房顫抗凝治療

1、心房顫動：使用抗凝治療預(yù)防栓塞引言心房血栓引起的栓塞可發(fā)生于任何形式(即，陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性)的心房顫動(atrial fibrillation, AF)。(參見“心房顫動概述”，關(guān)于一般分類一節(jié))盡管缺血性腦卒中是心房顫動相關(guān)栓塞最常見的臨床表現(xiàn)，但是體循環(huán)和肺循環(huán)的其他部位的栓塞也有發(fā)生，但其很少會被發(fā)現(xiàn)。 (參見“心房顫動患者的腦卒中”)由于存在栓塞風(fēng)險，所以推薦大多數(shù)心房顫動患者進行長期口服抗凝治療。然而，該治療會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，因此其使用推薦必須同時考慮獲益與風(fēng)險。用于心房顫動患者預(yù)防栓塞事件的抗凝治療將總結(jié)在此。其他相關(guān)專題包括：(參見“房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律前后栓塞的預(yù)防”)(

2、參見“心房顫動患者的腦卒中”)(參見“心房顫動時血栓形成的機制”)(參見“對心房顫動患者使用非藥物治療預(yù)防血栓栓塞”)心臟瓣膜病患者很多1-10(但不是全部11)大型抗血栓治療的臨床試驗和隨后的meta分析排除了具有任何類型的人工心臟瓣膜的患者、二尖瓣狹窄的患者以及在不久的將來很可能需要瓣膜置換的失代償性心臟瓣膜病的患者。根據(jù)以上研究，不應(yīng)給這些患者開具新型抗凝藥的處方。這些患者的抗凝治療將單獨討論。 (參見“人工心臟瓣膜置換術(shù)后抗血栓治療的適應(yīng)證”和“二尖瓣狹窄的內(nèi)科治療和外科手術(shù)或介入治療的適應(yīng)證”)一些有瓣膜病變(無心力衰竭)的患者已被納入新型抗凝藥的臨床試驗，例如二尖瓣脫垂、輕中度的非

3、風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全或輕中度的主動脈瓣病變患者。這些試驗也可能納入了少數(shù)不計劃進行瓣膜置換的(伴或不伴心力衰竭)重度瓣膜病變的患者。在獲得進一步的證據(jù)前，我們認(rèn)為可以考慮將這些新型藥物用于這類患者?？鼓委煹挠绊懪R床試驗已評估了很多抗血栓(抗凝和抗血小板)治療策略。這些試驗1-7及其meta分析8-10已經(jīng)證明，在有中到高度血栓栓塞事件的風(fēng)險(CHADS2或CHA2DS2-VASc評分2)的心房顫動患者中，與安慰劑相比，華法林能顯著降低臨床腦卒中的發(fā)病率，且出血風(fēng)險是可以接受的。而關(guān)于低風(fēng)險患者(CHA2DS2-VASc評分為0或1分，或者CHADS2評分0分的患者)進行口服抗凝治療的獲益/風(fēng)

4、險比尚未被很好地研究(表 1)。SPAF-期試驗、SPAF-試驗、SPAF-試驗、AFASAK、BAATAF、SPINAF以及CACF試驗將4000多例非瓣膜性或非風(fēng)濕性心房顫動患者隨機分到華法林組、安慰劑組或阿司匹林組，結(jié)果表明，調(diào)整劑量的華法林相比于安慰劑顯著減少了臨床腦卒中的風(fēng)險(圖 1)1-6。總體而言，與不進行抗血栓治療相比，調(diào)整劑量的華法林可降低2/3的腦卒中風(fēng)險，預(yù)期的絕對受益程度取決于基線風(fēng)險(表 2)7,8,12。這些試驗是在20世紀(jì)90年代早期進行的，人們擔(dān)心這些結(jié)論可能無法適用于當(dāng)前的臨床實踐13-15。在一項基于社區(qū)的臨床實踐隊列的觀察性研究(ATRIA)中，使用華法林

5、的患者在所有CHADS2評分組中風(fēng)險均降低(范圍為每年0.25%-4.60%)14。此外，對更近期數(shù)據(jù)評估的研究發(fā)現(xiàn)，未治療患者的腦卒中絕對危險度已從每年大約8%降至每年4%-5%，但是因抗血栓治療的相對危險度降低與早期研究的范圍相同16,17。我們認(rèn)為，在這一較低絕對危險度上風(fēng)險降低2/3具有臨床意義。 (參見“非瓣膜性心房顫動中血栓栓塞的風(fēng)險”，關(guān)于栓塞的發(fā)病率一節(jié))有證據(jù)表明，相比于不進行抗凝治療，華法林治療后的腦卒中的嚴(yán)重程度更輕，并且30日死亡率更低8,18。所有口服抗凝藥使用的主要安全問題是大出血風(fēng)險，這包括需要住院治療、輸血、手術(shù)或特別敏感的解剖部位受累的出血事件。顱內(nèi)出血(in

