解胰磷脂酶A2催化磷脂水解生成溶血磷脂和游離脂肪酸蛇液中含
3、有磷脂酶A2細胞膜脆弱溶血二、脂肪的吸收脂類消化產(chǎn)物主要在十二指腸下段及空腔上段吸收。吸收形式主要是甘油一酯、脂酸及甘油,膽固醇和溶血磷脂等。還有極少量的甘油三酯經(jīng)乳化后直接吸收。小分子FFA甘油脂類的吸收甘油門靜脈長鏈FFA +2-甘油一酯TGFFA2-甘油一酯膽汁酸鹽乳 化 混合微團易于穿過小腸黏膜細胞重新合成的磷脂膽固醇(酯) 載酯蛋白血液循環(huán)TGChFAA膽固醇酯小腸黏膜細胞溶血磷脂F(xiàn)FA磷脂乳糜微粒CM淋巴三、脂質(zhì)消化吸收在維持機體脂質(zhì)平衡中具有重要作用1 小腸:介于機體內(nèi)、外脂質(zhì)間的選擇性屏障。通過屏障脂質(zhì)過多:體內(nèi)脂質(zhì)堆積,發(fā)生疾病通過屏障脂質(zhì)過少:營養(yǎng)障礙小腸脂質(zhì)消化吸收能力有
4、可塑性:脂質(zhì)能使小腸脂質(zhì)消化吸收能力增加。保證在攝入增多時食物脂質(zhì)的消化吸收保障體內(nèi)能量、必需脂肪酸、脂溶性維生素供應增強機體對食物缺乏環(huán)境的適應能力第二節(jié)甘油三酯代謝Metabolism of Triglycerides一、甘油三酯的合成代謝甘油三酯是體內(nèi)儲存能量的形式,體內(nèi)合成脂肪,在脂肪組織內(nèi)儲存。(一)、合成部位肝*、脂肪組織、小腸是合成甘油三酯的主要場所。關鍵酶:脂酰CoA轉移酶,位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的胞液側。肝細胞能合成脂肪,但不能儲存脂肪。脂肪合成后需經(jīng)極低密度脂蛋白(VLDL),運輸至肝外組織儲存。如肝細胞合成的甘油三酯因營養(yǎng)不良、中毒、必需脂肪酸缺乏、膽堿或蛋白質(zhì)缺乏不能形成VLDL進
5、入血液,VLDL合成受阻將導致脂肪聚集在肝細胞中形成脂肪肝。脂肪組織:主要以葡糖糖為原料合成脂肪,其次利用食物脂肪中的水解產(chǎn)物合成脂肪。脂肪細胞大量儲存脂肪。小腸粘膜:主要利用脂肪消化產(chǎn)物合成脂肪。(二)、合成原料主要由糖代謝中間產(chǎn)物提供葡萄糖糖酵解生成 3-磷酸甘油甘油糖有氧氧化生成的 乙酰CoA 為原料合成脂肪酸食物脂肪消化吸收(三) 合成基本過程1、甘油一酯途徑:小腸粘膜小腸粘膜細胞利用消化吸收的甘油一酯及脂肪酸合成甘油三酯。反應主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 脂酰CoA轉移酶 催化。2-甘油一酯 + 脂酰CoA 1,2-甘油二酯1,2-甘油二酯 +脂酰CoA 甘油三酯2、甘油二酯途徑:肝細胞及脂肪細胞肝
6、細胞及脂肪細胞利用3-磷酸甘油及脂酰CoA合成甘油三酯。關鍵酶為 脂酰CoA 轉移酶。1)3-磷酸甘油 + 脂酰CoA 1-脂酰-3-磷酸甘油2)1-脂酰-3-磷酸甘油 + 脂酰CoA 磷脂酸3)磷脂酸 1,2-甘油二酯+磷酸4)1,2-甘油二酯 + 脂酰CoA 甘油三酯3-磷酸甘油的生成:合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要由下列兩條途徑生成:1)由糖代謝生成(脂肪細胞、肝臟):+ NADH + H+3-磷酸甘油脫氫酶磷酸二羥3-磷酸甘油 + NAD+2)由脂肪動員生成(肝):脂肪動員生成的甘油被轉運至肝臟后進行處理。甘油磷酸激酶甘油 + ATP3-磷酸甘油 + ADP脂肪組織缺乏甘油激酶,不
7、能利用甘油合成脂肪。二、內(nèi)源性脂肪酸合成脂肪酸合成的原料是葡萄糖氧化分解后產(chǎn)生的乙酰CoA。其合成過程由胞液中的脂肪酸合成酶系催化。脂肪酸合成的直接產(chǎn)物是軟脂酸。(一)軟脂酸的合成1、合成部位脂肪酸合成酶系位于肝*、腎、腦、肺、乳腺、脂肪等組織的胞液中。主要是在肝臟中。2、合成原料合成脂肪酸的主要原料是乙酰CoA,主要來自葡萄糖。細胞內(nèi)的乙酰CoA全部在線粒體內(nèi)產(chǎn)生,而合成脂肪酸的酶系位于胞液。線粒體內(nèi)的乙酰 CoA必須進入胞液才能成為合成脂肪酸的原料。此過程通過檸檬酸酸循環(huán)完成。此外,合成脂肪酸還需要ATP、NADPH、CO2、Mn2+等。乙酰CoA轉運出線粒體:經(jīng)檸檬酸酸穿梭作用將線粒體內(nèi)
8、生成的乙酰CoA運至胞液。3、脂酸合成酶系及反應過程(1)丙二酸單酰CoA的合成在乙酰CoA羧化酶的催化下,將乙酰CoA羧化為丙二酸單酰CoA。該酶存在于細胞質(zhì)中。輔基為生物素,作用是轉移羧基。有兩種形式存在,無活性的單體和有活性的多聚體。變構調(diào)節(jié):檸檬酸和異檸檬酸是變構激活劑;長鏈脂酰CoA是變構抑制劑。羧化酶化學修飾調(diào)節(jié):該酶也受磷酸化,去磷酸化的調(diào)節(jié),被依賴于AMP的蛋白激酶磷酸化而失活。胰高血糖素促進該酶磷酸化,胰島素促進該酶脫磷酸而恢性。乙酰CoA(生物素)*CH COSCoA+HCO-+H+ATP33HOOC-CH2-COSCoA+ADP+Pi(2)脂肪酸合成循環(huán):脂肪酸合成時碳鏈
