ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則【精制材料】

1、ICH Q3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Guideline for Elemental Impurities,1,實操應(yīng)用,2,實操應(yīng)用,1. 背景介紹,3,實操應(yīng)用,1. 背景介紹,ICH指導(dǎo)委員會于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對于藥品中的金屬雜質(zhì)進行定性和定量限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。 Q3A和Q3B主要針對有機雜質(zhì) Q3C主要針對殘留溶劑。 Q3D對無機雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。 經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修訂為“Q3D：G

2、uideline for Elemental Impurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。 截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step 2b。,4,實操應(yīng)用,1. 背景介紹,藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個來源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。,5,實操應(yīng)用,1. 背景介紹,Q3D主要由三部分構(gòu)成： 潛在元素雜質(zhì)的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。 該指導(dǎo)原則并非通過申請者

3、對藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立PDE來保障患者，包括兒童的公眾健康。 在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時的雜質(zhì)水平會對藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。,6,實操應(yīng)用,1. 背景介紹,Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分析、評價及控制。 Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會變化。本指導(dǎo)原則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。 來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考,7,實

4、操應(yīng)用,2. 適用范圍,8,實操應(yīng)用,2. 適用范圍,適用 Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。 主要包括： 蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細胞培養(yǎng)表達系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。,9,實操應(yīng)用,2. 適用范圍,不適用 Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細胞、全血、血細胞成分、動物或植物來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。 此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。,10,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)

5、的安全性評價,11,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,3.1 口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評價原則 Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學(xué)期刊、政府研究報告、適用于藥品的國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機構(gòu)的研究評估報告等。 通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。 元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix 1。,12,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 1. 氧化狀態(tài)

6、的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中 2. 有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù) 3. 直接相關(guān)的動物試驗研究 4. 給藥途徑 5. 相關(guān)端點和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機構(gòu)分類、動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）,13,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 6. 以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評價手段 7. 注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn) 8. 吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮

7、微粒更適合評價雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制劑及其衍生制劑進行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究,14,實操應(yīng)用,Table A.2.1. 元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）,15,實操應(yīng)用,Table A.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)）,16,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,說明： 鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無充分的數(shù)據(jù)進行安全性評價，無法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。,17,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空

8、氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。 通常情況下：,18,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,3.2 其他給藥途徑 Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的PDE概念，以對其他給藥途徑的藥物制劑進行正確的評價，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。,19,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,3.3 元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評判 在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高

9、是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種： 低于每日劑量 短期暴露（30天以內(nèi)） 特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）,20,實操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評價,3.4 注射用藥品 注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。,21,實操應(yīng)用,4. 元素分級,22,實操應(yīng)用,4. 元素分級,為使在安全性評價過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進行了分類。,元素分級表,23,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 1 依據(jù)：具有明顯的毒性 元素： As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛） 說明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。

10、一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進行安全性評價時應(yīng)考察其所有可能的來源,24,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 2 該類雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。 該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會產(chǎn)生重大危險。 將該類元素進一步分級為Class 2A和Class 2B，以確定何時有必要進行風(fēng)險評價？何時該類雜質(zhì)的作用可忽略不計？,25,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 2A 依據(jù)：具有較高的自然豐度 元素： V（釩）、Mo（鉬）、Se

11、（硒）、Co（鈷） 說明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛在來源和給藥途徑進行評價,26,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 2B 依據(jù)：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕） 說明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要評價其潛在來源,27,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 3 依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察 元素： Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳） 說明：對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無需進行安

12、全性評價。對于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進行風(fēng)險評價,28,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Class 4 依據(jù)：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn) 元素： Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢） 說明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進行處理,29,實操應(yīng)用,4. 元素分級,Table 4.1 元素分級匯總,30,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,31,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.1 總則 元素雜質(zhì)的評價過程可分為四步：鑒別、分析、