6、tracranial hemorrhage, ICH)是最嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，因為其死亡或后續(xù)嚴(yán)重殘疾的可能性遠高于其他部位的出血19。過度抗凝定義為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)超過治療水平、既往腦卒中史、患者年齡增加是大出血(包括顱內(nèi)出血)最重要的3個預(yù)測因素13,20-22。為了試圖評估進行長期華法林治療的患者發(fā)生大出血的可能性，已開發(fā)出若干風(fēng)險模型，包括HAS-BLED出血風(fēng)險評分(表 3)。 (參見“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血一節(jié)和“抗凝藥治療患者腦內(nèi)出血的風(fēng)險”)一個納入了16,000多例在2005-2

7、010年被診斷為心房顫動患者的隊列，評估了當(dāng)代臨床實踐中的出血風(fēng)險。當(dāng)前、近來、過去使用華法林或不使用華法林的大出血發(fā)生率分別為每100患者年3.8例、4.5例、2.7例和2.9例17。選擇進行治療的患者如上所述，抗凝治療能降低所有心房顫動患者的栓塞風(fēng)險，但會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。由于獲益通常大于風(fēng)險，所以我們推薦除了(栓塞)風(fēng)險最低的患者以外，所有患者均進行口服抗凝藥治療。對于風(fēng)險最低的患者，必須與其詳細討論預(yù)防性治療的獲益與風(fēng)險。研究者已經(jīng)建立了栓塞風(fēng)險和出血(從輕微出血到致死性顱內(nèi)或顱外出血)風(fēng)險的多變量風(fēng)險模型。我們優(yōu)選使用CHA2DS2-VASc或CHADS2評分(表 1)來對心房顫動患

8、者在栓塞風(fēng)險方面進行分層。盡管常使用HAS-BLED出血風(fēng)險評分(表 3)(計算器 1)，但這些風(fēng)險模型均不能可靠地預(yù)測某一個別患者的出血風(fēng)險。 (參見“非瓣膜性心房顫動中血栓栓塞的風(fēng)險”，關(guān)于風(fēng)險模型一節(jié)和“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血風(fēng)險評分系統(tǒng)的應(yīng)用一節(jié))我們對抗凝治療應(yīng)用的推薦基于對臨床凈獲益(栓塞風(fēng)險降低與出血風(fēng)險增加的總和)的評估(參見下文臨床凈獲益)，而臨床凈獲益(net clinical benefit, NCB)主要取決于缺血性腦卒中風(fēng)險。因為我們的專家使用CHA2DS2-VASC或CHADS2評分，所以我們對這兩種評分均作出推薦：對于CHA2DS2-V

9、ASc或CHADS2評分大于或等于2分的患者，我們強烈推薦口服抗凝治療。對于CHADS2評分為1分的患者，我們對長期抗凝僅作較弱的推薦。對于CHA2DS2-VASc評分為1分的患者，作者與評議人員有不同認(rèn)識，一些推薦不進行抗血栓治療，而有些則推薦口服抗凝治療。存在特殊的危險因素可能會影響決策。對于CHA2DS2-VASc評分為0分的患者，我們建議不進行口服抗凝治療。對于CHADS2評分為0分的患者，作者與評議人員有不同認(rèn)識，一些推薦不進行抗凝治療，而一些則推薦如果存在CHA2DS2-VASc評分中的以下危險因素中的一項時則進行口服抗凝治療：女性、年齡65-74歲或血管疾病。我們對于風(fēng)險較低患者

10、(即，CHADS2=0分或CHA2DS2-VASc評分為1分的患者)的最適方案的不確定(如上)源于如下情況：歸因于個人危險因素的栓塞風(fēng)險(表 1)并不相同，并且栓塞風(fēng)險降低與出血風(fēng)險增加的總和并不明確。具體而言，65-74歲、女性及血管疾病的風(fēng)險低于糖尿病、既往腦卒中史或高血壓的風(fēng)險。血管疾病是否為獨立的危險因素尚存在爭議。 (參見“非瓣膜性心房顫動中血栓栓塞的風(fēng)險”，關(guān)于臨床預(yù)測指標(biāo)一節(jié))臨床凈獲益使用抗凝治療預(yù)防栓塞的決定是基于對這種療法的絕對獲益和風(fēng)險的評估。對于大多數(shù)患者而言，獲益將會超過(出血)風(fēng)險，因此無需使用一種可用的風(fēng)險模型正式評估出血風(fēng)險。 (參見“華法林和其他維生素K拮抗劑