9、的縮合延長過程是一循環(huán)反應過程。每經(jīng)過一次循環(huán)反應,延長兩個碳原子。合成反應由脂肪酸合成酶系催化。生物中,脂肪酸合成酶系是一種由1分子在脂酰基載體蛋白(ACP)和7種酶單體所構成的多酶復合體。ACP的輔基為4磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂肪酸合成過程中脂?;妮d體,脂肪酸合成各步反應,均在ACP的輔基上進行。但在高等動物中,7種酶活性都在一條多肽鏈上構成多功能酶,通常以二聚體形式存在, 二聚體解聚則活性喪失。每個亞基都含有一ACP結構域,輔基與絲氨酸相連,作為脂?;妮d體,用E2-泛-SH 表示。每一亞基的酮脂酰合成酶結構域中,半胱氨酸與脂酰基結合,用E1-半胱SH表示。軟脂酸的合成過程:第一輪:1
10、)乙酰基轉移:由乙酰轉移酶催化生成乙酰-半胱-E1乙酰CoACoA2)丙二?;D移:生成丙二酰-泛-E2轉酰基酶丙二酰CoA-CoA3)縮合反應:-酮丁酰-泛-E2的生成,同時有CO2脫落由-酮脂酰合成酶催化。4)第一次還原反應(加氫):-羥丁酰-泛-E2的生成由-酮脂酰還原酶催化。5)脫水反應: ,-烯丁酰-泛-E2的生成由水化酶催化6)第二次還原反應(加氫): 丁酰-泛-E2的生成由 ,-烯脂酰還原酶催化丁酰-泛-E2是第一輪產(chǎn)物,經(jīng)?;D移、縮合、還原、脫水、再還原,碳原子由2增加至4個。第二輪1)丁酰基轉移:由丁酰-泛-E2轉移到E1-半胱-SH上生成丁酰-半胱-E1。由酰基轉移酶催化
11、。E2-泛-SH基又可與新的丙二酰基結合,進行第二輪 反應。2)丙二?;D移:生成丙二酰-泛-E2轉?;?) 縮合反應:-酮己酰-泛-E2的生成4) 第一次還原反應(加氫): -羥己酰-泛-E2的生成5) 脫水反應:, -烯己酰-泛-E2的生成6) 第二次還原反應(加氫):己酰-泛-E2的生成第n輪1) 脂?;D移:由脂酰-泛-E2轉移生成脂酰-半胱-E12) 丙二酰基轉移:生成丙二酰-泛-E23) 縮合反應:-酮脂酰-泛-E2的生成4) 第一次還原反應(加氫): -羥脂酰-泛-E2的生成5) 脫水反應:, -烯脂酰-泛-E2的生成6) 第二次還原反應(加氫):脂酰-泛-E2的生成軟脂肪酸合
12、成的總反應式:CH3COSCoA+7 HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+脂肪酸合成的特點: 合成所需原料為乙酰CoA,直接生成的產(chǎn)物是軟脂酸,合成一分子軟脂酸,需七分子丙二酸單酰CoA和一分子乙酰CoA; 在胞液中進行,關鍵酶是乙酰CoA羧化酶;需NADPH作為供氫體,對糖的磷酸戊糖旁路有依賴性。(二)、脂肪酸碳鏈的延長1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸碳鏈延長酶系丙二酸單酰CoA提供碳源,NADPH 供氫,反應過程與軟脂酸的合成相似, 不同的是CoASH代替ACP作為?;d體,每循環(huán)一次可增加兩個碳原子, 一般可延長至
13、22或24碳,以硬脂酸為主。2、線粒體脂肪酸碳鏈延長酶系乙酰CoA提供碳源,NADPH提供還原當量,反應過程類似-氧化的逆過程, 每一輪可延長兩個碳原子,一般可延長脂肪酸碳鏈至24或26碳,但以十八碳的硬脂酸為主。(三)不飽和脂肪酸合成需多種去飽和酶催化1. 植物含9,12及15去飽和酶,能合成9 上多不飽和脂肪酸2. 人體以人體內(nèi)有4、 5 、 8 、 9去飽和酶, 缺乏9以上的去飽和酶,因此不能合成亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸。這三種不飽和脂肪酸只能從食物中攝取,稱為必需脂肪酸。(四)脂肪酸合成受代謝物和激素調(diào)節(jié)1.代謝物通過改變原料供應量和乙酰CoA羧化酶活性調(diào)節(jié)脂肪酸合成ATP、NADP
14、H+H+及乙酰CoA:脂肪酸合成原料,能促進脂肪酸合成脂酰CoA:變構抑制乙酰CoA羧化酶, 抑制脂肪酸合成高脂膳食和脂肪動員:使細胞內(nèi)脂酰CoA增多,別構抑制乙酰CoA 羧化酶,抑制脂肪酸合成進食糖類食物:糖分解代謝加強NADPH+H+及乙酰CoA供應增多,有利于脂肪酸合成細胞內(nèi)ATP增多,抑制異檸檬酸脫氫酶,導致檸檬酸和異檸檬酸蓄積并從線粒體滲至胞液,變構激活乙酰CoA羧化酶,脂肪酸合成增加2.胰島素是調(diào)節(jié)脂肪酸合成的主要激素)誘導乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、ATP- 檸檬酸裂解酶等合成,促進脂肪酸合成。)促進脂肪酸合成磷脂酸,增加脂肪合成。)增加脂肪組織脂蛋白脂酶活性,增加脂肪組織對
