黃芪治療腎臟病機(jī)理研究進(jìn)展

1、黃芪治療腎臟病機(jī)理研究進(jìn)展山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（濟(jì)南 250011） 郭兆安黃芪，又名戴糝，神農(nóng)本草經(jīng)將其列為上品，本草綱目始稱黃芪。目前，我國(guó)供藥用的黃芪，主要為豆科多年生草本植物蒙古黃芪Astragalus mongholicus(Fisch.)Bge. Var. Mongholicus (Bge.) Hsiao和膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根，是一種常用的補(bǔ)益中藥，性微溫味甘，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫之功。腎臟病工作者將黃芪應(yīng)用于腎臟病的治療，在機(jī)理研究方面取得了諸多進(jìn)展，茲就研究進(jìn)展綜述如下。山東中醫(yī)藥大學(xué)附

2、屬醫(yī)院腎內(nèi)科郭兆安1、對(duì)蛋白血脂代謝的影響 北大腎臟病研究所的系列研究表明，黃芪、當(dāng)歸可使腎病綜合征（NS）大鼠血漿白蛋白水平增加1。李氏2采用分子雜交的方法觀察NS大鼠白蛋白mRNA的表達(dá)水平，在富蛋白飲食的基礎(chǔ)上，黃芪、當(dāng)歸可是NS大鼠肝臟白蛋白mRNA表達(dá)上調(diào)，從而使大鼠在每日尿蛋白不減的情況下，血漿白蛋白保持在接近正常水平（371g/L）,該研究結(jié)果提示黃芪、當(dāng)歸通過增加NS大鼠肝臟白蛋白mRNA水平，使肝臟白蛋白的合成增加，提高了血漿白蛋白水平，改善蛋白質(zhì)代謝紊亂。黃芪當(dāng)歸合劑對(duì)腺呤霉素引起的NS大鼠不僅有降低膽固醇和甘油三酯的作用，還能降低低密度脂蛋白和載脂蛋白B1003。2、減輕

3、腎間質(zhì)纖維化 左川等4用單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)法建立大鼠腎間質(zhì)纖維化動(dòng)物模型，觀察黃芪對(duì)UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響，研究發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組相比，各時(shí)間點(diǎn)的UUO大鼠腎臟病理損害進(jìn)行性加重，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF-1）和a-平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-SMA）mRNA和蛋白表達(dá)隨梗阻時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增高；黃芪治療后可明顯減輕UUO大鼠腎組織的腎小管損傷及腎間質(zhì)纖維化，使UUO大鼠腎組織中高表達(dá)的TGF-1和a-SMA降低(P0.05)。提示黃芪可能通過從核酸和蛋白水平抑制TGF-1的表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，減輕和改善UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化。黃芪對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)影響的

4、研究表明5，黃芪注射液可抑制2型糖尿病腎組織CTGF高表達(dá)，從而減輕腎間質(zhì)纖維化。黃芪還能上調(diào)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)6，也是其減輕腎間質(zhì)纖維化的作用機(jī)理之一。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)7，高糖可誘導(dǎo)1型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）表達(dá),抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分降解；黃芪含藥血清可以顯著抑制細(xì)胞表達(dá)PAI-1和型膠原，降低細(xì)胞外基質(zhì)的合成，起到抗纖維化作用，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。3、抑制腎小球硬化 宋氏8用5/6腎切除法建立大鼠腎衰模型，觀察黃芪當(dāng)歸合劑對(duì)殘腎組織的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸合劑治療后第腎小球系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)積聚明顯減少，腎組織中纖維連接蛋白(FN)和型膠原(Col-)表達(dá)減少，硬化腎小球

5、數(shù)目顯著減少，腎間質(zhì)纖維化病變明顯減輕，但黃芪當(dāng)歸合劑并未能改善腎功能。黃芪當(dāng)歸合劑具有減少細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積、減輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化病變的腎保護(hù)作用。馮媛等9觀察黃芪注射劑對(duì)5/6腎切除大鼠模型的療效及體外對(duì)系膜細(xì)胞(MCs)增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在體外黃芪可顯著抑制IL-l誘導(dǎo)的MCs增殖和阻止細(xì)胞進(jìn)入合成周期，顯著降低纖連蛋白（fibronectin）、型膠原產(chǎn)生，磷酸化p38蛋白和磷酸化MKK3/MKK6的表達(dá)顯著受抑；在體內(nèi)黃芪治療能顯著改善5/6腎切除大鼠的腎功能情況，降低蛋白尿排泄量，延緩腎功能惡化。提示黃芪治療通過抑制磷酸化MKK3/6和磷酸化p

6、38MAPK蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制IL-l誘導(dǎo)的MCs增殖作用，能抑制MCs的ECM積聚，從而減輕腎小球硬化，延緩腎臟病進(jìn)展。4、對(duì)系膜細(xì)胞的影響 孫晉芳等10采用體外實(shí)驗(yàn)，觀察黃芪皂甙對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)MTT法顯示培養(yǎng)48 h后，黃芪皂甙50，100，200 mg/L組的吸光度值A(chǔ)490nm低于對(duì)照組(P0.01)，且隨黃芪皂甙濃度增加而遞減；流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示培養(yǎng)48 h后，黃芪皂甙50，100，200 mg/L組的G0/G1值高于對(duì)照組(P0.01)，且隨黃芪皂甙濃度增加而遞增。提示黃芪皂甙將系膜細(xì)胞阻滯在G0/G1期，且隨著黃芪皂甙濃度的增加，表明黃芪皂甙可以