11、的治療性應(yīng)用”，關(guān)于出血一節(jié))研究者試圖通過將缺血性事件和大出血事件結(jié)合在一起而得出NCB，以平衡獲益和風(fēng)險。ATRIA研究評估了13,559例非瓣膜性心房顫動患者采用華法林治療的NCB，這些患者來源于1996年和1997年的一個門診數(shù)據(jù)庫13。NCB的定義為：華法林預(yù)防的血栓栓塞事件的年發(fā)生率(華法林誘發(fā)的顱內(nèi)出血的年發(fā)生率權(quán)重因數(shù))。在該模型中，顱內(nèi)出血影響的權(quán)重是缺血性腦卒中的1.5倍。研究評估了中位隨訪6年內(nèi)華法林組和非華法林組(后者約50使用阿司匹林)的結(jié)局。NCB在CHADS2評分為2的患者開始有統(tǒng)計學(xué)意義(每100患者年中預(yù)防1例事件)，并且隨CHADS2分?jǐn)?shù)增高而逐漸增加(CH

12、ADS2評分為4-6時，每100患者年中預(yù)防2.2例事件)。這種關(guān)系表明在CHADS2評分更高的患者中，相比于顱內(nèi)出血風(fēng)險的增加，栓塞風(fēng)險的絕對降低明顯更大。ATRIA研究支持對CHADS2評分為2或更高的患者使用華法林治療可獲益。CHADS2評分為1的患者使用華法林時NCB較小，并且NCB可信區(qū)間內(nèi)包含了發(fā)生危害的可能性。至少已有兩項研究提示，對于風(fēng)險低于CHADS2評分為1的心房顫動患者(即，CHA2DS2-VASc評分為1的患者)，進行華法林治療存在NCB(表 1)23-25。例如，一項研究納入了丹麥國家患者注冊庫中132,372例患者，其中CHA2DS2-VASc評分為1的有86,37

13、0例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用華法林治療存在NCB的趨勢，尤其是出血風(fēng)險相對較低的患者23,24。選擇抗凝藥對于大多數(shù)選擇口服抗凝治療的患者，我們優(yōu)選新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant, NOAC；達比加群、利伐沙班或阿哌沙班)中的一種，而不是華法林。然而，因為沒有頭對頭的盲法試驗進行比較，所以很難確定這些新型藥物中哪一種明顯更勝一籌。我們建議每位執(zhí)業(yè)醫(yī)生都應(yīng)對至少一種新型口服抗凝藥熟悉和經(jīng)驗豐富。 (參見“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)在以下情況下優(yōu)選華法林(而不是這些NOAC)是合理的：已經(jīng)使用華法林且能配合定期的INR檢測，并且其INR相對容

14、易控制的患者。不太可能堅持達比加群或阿哌沙班一日2次用藥，并且不能服用利伐沙班的患者。無法承受使用NOAC帶來的費用增加的患者。估計的肌酐清除率小于30mL/min的嚴(yán)重慢性腎臟病患者(參見“心房顫動和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險的管理”)在大型隨機試驗中，對于非瓣膜性心房顫動的患者，相比于調(diào)整劑量的華法林(INR為2.0-3.0)治療，使用每種NOAC達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班(edoxaban)進行抗凝治療的缺血性腦卒中和大出血發(fā)生率均相近或更低(表 4)26。NOAC的其他重要優(yōu)勢包括：便利性(不需要常規(guī)檢測INR)、小幅降低顱內(nèi)出血風(fēng)險、相對不易與飲食及藥物發(fā)生相互作用27-

15、29。缺點包括以下：缺乏已經(jīng)批準(zhǔn)的解毒/逆轉(zhuǎn)藥物、嚴(yán)重慢性腎臟病患者可能需要調(diào)整劑量、無簡易可行的血藥濃度監(jiān)測方法、費用較高、可能出現(xiàn)未被識別的副反應(yīng)隨著時間推移而變得明顯。 (參見下文慢性腎臟病)至少3項meta分析匯總了RE-LY(達比加群)27、ARISTOTLE(阿哌沙班)29和ROCKET AF(利伐沙班)28的試驗結(jié)果，并得到了相似的結(jié)論30-32。相比于華法林，這些NOAC與以下結(jié)論相關(guān)：腦卒中/全身性栓塞(OR 0.85，95%CI 0.74-0.99；絕對危險度降低率0.7%)和大出血(OR 0.86，95%CI 0.75-0.99；絕對危險度降低率0.8%)顯著減少32。出

16、血性腦卒中有統(tǒng)計學(xué)意義且明顯的減少(RR 0.48，95%CI 0.36-0.62)；全因死亡率有統(tǒng)計學(xué)意義下降(RR 0.88，95%CI 0.82-0.96)31。這些meta分析顯示，使用NOAC有大出血減少的趨勢(RR 0.86，95%CI 0.72-1.02以及RR 0.80，95%CI 0.63-1.01)。其他納入了ENGAGE AF-TIMI 48試驗結(jié)果的meta分析也得出了相似結(jié)論26,33。2014年的一項Cochrane系統(tǒng)評價比較了a因子抑制劑阿哌沙班、貝曲沙班(betrixaban)、達瑞沙班(darexaban)、依度沙班(edoxaban)、艾卓肝素(idrap