15、血液脂肪酸攝取,促使脂肪組織合成脂肪貯存。胰高血糖素 增加蛋白激酶A活性,使乙酰CoA羧化酶磷酸化降低活性,抑制脂肪酸合成。 減少肝細胞向血液釋放脂肪。腎上腺素、生長素抑制乙酰CoA羧化酶,調(diào)節(jié)脂肪酸合成。三、甘油三酯的分解代謝(一) 脂肪動員:貯存于脂肪細胞中的甘油三酯在激素敏感脂肪酶(hormonesensitivetri-glyceridelipase,HSL)的催化下水解并釋放出脂肪酸,供給全身各組織細胞攝取利用的過程稱為脂肪動員。激素敏感脂肪酶(HSL)是脂肪動員的關鍵酶。主要受共價修飾調(diào)節(jié)??怪饧に刂饧に啬I上腺素去甲腎上腺素胰高血糖素胰島素前列腺素E2 煙酸-+激素敏感脂肪酶脂
16、肪動員的基本過程甘油三酯激素敏感脂肪酶脂肪酸+甘油二酯甘油二酯酶脂肪酸+甘油一酯甘油一酯酶脂肪酸+甘油脂肪動員的結果是生成三分子的自由脂肪酸(freefattyacid,FFA)和一分子的甘油。甘油可在血液循環(huán)中自由轉運,而脂肪酸進入血液循環(huán)后須與清蛋白結合成為復合體再轉運。脂肪動員生成的甘油主要轉運至肝臟再磷酸化為3-磷酸甘油后進行代謝。(二)甘油經(jīng)轉變?yōu)楦视?3-磷酸后被利用脂肪動員生成的甘油,主要肝臟進行代謝。循環(huán)轉運至1甘油在甘油磷酸激酶的催化下,磷酸化為3-磷酸甘油:甘油磷酸激酶甘油 + ATP3-磷酸甘油 + ADP主要在肝臟,其次在腎,小腸。骨骼肌中該酶活性低。23-磷酸甘油在3
17、-磷酸甘油脫氫酶的催化下,脫氫氧化為磷酸二羥:3-磷酸甘油 + NAD+3-磷酸甘油脫氫酶+ NADH + H+磷酸二羥反應可逆,產(chǎn)物進入糖代謝、糖酵解、合成糖、磷酸戊糖(三)脂肪酸的氧化分解:1、活化:在線粒體行此反應過程。脂酰CoA合成酶R-COOH+HSCoA+ATPR-COSCoA+AMP+PPi2、進入線粒體:在線粒體外生成的脂酰CoA需進入線粒體基質(zhì)才能被氧化分解,此過程必須要由肉堿(肉毒堿)攜帶,借助于兩種肉堿脂肪酰轉移酶(酶和酶)催化的移換反應才能完成。其中肉堿脂肪酰轉移酶是脂肪酸-氧化的關鍵酶。肉堿(L-羥-g-三甲氨基丁酸)HOOC-CH2-CH(OH)-CH2-N+-(C
18、H3)33、飽和脂肪酸的-氧化脂肪酸氧化的途徑是Knoop在1904年首先提出來的,即每次從脂肪酸的羧基端斷下一個二碳化合物。由于這種氧化作用是在長鏈脂肪酸的位碳原子首先氧化,然后斷下二碳化物,故稱為-氧化作用。RCH2CH2COOH碳 碳-氧化過程由四個連續(xù)的酶促反應組成:脫氫;水化; 再脫氫; 硫解。-氧化的反應過程脫氫反2烯酰CoA脂酰CoA脫氫酶水化酶水化硫解硫解酶-羥脂酰CoA脫氫酶L-羥脂酰CoA再脫氫脂肪酸-氧化的特點:-氧化過程在線粒體基質(zhì)內(nèi)進行;-氧化為一循環(huán)反應過程,由脂肪酸氧化酶系催化,反應不可逆;需要FAD,NAD,CoA為輔助因子;每循環(huán)一次,生成一分子FADH2,一
19、分子NADH,一分子乙酰CoA和一分子減少兩個碳原子的脂酰CoA。徹底氧化:生成的乙酰CoA一部分在線粒體中進入三羧酸循環(huán)徹底氧化分解并釋放出大量能量,并生成ATP。一部分在線粒體中縮合生成酮體。4脂肪酸氧化分解時的能量釋放:由于1 分子FADH2 可生成1.5 分子ATP , 1 分子NADH可生成2.5分子ATP,1分子乙酰CoA經(jīng)徹底氧化分解可生成10分子ATP。以16C的軟脂酸為例來計算,則生成ATP的數(shù)目為:7次-氧化分解產(chǎn)生47=28分子ATP;8分子乙酰CoA可得108=80分子ATP; 共可得108分子ATP,減去活化時消耗的兩分子ATP, 故軟脂酸徹底氧化分解可凈生成106分
20、子ATP。(四)不同的脂肪酸還有不同的氧化方式1. 不飽和脂肪酸-氧化需轉變構型因雙鍵位置不同,不飽和脂肪酸-氧化產(chǎn)生:順式3烯脂酰CoA或順式2烯脂酰CoA, 阻止-氧化繼續(xù)進行。順式3烯脂酰CoA的-氧化:在線粒體特異3順2反烯脂酰CoA 異構酸(3-cis2-trans enoyl-CoA isomerase)催化下,將3順式烯脂酰CoA轉變?yōu)?反式構型,使-氧化繼續(xù)進行。順式2烯脂酰CoA的-氧化:需D(-)-羥脂酰CoA表構酶。能水化反應。但反應形成右旋異構體D(-)-羥脂酰CoA不能被線粒體-氧化酶系識別,需在D(-)-羥脂酰CoA表構酶(epimerase)催化下,將右旋異構體的