13、評價及控制。 在很多情況下以上四步是同時進行的。如分析和評價步驟可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評價的結(jié)果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。,32,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,鑒別（ Identify ）： 鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。 分析（ Analyze ）： 確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。 評價（ Evaluate ）： 以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實際測得值與預(yù)測值差距。 控制（ Control ）： 建立并實施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。,33,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.2 元素雜質(zhì)的潛在來源 考慮藥物的生產(chǎn)

14、過程，元素雜質(zhì)的主要來源可分為以下幾大類： 殘余元素雜質(zhì)。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。 原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)。 通過生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì) 通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì),34,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制, 生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗證及GMP的良好執(zhí)行來降低； 制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過嚴格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對制藥用水的質(zhì)量要求來降低。,35,實操應(yīng)用,

15、5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3 潛在元素雜質(zhì)的鑒別 5.3.1 Class 1元素雜質(zhì) 基于元素的內(nèi)在毒性，進行安全性評價時應(yīng)包含Class 1中所有元素雜質(zhì)。對該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來源應(yīng)進行評價，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。,36,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.2 參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì) 該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和實施。該部分元素雜質(zhì)主要包括Class 2和Class 3兩類元素。 在進行安全性評價時，任何添加的元素（包括Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考慮在內(nèi)。,37,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評

16、價與控制,5.3.3 自然豐度較高的元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在的雜質(zhì) 用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進行安全性評價時需要考慮。這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會使安全性評價變得復(fù)雜。當(dāng)對藥品進行元素雜質(zhì)存在可能性評價時，應(yīng)考慮其存在的可變性。其中最顯著是Class 1和Class 2A的元素雜質(zhì)。 注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對Class 1全部和Class 3中大部分元素進行安全性評價。,38,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.4 生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì) 該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用

17、是有限的，且在安全性評價中應(yīng)考慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系密切。生產(chǎn)工藝知識的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、設(shè)備的有效驗證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。 對于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的性質(zhì)進行評價。 該種來源的元素雜質(zhì)的評價適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。,39,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對特定藥品與其包裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時，則不需要進行額外的安全性評價。 通常認為，元素雜質(zhì)從其容器密

18、閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進行進一步的評價。 對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應(yīng)對藥品的實際包裝或最終包裝進行有效驗證以最大限度降低雜質(zhì)引入的幾率。,40,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 液體、半固體制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：,41,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì),42,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的

19、元素雜質(zhì)（續(xù)）,43,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.4 元素雜質(zhì)的分析與評價 元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對生產(chǎn)過程和藥品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過程可識別列表中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。 元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。 此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的可能性而排除對其進行安全性評價的考慮。此外，還需要相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評價。,44,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種： 已有數(shù)據(jù) 期刊文獻 相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù) 藥品成分分析 藥品分析,45,實操應(yīng)用,

20、5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評價提供了便利。 由于藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測值或其已知水平與所建立的PDE標(biāo)準(zhǔn)進行比較，以確定適當(dāng)?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質(zhì)。該種比較可通過幾種不同的方式進行，應(yīng)結(jié)合自身情況來選擇更適合的方式。,46,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.5 PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換 PDE以(g/day)單位計算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露量，因此，將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對評價藥品中元素雜質(zhì)非常有益。 建立元素雜

21、質(zhì)濃度的方法的選擇，以保證藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。只要保證藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn)，則可選擇其中任何一種方法實現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在具體方法的選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認識和理解。原則上，必須符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。,47,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于： 作為安全性評價的工具，用于實測值或預(yù)測值與PDE標(biāo)準(zhǔn)比較； 與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)； 進行元素雜質(zhì)過程控制時建立濃度標(biāo)準(zhǔn)； 在監(jiān)管意見書中傳達元素雜質(zhì)控制的信息。,48,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,元素雜質(zhì)的來源有多種。在計算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度，

22、應(yīng)用下述任何一種選項時，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計算元素雜質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。 如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對元素雜質(zhì)的引入無影響，則無需考慮。 若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則應(yīng)首先從相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計算輔料和原料藥中的允許濃度。,49,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,濃度轉(zhuǎn)換方式，包括： Option 1： 每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度 Option 2a： 規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥

23、品 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品 Option 3：成品分析,50,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Option 1：每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度 Option 1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡單的計算方法。 Option 1假設(shè)該種藥品的日攝入量為10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì)存在于藥品的各組分中。使用Equation (1)計算每日攝入量為10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對于每一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃度，以

24、（g/g）計算。,51,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation (1),若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option 1，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,52,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Example for Option 1： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,53,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,制劑最大日攝入量未超過10g，可參考Table A.2.2中相應(yīng)元素的濃度參考標(biāo)準(zhǔn)進行計算（假設(shè)：各組分相同元素雜質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。 涉及

25、元素雜質(zhì)：原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評價考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。,54,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值,55,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）,56,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,因為制劑最大日攝入量未超過10g，可參考Table A.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。 每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個列的總和。,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度

26、藥品實際最大每日攝入量,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度10g,Table A.4.2,57,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Option 2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品 Option 2a與Option 1相似。不同：藥品每日攝入量不為10g。 使用Equation (1) 和實際藥品的每日攝入量計算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度?？筛鶕?jù)藥物制劑實際每日攝入量來為各組分相同的目標(biāo)元素確定一個固定的相同的最大濃度。,58,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation (1),若藥品各組分中所有目

27、標(biāo)元素的濃度均符合Option 2a，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,59,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Example for Option 2a： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,60,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,61,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,62,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,制劑實

28、際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。,目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度藥品實際最大每日攝入量（2.5g）,Table A.4.3,63,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Option 2b：規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質(zhì)具有不同的允許濃度限量的藥品 Option 2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的藥品組分用量之和進行計算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以Equation (2)計算，結(jié)果不應(yīng)超過Table A.2.1

29、.中PDE標(biāo)準(zhǔn)參考值。 若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相關(guān)藥品組分無需建立定量結(jié)果。,64,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Equation (2),N：藥品中含有的組分數(shù)量 k：藥品中第k種組分 Ck：第k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（g/g） Mk：藥品最大日攝入量時第k種藥品組分質(zhì)量（g）,65,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,66,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,67,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Example

30、 for Option 2b： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,68,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,選擇Option 2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)的含量。因此，通過評價驗證得到以下數(shù)據(jù)：,Table A.4.4 藥品組分中元素雜質(zhì)的實測濃度,ND：檢測限以下 *：安全性評價結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無定量結(jié)果,69,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)的最大日攝入量。

31、,Table A.4.5 藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度,最大日攝入量（g）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度（g/g）藥品組分實際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和,PDE最大日攝入量,70,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Option 3：成品分析 藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進行測定。 最大允許濃度計算方法： Equation (1) 藥品最大每日劑量,71,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Example for Option 3： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,72,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的

32、評價與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,73,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,74,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g，則Equation (1)為：,Table A.4.6 藥物成品元素雜質(zhì)濃度的計算,75,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制,5.6 評價總結(jié) 前述過程的目的：關(guān)注那些需要額外控制的元素，確認具體藥物中特殊元素雜質(zhì)。 需要關(guān)注的因素： 進一步處理過程中元素雜質(zhì)的去除效率 元素的自然豐度（對于非刻意加入的元素種類尤其重要） 對特殊污染源引入的元素雜質(zhì)濃度的已有知識,76,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制, 藥品組分的百分比： 輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過程中應(yīng)考慮藥品組分使用的百分比，以評價元素雜質(zhì)濃度水平。 使用工具和生產(chǎn)設(shè)備： 一般情況下，生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)的影響可通過實施適當(dāng)?shù)腉MP解決。但已確認的元素雜質(zhì)影響作用明顯，則應(yīng)作為安全性評價的一部分進行處理。,77,實操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評價與控制, 元素雜質(zhì)的控制閾值： 規(guī)定元素雜質(zhì)水平為相應(yīng)藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的30%時，即控制閾值（Control threshold ）。 控制閾值主要用于確認元素雜質(zhì)水平評價過程