17、arinux)和利伐沙班與華法林對于心房顫動患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)a因子抑制劑的腦卒中和全身栓塞事件發(fā)生率更低(OR 0.81，95%CI 0.72-0.91；絕對發(fā)生率分別為2.5 vs 3.2例患者)，并且死亡率和顱內(nèi)出血發(fā)生率也更低33。2014年的另一項Cochrane系統(tǒng)評價對比較直接凝血酶抑制劑與華法林的研究進行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在血管性死亡和缺血性事件的比值方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義34。直接凝血酶抑制劑治療的致死性和非致死性大出血事件發(fā)生率較低(OR 0.87，95%CI 0.78-0.97)。這些meta分析支持了一個初步概念，即在許多情況下NOAC(直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑

18、制劑)均優(yōu)于華法林。沒有直接比較每種藥物的相對優(yōu)勢或劣勢，也沒有證明不同的藥物在安全性和療效方面是相當(dāng)?shù)摹?013年的一項meta分析納入了RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48試驗(表 4)，結(jié)果表明新型抗凝藥的出血性腦卒中發(fā)生率更低(RR 0.49，95%CI 0.38-0.64)26。新型抗凝藥的總顱內(nèi)出血(主要包括硬膜下出血和出血性腦卒中)發(fā)生率同樣下降了(RR 0.48；95%CI 0.39-0.59)。這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，因為顱內(nèi)出血通常是致命性的。觀察性研究得出了與隨機試驗相似的結(jié)論。2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了其一項研究

19、的初步報告，該研究納入了134,000多例65歲以上接受達比加群治療的患者35。相比于大型隨機試驗(RE-LY)，除了心肌梗死風(fēng)險相當(dāng)和消化道出血風(fēng)險更高(調(diào)整HR 1.28，95%CI 1.14-1.44)外，其他研究結(jié)果均相似。關(guān)于使用這些藥物的更多信息，包括藥物相互作用、慢性腎臟疾病患者中的劑量以及利伐沙班須同食物一起服用將單獨討論。 (參見“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)抗凝藥單藥治療的可能替代選擇與阿司匹林和其他含阿司匹林的聯(lián)合抗血栓治療相比，抗凝藥單藥治療可使血栓栓塞風(fēng)險顯著降低。鑒于可以獲得NOAC藥物，我們不推薦使用阿司匹林作為心房顫動患者血栓栓塞事

20、件的預(yù)防性治療。阿司匹林單藥治療證據(jù)并不支持心房顫動患者使用阿司匹林單藥治療預(yù)防血栓栓塞事件。2003年的一項Cochrane系統(tǒng)評價-meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，阿司匹林并未顯著降低腦卒中發(fā)生率(OR 0.68，95%CI 0.46-1.02)12。關(guān)于阿司匹林是否可成為風(fēng)險極低(CHADS2=0)患者的合理抗血栓單藥治療問題尚未充分解決，因為各個試驗納入了極少數(shù)這類患者。在2006年和2007年進行的兩項meta分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中的風(fēng)險降低了20左右，但是可信區(qū)間中包含了危害的可能性8,10。其他質(zhì)疑阿司匹林獲益的證據(jù)來自幾項隨機試驗，結(jié)果一致表明：對于所有CHADS2評分大于或等于1的

21、患者，與華法林相比，阿司匹林降低血栓栓塞風(fēng)險的療效差的多(表 2)3,8,9,12。對6項預(yù)防性治療試驗個體患者的meta分析闡明了差異大小9。接受華法林治療的患者發(fā)生缺血性腦卒中的可能性顯著更低(2.0/100患者年 vs 4.3/100患者年；HR 0.55，95CI 0.45-0.71)。在這項meta分析中，與阿司匹林相比，華法林治療相關(guān)大出血的絕對增加率為0.9次事件/100患者年(1.3次事件/100患者年 vs 2.2次事件/100患者年)9。風(fēng)險的增加(尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險)主要發(fā)生于INR值大于3.0的患者，并且INR值大于5.0時風(fēng)險極高(圖 2)36。一項觀察性研究(201