21、D(-)-羥脂酰CoA轉變?yōu)樽笮悩嬻wL(+)-羥脂酰CoA,才能繼續(xù)進行-氧化。2. 長鏈脂肪酸需先在過氧化酶體氧化成較短碳鏈脂肪酸過氧化酶體有脂肪酸-氧化酶同工酶催化;使大于22 碳的脂酸氧化成短鏈脂酸,再進入線粒體,過程與 線粒體-氧化一樣。以FAD為輔基時;脫下的氫與O2結合成H2O2,而不進行氧化磷酸化,不產(chǎn)生ATP;H2O2最終被過氧化氫酶分解;意義:使不能在線粒體進行-氧化的超長碳鏈脂肪酸先氧化分解成較短鏈脂肪酸,以使其能在線粒體內(nèi)氧化分解。3. 丙酰CoA轉變?yōu)殓牾oA進行氧化人體含有極少量奇數(shù)碳原子脂肪酸,-氧化會生成丙酰CoA。支鏈氨基酸氧化分解產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰Co
22、A先經(jīng)-羧化酶及異構酶轉變?yōu)殓牾oA,加入三羧酸循環(huán)徹底氧化。4. 脂肪酸氧化還可從甲基端進行 脂肪酸能從遠離羧基端的甲基端進行氧化, 即-氧化; 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸-氧化酶系:羧化酶、脫氫酶、NADP+、NAD+、和細胞色素P450 ; 催化形成, -二羧酸,脂肪酸就能從任一端活化并進行-氧化。(五)脂肪酸在肝氧化分解時產(chǎn)生酮體 酮體的定義:脂肪酸在分解代謝過程中生的乙酰乙酸 酮體血漿水平:0.03 0.5mmol/L(0.3 5mg/dl)1酮體的生成:酮體主要在肝臟的線粒體中生成,肝中合成酮體的 酶活性高。合成酮體是肝臟特有的功能。其合成 原料為乙酰CoA。(1)兩分子乙酰CoA在乙酰乙酰
23、CoA硫解酶的催化下,縮合生成一分子乙酰乙酰CoA。乙酰乙酰CoA硫解酶2 CH3COCoACH3COCH2COCoA + HSCoA(2)乙酰乙酰CoA再與1分子乙酰CoA縮合,生成HMG-CoA。HMG-CoA合成酶是酮體生成的關*鍵酶。HMG-CoA合成酶CH3COCH2COCoA + CH3COCoA HOOCCH2C(OH)(CH3)CH2COSCoA+HSCoA(3)HMG-CoA裂解生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA。HMG-CoA裂解酶HOOCCH2C(OH)(CH3)CH2COSCoACH3COCH2COOH + CH3COCoA(4)乙酰乙酸在-羥丁酸脫氫酶的催化下,加氫
24、還原為-羥丁酸。-羥丁酸脫氫酶CH3COCH2COOH + NADH + H+CH3CH(OH)CH2COOH + NAD+(5)乙酰乙酸也可自發(fā)脫羧生成。CH3COCH2COOHCH3COCH3 + CO22酮體的利用:利用酮體的酶有兩種:琥珀酰CoA轉硫酶(主要存在于心、腎、腦和骨骼肌細胞的線粒體中)和乙酰乙酸硫激酶(主要存在于心、腎、腦細胞線粒體中)。肝是生成酮體的器官,但不能利用酮體。肝外組織不能生成酮體,但能利用酮體。(1)乙酰乙酸在琥珀酰CoA存在的情況下,由琥珀酰CoA轉硫酶的催化轉變?yōu)橐阴R阴oA。CH3COCH2COOH + HOOCCH2CH2COCoA琥珀酰CoA轉硫酶
25、CH3COCH2COCoA + HOOCCH2CH2COOH乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下,裂解為兩分子乙酰CoA。乙酰乙酰CoA硫解酶CH3COCH2COCoA + HSCoA2 CH3COCoA(2)乙酰乙酸在乙酰乙酸硫激酶的催化下轉變?yōu)橐阴R阴oA。CH3COCH2COOH + HSCoA + ATP乙酰乙酸硫激酶+ AMP +PPiCH3COCH2COCoA-羥丁酸在-羥丁酸脫氫酶的催化下脫氫,生成乙酰乙酸。-羥丁酸脫氫酶CH3CH(OH)CH2COOH + NAD+CH3COCH2COOH + NADH + H+-羥丁酸脫氫酶-羥丁酸NAD+NADH+H+琥珀酰 Co
26、AHSCoA + ATP乙酰乙酸琥珀酰 CoA 轉硫酶乙酰乙酸硫激酶AMP + PPi乙酰乙酰 CoA琥珀酸硫解酶2乙酰 CoA三羧酸循環(huán)心、腎、腦、骨骼肌細胞心、腎、腦細胞當由琥珀酰CoA轉硫酶催化進行氧化利用時,乙酰乙酸可凈生成20分子ATP,-羥丁酸可凈生成22.5分子ATP;而由乙酰乙酸硫激酶催化進行氧化利用時,乙酰乙酸則可凈生成18分子ATP,-羥丁酸可凈生成20.5分子ATP。3酮體生成及利用的生理意義:(1)在正常情況下,酮體是肝臟輸出能源的一種形式;酮體分子小溶于水,能通過血腦屏障及毛細血管壁。是肌,大腦的重要能源。(2)在饑餓或疾病情況下,可代替葡糖糖,為心、腦等重要器官提供