7、通過影響細(xì)胞周期來抑制細(xì)胞增殖。包崑等11應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行腎小球系膜細(xì)胞培養(yǎng)，采用血清藥理學(xué)方法，觀察比較黃芪和雷公藤多甙對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖及其分泌白細(xì)胞介素6（IL-6）的影響，結(jié)果顯示在體外培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞處于過度增殖的狀態(tài)，黃芪能抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖及分泌IL-6，其作用于雷公藤相仿，兩藥合用可減少雷公藤用量，可能具有增效減毒的作用。5、對(duì)水鈉代謝的影響 穆氏等12用鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)建立大鼠糖尿病(diabetes mellitus，DM)動(dòng)物模型，觀察黃芪注射液對(duì)腎臟髓質(zhì)水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP-2)基因表達(dá)的影響

8、，發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎髓質(zhì)AQP-2 mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，黃芪治療可使其表達(dá)下降。該研究認(rèn)為黃芪治療糖尿病利水消腫、改善水平衡代謝紊亂的作用可能與其降低腎髓質(zhì)AQP-2 mRNA的表達(dá)有關(guān)。心房利鈉肽(ANP)抵抗是腎病綜合征、心力衰竭、肝硬化及高血壓等疾病水鈉潴留的共同發(fā)病機(jī)制,而腎臟磷酸二酯酶5(PDE5)活性增高是ANP抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。桂定坤等13研究黃芪水提物對(duì)阿霉素腎病大鼠ANP抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪水提物能部分恢復(fù)大鼠擴(kuò)容利鈉反應(yīng),顯著增加尿鈉排泄量，明顯抑制腎內(nèi)髓組織PDE5活性及蛋白表達(dá)，認(rèn)為黃芪水提物能顯著改善阿霉素腎病大鼠ANP抵抗,其機(jī)制可能與其抑制PDE5活性及蛋白表達(dá)有關(guān)

9、。6、對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用 俞東容等14用阿霉素腎病大鼠NS模型后, 模型組大鼠蛋白尿明顯增加，腎組織nephrin、podocin蛋白表達(dá)明顯下調(diào)；防已黃芪湯干預(yù)后大鼠尿蛋白定量明顯減少，腎組織nephrin、podocin蛋白表達(dá)明顯上調(diào)。體外研究發(fā)現(xiàn)15用不同濃度的AngII刺激足細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF) mRNA表達(dá)增高(P005)，并用不同劑量的黃芪注射液干預(yù)后降低AngII引起的足細(xì)胞VEGFmRNA表達(dá)增高被抑制(P005)，研究認(rèn)為黃芪注射液可以通過抑制AngII引起的足細(xì)胞分泌VEGF的增高而減輕腎小球的損傷。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)16，黃芪注射液可以通過抑制AngII

10、誘導(dǎo)的足細(xì)胞分泌IV膠原增高而減輕腎小球的損傷。黃芪甲苷對(duì)體外培養(yǎng)的高糖刺激下的足細(xì)胞黏附功能有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與黃芪甲苷上調(diào)31整合素mRNA及蛋白表達(dá)有關(guān)17。黃芪還具有降壓18、減輕慶大霉素腎毒性19等作用?？傊S芪治療腎臟病具有多方面的作用機(jī)理，是一味行之有效的藥物。但是，由于腎臟疾病發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性，臨床治療中，黃芪尚需與其他藥物配合應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1谷 進(jìn)，潘緝圣，曹 紅.黃芪、當(dāng)歸及蛋白質(zhì)入量對(duì)腎病綜合征大鼠蛋白質(zhì)代謝作用的研究.中華腎臟病雜志，1992，8:226。2李麗英，王海燕，朱世樂，等.黃芪當(dāng)歸對(duì)腎病綜合征鼠肝白蛋白的表達(dá)作用。中華醫(yī)學(xué)雜志，1992，75（5）

11、：276-279。3魯 盈，李驚子，鄭 欣，等. 等.黃芪當(dāng)歸合劑對(duì)腎病綜合征血清脂譜和腎小球硬化的影響。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（8）：478-4804左川，謝席勝，鄧堯，等. 黃茂對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1表達(dá)的影響。中國(guó)中藥雜志，2009，34（2）：193-198。5宋恩峰，劉晶晶，賈汝漢，等. 黃芪對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的影響。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，9（5）：431-433。6左川，邱紅渝，謝席勝，等. 黃芪對(duì)UUO模型大鼠腎臟肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響。四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009;，40(1)： 100-105。7牟姍，王琴，施

12、蓓莉，等. 高糖對(duì)腎小管上皮細(xì)胞膠原分泌和PAI-1合成的影響以及黃芪調(diào)控作用。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009,10（1）：11-14。8宋錦葉，李深，孟立強(qiáng)，等. 黃芪當(dāng)歸合劑對(duì)5/6腎切除大鼠腎組織損傷的治療作用。北京大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,41（2）：196-202。9馮媛，劉敏，吳義超，等. 黃芪對(duì)白介素lp誘導(dǎo)的大鼠系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的影響?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008，8（12）：2228-2249。10孫晉芳，焦金菊，宋其蔓，等. 黃芪皂甙對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖及周期的影響。中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12（15）：2926-2928。11包 崑，毛 煒，龐 嶷

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