22、4)納入了瑞典全國患者注冊庫的49,447配對心房顫動患者，結(jié)果表明，阿司匹林治療的腦卒中和血栓栓塞事件發(fā)生率比不治療更高37。其他抗血小板方案在針對NOCA的隨機試驗之前(參見上文選擇抗凝藥)，對使用不同抗血小板治療替代華法林(或阿司匹林)單藥治療進行了研究，包括使用低劑量華法林加阿司匹林和阿司匹林加氯吡格雷。我們優(yōu)先選擇口服抗凝治療，而不是以下任何方案：阿司匹林加氯吡格雷-兩項大型隨機試驗對心房顫動患者雙聯(lián)抗血小板治療的安全性和有效性進行了研究。ACTIVE W試驗對氯吡格雷加阿司匹林的聯(lián)合療法與華法林進行了直接比較；而針對不適宜采用維生素K拮抗劑進行抗凝治療的患者，ACTIVE A則對氯

23、吡格雷加阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療進行比較。ACTIVE W試驗納入了6706例患者，將患者隨機分配至如下兩組：氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75-100mg/d)治療，或者使用口服維生素K拮抗劑進行抗凝治療(目標(biāo)INR 2.0-3.0)38。主要終點是首發(fā)腦卒中、全身性(非中樞神經(jīng)系統(tǒng))栓塞、心肌梗死或血管性死亡的復(fù)合結(jié)局。試驗在中位時間為1.3年的隨訪后的期中分析時終止，因為相比于雙聯(lián)抗血小板治療，華法林抗凝治療顯著降低了主要終點年發(fā)生率(3.9 vs 5.6，RR 0.69，95CI 0.57-0.85)。口服抗凝治療的大出血風(fēng)險有降低的趨勢。阿司匹林加低劑量華法林-與調(diào)

24、整劑量的華法林相比，低劑量的華法林(1.25mg/d或目標(biāo)INR在1.2-1.5之間)聯(lián)合阿司匹林(300-325mg/d)不應(yīng)用于降低非瓣膜性心房顫動患者的腦卒中風(fēng)險12,39,40。SPAF-III試驗納入了1044例有高栓塞風(fēng)險的心房顫動患者，結(jié)果表明低劑量華法林加阿司匹林組的并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率比足量抗凝/調(diào)整劑量的華法林組高得多(圖 3和圖 4)39。阿司匹林加足量華法林-阿司匹林與足量華法林聯(lián)用是否可比單用華法林更為有效，這一問題尚未得到很好的研究。SPORTIF試驗(伴有心血管疾病患者或高風(fēng)險患者的比例較高)的事后分析表明，華法林(或希美加群)加阿司匹林聯(lián)合治療與單用華法林相比，

25、并未降低腦卒中或全身性栓塞的發(fā)生率41。阿司匹林在其他非心房顫動的適應(yīng)證中的可能應(yīng)用將在下文討論。 (參見下文長期抗血小板治療)抗凝藥的臨床使用啟動治療選擇開始單用口服抗凝藥還是與普通肝素或低分子量肝素聯(lián)用(即橋接)，應(yīng)基于對接下來幾日內(nèi)血栓形成風(fēng)險與出血并發(fā)癥風(fēng)險的比較。對于既往無血栓栓塞史的非瓣膜性心房顫動患者，在幾日內(nèi)發(fā)生需要使用華法林以實現(xiàn)治療性抗凝血栓栓塞事件的風(fēng)險極低。因此，門診患者實施華法林治療而不聯(lián)合橋接抗凝是合理的做法。對于被視為存在血栓栓塞高風(fēng)險(例如，既往的腦血管事件/短暫性腦缺血發(fā)作或心內(nèi)血栓、人造生物瓣膜、二尖瓣狹窄)且顱內(nèi)出血風(fēng)險低的心房顫動患者，實施聯(lián)合肝素橋接的

26、華法林治療方案是合理的。這種做法與2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians, ACCP)的指南基本一致42。然而，僅有少量關(guān)于這類患者的隨機試驗數(shù)據(jù)43。對于將開始NOAC治療的患者，我們并不推薦肝素橋接抗凝，因為距離足量抗凝的時間相對較短。發(fā)生急性腦卒中的非瓣膜性心房顫動患者的再發(fā)栓塞和/或進展性缺血的風(fēng)險相對較高(在最初2周內(nèi)約為5)44,45。雖然在一些試驗中，早期使用肝素降低了復(fù)發(fā)性栓塞和/或進展性缺血的發(fā)生率，但這被轉(zhuǎn)化為出血性腦卒中的發(fā)生率增加所抵消，尤其是對于大面積腦卒中的患者。從這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是：早期肝素治療無總體

27、獲益44,45，我們通常不推薦急性腦卒中患者進行肝素橋接抗凝。雖然未經(jīng)證明，但如果是小面積腦卒中和/或經(jīng)食管超聲心動圖發(fā)現(xiàn)殘留的左心耳血栓，則肝素橋接抗凝可能是合理的。這個問題將在別處討論。 (參見“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”，關(guān)于胃腸外抗凝一節(jié))華法林初始治療的其他相關(guān)問題參見其他專題。 (參見“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于負(fù)荷劑量一節(jié))華法林的給藥通過INR來指導(dǎo)華法林的給藥。對于使用華法林的非瓣膜性心房顫動患者，推薦的INR值位于2.0-3.042,46。這個觀點依據(jù)為：當(dāng)INR值顯著低于2.0時，觀察到腦卒中的風(fēng)險增加(INR 1.3時的風(fēng)險