27、必要的能源。正常情況下,血中只有少量酮體,為0.030.5mmol/L。在饑餓,高脂低糖飲食及糖尿病時,脂肪動員加強,酮體生成增加。尤其在未控制血糖的糖尿病患者,酮體的生成超過肝外組織應用能力,引起血中酮體升高,導致酮癥酸中毒,并隨尿排出,引起酮尿。4. 酮體生成受多種因素調(diào)節(jié)(1)餐食狀態(tài)影響酮體生成飽食:胰島素分泌增加,脂解作用受抑制、脂肪動員減少,酮體生成減少。饑餓:胰高血糖素等脂解激素分泌增多, 脂肪動員加強,有利于脂肪酸-氧化及酮體生成。(2)糖代謝影響酮體生成糖代謝旺盛:進入肝細胞的脂肪酸主要酯化3-磷酸甘油生成甘油三酯及磷脂。糖代謝減弱:3-磷酸甘油及ATP不足,脂肪酸進入酯化途
28、徑大大減少,主要進行-氧化,乙酰CoA生成增加,酮體生成增多。(3)丙二酸單酰CoA抑制酮體生成丙二酸單酰CoA能競爭性抑制肉堿脂酰轉移酶,阻止脂酰CoA進入線粒體,抑制酮體生成。第三節(jié)磷脂的代謝Metabolism of Phospholipids 磷脂是含有磷酸基團的脂類物質(zhì)的總稱 按化學組成特征,分為甘油磷脂和鞘磷脂甘油磷脂(phosphoglyceride):由甘油構成鞘磷脂(sphingophospholipids) : 由鞘氨醇構成甘油磷脂:磷脂酰膽堿(卵磷脂) 磷脂酰乙醇胺(腦磷脂) 磷脂酰絲氨酸磷脂酰甘油二磷脂酰甘油(心磷脂)磷脂酰肌醇一、甘油磷脂的合成代謝甘油磷脂由甘油、脂肪
29、酸、磷酸和含氮化合物組成機體幾類重要的甘油磷脂-=-X-OHX取代基甘油磷脂的名稱水H磷脂酸膽堿CH2CH2N+(CH3)3磷脂酰膽堿(卵磷脂)乙醇胺+CH2CH2NH3磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)絲氨酸CH2CHNH2COOH磷脂酰絲氨酸甘油CH2CHOHCH2OH磷脂酰甘油磷脂酰甘油CH2OCOR1 OHCOCOR2-CH2CHOHCH2O-P-OCH2OH二磷脂酰甘油(心磷脂)肌醇OH OH-O 23 H1HH4H HOH 56 OHOH H磷脂酰肌醇(一)甘油磷脂合成的原料來自糖、脂和氨基酸代謝合成部位:全身各組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng),肝、腎、腸等組織最活躍。合成原料:脂肪酸、甘油、磷酸鹽、膽堿(chol
30、ine) 、絲氨酸、肌醇(inositol) 等。(二)甘油磷脂合成有兩條途徑1甘油二酯合成途徑:磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺通過此代謝途徑合成。合成過程中所需膽堿及乙醇胺以活性形式CDP-膽堿和CDP-乙醇胺的形式提供。膽堿可由食物提供,也可由SAM絲氨酸脫羧生成膽胺膽堿甘油二酯合成途徑2CDP-甘油二酯合成途徑:磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和心磷脂通過此途徑合成。合成過程所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。CDP-甘油二酯合成途徑( 二心磷磷脂脂酰) 甘油OO O CH 2 CHOCR4OR2CCH 2CHOCOR1R3COP OOOCH 2OPO-OCH2CHOH CH2OOCH 2磷
31、脂酰肌醇OC C H 2OR 1O R 2CO HO HC H OOO OHH HOH HC H 2OPO -H磷脂酰絲氨酸O HO HHOCOCCH 2CHR1OR 2OOPO -CH 2OOCH 2 CHNH 2 COOH甘油磷脂的合成在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側面進行。最近發(fā)現(xiàn),在胞液中存在一類能促進磷脂在細胞內(nèi)膜之間進行交換的蛋白質(zhì),稱磷脂交換蛋白(phospholipidexchangeproteins)。不同的磷脂交換蛋白催化不同種類磷脂在膜之間交換。二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解:甘油磷脂的分解靠存在于體內(nèi)的各種磷脂酶將其分解為脂肪酸、甘油、磷酸等, 然后再進一步降解。A1/B1OCA2/B2C
32、H2 CHCH2OR1OCR2OOPOOXOCD-磷脂酶A:甘油磷脂1位或2位的酯鍵溶血磷脂 + 脂肪酸磷脂酶B:溶血磷脂1位或2位的酯鍵甘油磷酸膽堿等磷脂酶C:甘油磷脂3位的磷酸酯鍵甘油二酯 + 磷酸膽堿等磷脂酶D:磷酸取代基團間的酯鍵磷脂酸 + 膽堿等=三、鞘氨醇是神經(jīng)鞘磷脂合成的重要中間產(chǎn)物鞘脂(sphingolipids)是一類含鞘氨醇(sphingosine)或二氫鞘氨醇的脂類物質(zhì)。X磷脂膽堿、磷脂乙醇胺、單糖或寡糖按取代基X的不同,鞘脂分為:鞘糖脂、鞘磷脂神經(jīng)鞘磷脂(sphingomyelin)是人體含量最多的鞘磷脂,由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸膽堿構成。CH3(CH2)12CH=CHC
33、HOHCHNHCO(CH2)nCH3O神經(jīng)鞘磷脂CH2OO+CH2CH2 N(CH3)3POH全身各組織細胞均可合成,但以腦組織細胞最活躍。經(jīng)鞘磷脂在神經(jīng)鞘磷脂酶催化下降解神經(jīng)鞘磷脂酶(sphingomyelinase)存在于腦、肝、脾、腎等組織細胞溶酶體;水解鞘磷脂,產(chǎn)生磷酸膽堿及N-脂酰鞘氨醇;先天性缺乏,鞘磷脂不能降解,在細胞內(nèi)積存,引起肝、脾腫大及癡呆等。第四節(jié)膽固醇代謝Metabolism of Cholesterol膽固醇的得名源于它最先是從動物膽石中分離出的、具有羥基的固體醇類化合物,故稱為膽固醇(cholesterol)。222223232827242928C H2 5CH38
34、7HOHO65-谷固醇麥角固醇固醇的基本結構是環(huán)戊烷多氫菲,由3個乙烷環(huán)和1 個環(huán)戊烷稠合而成。所有固醇(包括膽固醇)都具有環(huán)戊烷多氫菲的共同結構,不同固醇間的區(qū)別在于碳原子數(shù)目及取代基不同。H12C H171311H1016D1 9142158AH BH37546膽固醇在體內(nèi)含量及分布含量: 約140克分布:廣泛分布于全身各組織中大約1/4分布在腦、神經(jīng)組織。肝、腎、腸等內(nèi)臟、皮膚、脂肪組織中也較多; 腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高。肌肉組織含量較低。存在形式:游離膽固醇、膽固醇酯一、機體利用乙酰CoA合成膽固醇人體所需的膽固醇部分來自動物性食物, 但主要由機體自身合成。(一)肝
35、是膽固醇合成的主要場所除成年動物腦組織及成熟紅細胞外,幾乎全身各組織均可合成膽固醇,每天合成量為1g 左右。肝是合成膽固醇的主要場所,其次是小腸。(二)乙酰CoA和NADPH+H+是膽固醇合成的基本原料1分子膽固醇18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+) 乙酰CoA通過檸檬酸-酸循環(huán)出線粒體磷酸戊糖途徑糖的有氧氧化(三)膽固醇合成由以HMG -CoA還原酶為限速酶的一系列酶促反應完成1. 由乙酰CoA合成甲羥戊酸HMG CoA合酶硫解酶2CH3COCoACH3COCH2COCoAHSCoACH3COCoAHSCoACOOHCOOHCH2CH2HMG CoA 還原酶HOCH3
36、HOCCH3CCH2 COCoACH2CH2OHHSCoA2NADPH+2H+2NADP+合成膽固醇的限速酶羥甲基戊二酸單酰CoA甲羥戊酸(MVA, C6)2. 甲羥戊酸經(jīng)15碳化合物轉變?yōu)?0 碳的鯊烯3. 鯊烯環(huán)化為羊毛固醇再變?yōu)槟懝檀寄懝檀嫉暮铣蛇^程(四)膽固醇合成通過HMG -CoA還原酶調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶活性具有與膽固醇合1.成相同的晝夜節(jié)律性大鼠肝臟膽固醇合成午夜最高,中午最低。肝HMG-CoA還原酶活性午夜最高,中午最低。膽固醇合成的周期節(jié)律性是HMG -CoA還原酶活性周期性改變的結果。2.HMG-CoA還原酶活性受變構調(diào)節(jié)、化學修飾調(diào)節(jié)和酶含量調(diào)節(jié)。膽固醇及其氧化產(chǎn)物如
37、7-羥膽固醇、25羥膽固醇可以通過變構調(diào)節(jié)對HMG CoA還原酶活性產(chǎn)生較強抑制作用。細胞膽固醇含量是影響膽固醇合成的主要3.因素之一 細胞膽固醇含量升高抑制HMG CoA還原酶合成,從而抑制膽固醇合成。4.餐食狀態(tài)影響膽固醇合成)饑餓或禁食可抑制肝合成膽固醇禁食使乙酰CoA、ATP、NADPH+H+不足, 抑制膽固醇合成)高糖、高飽和脂肪膳食促進膽固醇合成肝HMG CoA還原酶活性增加;乙酰CoA、ATP、NADPH+H+充足5. 膽固醇合成受激素調(diào)節(jié) 胰島素及甲狀腺素誘導肝細胞HMG -CoA還原酶合成,增加膽固醇合成。甲狀腺素還能促進膽固醇在肝轉變?yōu)槟懼帷?胰高血糖素通過化學修飾調(diào)節(jié)使