28、為INR 2.0或以上時的4-6倍)；而抗凝強度升高時則會增加出血風(fēng)險(圖 2)47-51。華法林給藥將在別處詳細討論。 (參見“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于華法林給藥一節(jié))高齡(超過74歲)是抗凝期間出血的獨立危險因素，也是腦卒中的危險因素。但是，我們同樣推薦高齡患者的INR位于2.0-3.0。這個問題將在別處討論。 (參見“老年人的抗凝治療”)新型口服抗凝藥的給藥關(guān)于NOAC(達比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班)給藥的主要討論參見其他專題。 (參見“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)根據(jù)關(guān)鍵的RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和

29、ENGAGE AF-TIMI 48隨機試驗所使用的劑量，我們推薦如下給藥方案(表 4)：達比加群-RE-LY試驗評估了達比加群(一次110或150mg，一日2次)相比于調(diào)整劑量的華法林的有效性和安全性27,52。主要療效結(jié)局即，腦卒中(包括出血性腦卒中)或全身性栓塞的發(fā)生率在達比加群110mg組、達比加群150mg組和華法林組分別為每年1.54、1.11和1.69。達比加群110mg與調(diào)整劑量的華法林相比達到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(RR 0.90，95 CI 0.74-1.10)，而達比加群150mg的療效則優(yōu)于(有統(tǒng)計學(xué)意義)華法林(RR 0.65，95CI 0.52-0.81)和達比加群110mg

30、(RR 0.73，95CI 0.58-0.91)。一項針對RE-LY中患者的觀察性隨訪研究表明，達比加群150mg組和110mg組的大出血發(fā)生率分別為3.74%/年和2.99%/年53。對于無出血高風(fēng)險且腎功能充分的患者，我們強烈傾向于一次150mg，一日2次的給藥劑量。對于出血高風(fēng)險的患者(例如，年齡75歲以上)，或者在接受抗凝治療時特別擔(dān)心出血并發(fā)癥的患者，一次110mg，一日2次的劑量是合理的，但是美國沒有這種劑型。而在美國，一次75mg，一日2次的劑量是可用的，并且基于藥代動力學(xué)模型，該劑量已被批準(zhǔn)用于肌酐清除率在15-30mL/min的患者。然而，我們并不推薦一次75mg，一日2次的

31、劑量，因為沒有經(jīng)過臨床試驗的檢驗。在美國，達比加群未被批準(zhǔn)用于肌酐清除率低于15mL/min的患者。利伐沙班-在ROCKET AF試驗中(表 4)，14,264例有中至高度腦卒中風(fēng)險(表 5)的心房顫動患者被隨機分配接受利伐沙班治療(20mg/d或肌酸酐清除率30-49mL/min的患者一日15mg)或華法林治療28。阿哌沙班-在ARISTOTLE試驗(表 4)中，18,201例有中度臨床血栓栓塞性腦卒中風(fēng)險的患者(表 5)被隨機分配至阿哌沙班組(一次5mg，一日2次；如果存在以下危險因素中的至少2項，則一次2.5mg，一日2次：年齡80歲、體重60kg、或血清肌酐1.5mL/dL)或華法林組

32、29。試驗排除了肌酐清除率計算值小于25mL/min的患者。依度沙班-依度沙班是一種被用于預(yù)防靜脈血栓栓塞的口服a因子抑制劑。日本有可用于預(yù)防靜脈血栓栓塞的依度沙班。在ENGAGE AF-TIMI 48試驗中，21,105例有中至高度風(fēng)險的心房顫動患者被隨機分到華法林治療組或者高/低劑量的依度沙班治療組(分別為一次60或30mg，一日1次)54。在美國，依度沙班未被批準(zhǔn)用于預(yù)防心房顫動患者發(fā)生血栓栓塞事件。暫?？鼓委熞驗槌鲅衿谑中g(shù)或侵入性操作而暫?？诜鼓委煏?dǎo)致有效抗凝期結(jié)束后血栓栓塞的風(fēng)險增加55。此類患者的最佳處理方法尚不明確，很可能取決于如基線血栓栓塞風(fēng)險、抗凝藥持續(xù)作用時間及

33、出血風(fēng)險等問題。這些問題將在別處詳細討論。 (參見“抗凝患者圍手術(shù)期處理”和“接受內(nèi)鏡操作患者的抗凝劑處理”和“妊娠期間及產(chǎn)后抗凝劑的應(yīng)用”和“糾正華法林使用后的過度抗凝作用”，關(guān)于外科手術(shù)/侵入性操作一節(jié))有關(guān)接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的抗凝治療的討論參見其他專題56,57。 (參見“經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的抗血栓治療：常規(guī)用法”，關(guān)于需要華法林的患者一節(jié))逆轉(zhuǎn)抗凝作用使用口服直接凝血酶抑制劑和凝血因子Xa抑制劑有一重要問題，即尚無解毒藥顯示可立即逆轉(zhuǎn)其抗凝效果。一項有前景的研究納入了12例健康受試者，結(jié)果表明輸注濃縮凝血酶原復(fù)合物(一種美國沒有的含4種凝血因子的產(chǎn)品)能夠立即完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班

34、的抗凝作用；而在達比加群中未見此作用58。 (參見“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”，關(guān)于劑量、監(jiān)測及風(fēng)險(利伐沙班)一節(jié)和“直接口服抗凝藥和胃腸外直接凝血酶抑制劑的給藥和不良反應(yīng)”)從新型抗凝藥換為華法林由于如費用、可獲得性或不耐受性等原因，一些患者可能需要從某種新型抗凝藥轉(zhuǎn)換為華法林。美國食品藥品監(jiān)督管理局已要求阿哌沙班、利伐沙班和達比加群的生產(chǎn)廠家提供包含患者換用華法林的信息。這些新藥與華法林相比其臨床療效期相對較短，因此我們擔(dān)心患者可能無法充分抗凝，除非有一段藥物重疊期。在ARISTOTLE 和ROCKET AF試驗中，當(dāng)患者在試驗結(jié)束時從這些新藥轉(zhuǎn)換為華法林時

35、，觀察到腦卒中的風(fēng)險增加，這支持了以上顧慮59。雖然沒有數(shù)據(jù)告知我們關(guān)于轉(zhuǎn)換藥物的最佳方法，但是我們認(rèn)為在停用新型抗凝藥前，每種都應(yīng)考慮與華法林同時使用至少2日(阿哌沙班、利伐沙班)，或者至少3日(達比加群，假設(shè)腎功能正常)。在某些情況下，可以考慮在本應(yīng)該已經(jīng)使用了下一劑新型藥物時開始胃腸外給予抗凝藥和華法林。醫(yī)生也應(yīng)意識到新型藥物可改變INR，這導(dǎo)致不能確定使用華法林的患者何時達到適當(dāng)抗凝。歐洲藥品管理局提供的關(guān)于阿哌沙班許可信息包括如下：在同時使用阿哌沙班與華法林治療2日后，應(yīng)在下一次按計劃給予阿哌沙班前測定患者的INR。繼續(xù)同時使用阿哌沙班與華法林直到INR大于或等于260。從華法林轉(zhuǎn)換

36、為新型抗凝藥尚無對患者從華法林換為阿哌沙班或達比加群的最佳方法進行評估的研究。在這些研究得以進行以前，我們建議遵照這些抗凝藥的包裝說明書的指導(dǎo)使用。達比加群或阿哌沙班可在華法林停用后INR小于2.0時開始使用。ROCKET AF試驗的一項預(yù)先設(shè)定亞組分析研究了關(guān)于患者從華法林換為利伐沙班的最佳方法的問題61。大約55%的患者在隨機分組時至少已使用了6周的華法林，其中48%的患者INR為2.0-3.0。該研究方案中，從華法林治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療的方法要求僅在INR小于3.0時才開始給予利伐沙班。在被分配至利伐沙班組的患者中，從未使用華法林(warfarin“naive”)的患者和正在使用華法林

37、的患者之間的主要療效和安全性結(jié)局的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。基于這些結(jié)果，我們建議在INR小于3.0時開始利伐沙班治療(并停用華法林)。特定的患者群體慢性腎臟病盡管慢性腎臟病并未被納入CHA2DS2-VASc或CHADS2風(fēng)險預(yù)測模型中，但其是心房顫動患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險的強有力的預(yù)測因素。這一問題將在別處詳細討論。 (參見“心房顫動和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險的管理”)急性腦卒中急性腦卒中的心房顫動患者繼發(fā)性栓塞的預(yù)防和急性栓塞性腦卒中患者的抗血栓處理的推薦將單獨討論。 (參見“心房顫動患者的腦卒中”)心律控制如RACE和AFFIRM試驗所示，使用藥物治療控制心律的患者其血栓栓塞事件的發(fā)生率與心