38、HMG- CoA還原酶磷酸化失活,抑制膽固醇合成。 皮質(zhì)醇抑制并降低HMG -CoA還原酶活性,減少膽固醇合成。二、膽固醇的轉化膽固醇基本結構不能降解,而是轉變成其他物質(zhì)參與代謝或排出。(一)轉化為膽汁酸:膽固醇在肝臟中轉化為膽汁酸是膽固醇主要的代謝去路。40%初級膽汁酸是以膽固醇為原料在肝臟中合成的。主要的初級膽汁酸是膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸通常在其羧酸側鏈上結合有一分子甘氨酸或一分子牛磺酸,從而形成結合型初級膽汁酸,如甘氨膽酸,甘氨鵝脫氧膽酸、?;悄懰岷团;蛆Z脫氧膽酸。初級膽汁酸合成的關鍵酶是7-羥化酶。次級膽汁酸的生成:次級膽汁酸是在腸道細菌的作用下生成的。進入小腸下部及大腸的結合型
39、初級膽汁酸可在腸道細菌的作用下水解或/和7位脫羥基而生成結合型或游離型的次級膽汁酸。主要的次級膽汁酸是脫氧膽酸和石膽酸。(二)轉化為類固醇激素:1. 腎上腺皮質(zhì)激素的合成:腎上腺皮質(zhì)球狀帶可合成醛固酮,又稱鹽皮質(zhì)激素,可調(diào)節(jié)水鹽代謝;腎上腺皮質(zhì)束狀帶可合成皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮, 合稱為糖皮質(zhì)激素,可調(diào)節(jié)糖代謝。2. 雄激素的合成:間質(zhì)細胞可以膽固醇為原料合成睪酮。3. 雌激素的合成:雌激素主要有孕酮和雌二醇兩類。(三)轉化為維生素D3:膽固醇經(jīng)7位脫氫而轉變?yōu)?-脫氫膽固醇, 后者在紫外光的照射下,B環(huán)發(fā)生斷裂, 生成Vit-D3。Vit-D3在肝臟羥化為25-(OH)D3,再在腎臟被羥化為1,25
40、-(OH)2 D3。1,25-(OH)2活性形式:D3Vit-D3 的是促進小腸對鈣磷的吸收,促進骨鹽沉積,促進骨基質(zhì)的成熟,利于成骨。第五節(jié)血漿脂蛋白代謝Metabolism of Plasma Lipoproteins一、血脂是血漿所有脂質(zhì)的統(tǒng)稱定義:血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂,包括:甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂肪酸。來源:外源性從食物中攝取內(nèi)源性肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血正常血脂有以下特點: 血脂水平波動較大,受膳食因素影響大; 血脂成分復雜;通常以脂蛋白的形式存在,自由脂肪酸是與清蛋白構成復合體而存在。正常成人空腹血脂的組成及含量 血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等
41、的影響,波動范圍很大組成血漿含量空腹時主要來源mg/dlmmol/L總脂甘油三酯總膽固醇膽固醇酯 游離膽固醇總磷脂卵磷脂神經(jīng)磷脂腦磷脂游離脂肪酸400700(500)10150(100)0.111.69(1.13)100250(200)2.596.47(5.17)70200(145)1.815.17(3.75)4070(55)1.031.81(1.42)150250(200)48.4480.73(64.58)50200(100)16.164.6(32.3)50130(70)16.142.0(22.6)1535(20)4.813.0(6.4)520(15)肝肝肝肝肝肝脂肪組織二、血漿脂蛋白是血脂
42、的運輸及代謝形式血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結合,以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。(一)血漿脂蛋白可用電泳法和超速離心法分類1. 電泳法可將脂蛋白分為、前、及乳糜微粒4類b前baCMy泳動方向2. 超速離心法按密度將血漿脂蛋白分為4類乳糜微粒(chylomicron, CM)極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)逆向轉運膽固醇轉運內(nèi)源性膽固醇轉運內(nèi)源性 和膽固醇轉運外源性膽固醇和功能肝、腸、血漿血
43、漿肝細胞小腸黏膜細胞合成部位apoB1002025%含膽固醇及其酯最多, 4050%1.0061.063LDL最多,約50%510%最少, 1%蛋白質(zhì)脂類apo A、AapoB100、C、C C、 EapoB48、E A、A A、C C、C載脂蛋白組成含脂類50%含TG5070%含TG最多,8090%組成1.0631.2100.951.0060.95密度HDLVLDLCM血漿脂蛋白的分類、性質(zhì)、組成及功能CMVLDLLDLHDL密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210組成脂類含TG最多,8090%含 TG 5070%含膽固醇及其酯最多, 4050%含脂類50%蛋白
44、質(zhì)最少, 1%510%2025%最多,約50%載脂蛋白組成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、A合成部位小腸黏膜細胞肝細胞血漿肝、腸、血漿功能轉運外源性膽固醇和轉運內(nèi)源性 和膽固醇轉運內(nèi)源性膽固醇逆向轉運膽固醇(二)血漿脂蛋白是脂質(zhì)與蛋白質(zhì)的復合體1. 血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白定義載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。 種類(20多種)apo A:A、A、A apo B:B100 、 B48 apo C:C、C、Capo Dapo E載脂蛋白的功能:結合和轉運脂類物質(zhì)。作為脂類代謝酶
45、的調(diào)節(jié)劑:LCAT(卵磷脂膽固醇?;D移酶)??杀籄poA激活。LPL(脂蛋白脂肪酶)可被ApoC所激活, C抑制LPL。HL(肝脂酶)可被ApoA激活。 作為脂蛋白受體的識別標記:ApoB100 可被細胞膜上的ApoB 、E 受體(LDL受體)所識別;ApoE可被細胞膜上的LDL受體相關蛋白,(LRP)所識別。ApoA參與HDL受體的識別。參與脂質(zhì)交換: 膽固醇酯轉運蛋白(CETP)可促進膽固醇酯由HDL轉移至VLDL和LDL; 磷脂轉運蛋白(PTP)可促進磷脂由CM、VLDL向HDL轉移。2. 不同脂蛋白具有相似基本結構具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇等,以單分子層借其非極性
46、疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系,極性基團朝外。疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。三血漿脂蛋白的代謝和功能(一)CM主要轉運外源性甘油三酯及膽固醇CM是運輸外源性甘油三酯及膽固醇的主要形式。 因此CM代謝途徑又被稱為外源性脂質(zhì)轉運途徑或外源性脂質(zhì)代謝途徑。正常人血漿CM代謝迅速,半壽期為515分鐘, 腹1214小時血漿中不含CM來源:小腸合成的TG空apo B48 、A、A、 A和合成及吸收的磷脂、膽固醇+脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)存在:骨骼肌、心肌及脂肪等外周組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面活化:需apo C激活作用:水解CM中TG及磷脂,產(chǎn)生甘油、脂肪酸及溶血磷脂L
47、DL受體相關蛋白(LDL receptor related protein,LRP ):識別、結合、清除含ApoE 的CM殘粒(remnant)脂蛋白脂肪酶外周組織毛細血管LDL受體相關蛋白(二)VLDL主要轉運內(nèi)源性甘油三酯VLDL是運輸內(nèi)源性甘油三酯主要形式。在血漿的代謝中間產(chǎn)物LDL是運輸內(nèi)源性膽固醇主要形式。所以VLDL及LDL代謝途徑又被稱為內(nèi)源性脂質(zhì)轉運途徑或內(nèi)源性脂質(zhì)代謝途徑。 VLDL在血液中的半壽期為612小時 來源VLDL的合成以肝臟為主,小腸亦可合成少量。肝細胞合成的TG+ apo B100、E磷脂、膽固醇及其酯LDL受體相關蛋白(HL)ApoA(三)低密度脂蛋白主要轉運
48、內(nèi)源性膽固醇由VLDL轉變來1、LDL受體代謝途徑LDL受體廣泛存在于肝等組織的細胞膜表面, 能特異識別與結合含 apoE 或apoB1OO的脂蛋白。當LDL與LDL受體結合后,LDL內(nèi)吞入細胞與溶酶體融合, 在水解酶作用下, LDL 中的apoB1OO水解為氨基酸。膽固醇酯水解為膽固醇及脂肪酸。 游離膽固醇在調(diào)節(jié)細胞膽固醇代謝中的作用: 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMG CoA還原酶,從而抑制細胞本身膽固醇合成。 在轉錄水平阻抑細胞LDL受體蛋白質(zhì)的合成,減少細胞對LDL的進一步攝取。 激活脂酰CoA膽固醇脂酰轉移酶 (ACAT)使游離膽固醇酯化成膽固醇酯在胞液中儲存。 游離膽固醇為細胞膜攝取,可用以構成細胞膜的重要成分 。 游離膽固醇在腎上腺、卵巢及固醇激素。等細胞中則用以
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