38、率控制者相似62,63。進行心律控制的患者使用抗凝治療的方式與廣泛的心房顫動患者相似。 (參見“房顫的節(jié)律控制與室率控制”，關(guān)于對比研究一節(jié))甲狀腺功能亢進抗凝治療對于伴有心房顫動的可糾正性基礎(chǔ)疾病(例如，甲狀腺功能亢進癥)的患者的作用尚不清楚。 (參見“心房顫動的流行病學(xué)和危險因素”和“甲狀腺功能亢進對心血管的影響”，關(guān)于心房顫動一節(jié))對于甲狀腺功能亢進引起的心房顫動，我們推薦使用與廣泛人群相似的抗血栓治療。在成功治療這一疾病以及在證實心房顫動至少有3個月未出現(xiàn)之后，我們的大多數(shù)專家建議停止抗凝治療，并定期復(fù)查患者是否出現(xiàn)心房顫動的復(fù)發(fā)。我們的一位專家則根據(jù)CHADS2評分決定是否繼續(xù)抗凝治

39、療。心臟手術(shù)后的心房顫動心臟手術(shù)后有心房顫動風(fēng)險的患者的處理將單獨討論。 (參見“心臟手術(shù)后的心房顫動及心房撲動”)長期抗血小板治療阿司匹林和一種抗凝血藥聯(lián)合使用對于特定的冠狀動脈疾病患者可能是合理的，特別是有急性冠脈綜合征或者接受冠狀動脈支架的患者，對這些患者而言潛在的獲益可能大于增加的出血風(fēng)險64-66。這些問題將單獨詳細討論。 (參見“長期抗凝治療患者冠狀動脈支架植入后的抗栓治療”，關(guān)于療效一節(jié)和“急性冠脈綜合征后的長期抗凝治療”和“經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的抗血栓治療：常規(guī)用法”，關(guān)于需要華法林的患者一節(jié))對于使用抗凝劑治療心房顫動的患者，是否有必要使用阿司匹林作為心血管疾病的二級預(yù)防的問題

40、將在別處詳細討論。如上所述，阿司匹林無論是單獨使用還是與氯吡格雷聯(lián)用，其在預(yù)防腦卒中方面均不及華法林有效。然而，相較于單獨進行抗血小板治療或抗凝治療，這兩種治療聯(lián)用會增加出血風(fēng)險67。因此，對于同時具有這兩種治療指征的患者，任何潛在獲益都必須考慮到聯(lián)合抗血小板治療和抗凝治療有增加的出血風(fēng)險。 (參見上文阿司匹林單藥治療和抗凝藥單藥治療的可能替代選擇)一項RE-LY試驗的事后亞組分析評估了抗血小板治療對使用華法林或達比加群患者的出血(和療效)結(jié)局的影響(參見上文選擇抗凝藥)，該試驗中約40%的患者在研究中的某個時間點同時使用了阿司匹林或氯吡格雷68。極少患者使用兩種抗血小板藥物，并且沒有納入使用

41、普拉格雷或替格瑞洛的患者。發(fā)現(xiàn)了如下結(jié)果：在達比加群(一次110mg，一日2次)與華法林對于預(yù)防缺血事件的比較中，抗血小板治療并未顯著改變主要結(jié)局的相對危險度(達比加群不劣于華法林)。在大出血結(jié)局方面，相對危險度沒有顯著改變，但是接受抗血小板治療患者的出血粗率更高沒有接受抗血小板治療組：達比加群(一次110mg，一日2次)組與華法林相比為2.22% vs 2.81%；接受了抗血小板治療組：3.84% vs 4.81%。在達比加群(一次150mg，一日2次)與華法林就缺血事件安全終點的比較中，達比加群組相較于華法林組，與抗血小板治療聯(lián)用其相對優(yōu)勢有所下降但沒有統(tǒng)計學(xué)意義(沒有接受抗血小板治療組：

42、達比加群與華法林相比，HR 0.52, 95%CI 0.38-0.72；接受了抗血小板治療組：HR 0.80, 95%CI 0.59-1.08)。關(guān)于大出血結(jié)局，相對危險度的改變沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但是接受抗血小板治療的患者其出血粗率更高沒有接受抗血小板治療組：達比加群組(一次150mg，一日2次)與華法林(INR 2.0-3.0)組相比，2.65% vs 2.81%；接受了抗血小板治療組：4.41% vs 4.81%。加用一種抗血小板藥物顯著增加了大出血的風(fēng)險(HR 1.60)，而加用雙聯(lián)抗血小板治療可更大程度地增加此風(fēng)險(HR 2.31)。這項來自RE-LY的亞組分析提出了一種可能性，即在同時

43、接受口服抗凝和抗血小板治療的心房顫動患者中，達比加群在降低大出血絕對危險度方面可能優(yōu)于華法林?？鼓⌒姆款潉踊颊呒词钩浞挚鼓矔l(fā)生血栓事件。這些事件的預(yù)測因素包括(參見“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”，關(guān)于心房顫動和心源性栓塞性腦卒中一節(jié))：經(jīng)食管超聲心動圖檢查(transesophageal echocardiographic, TEE)證據(jù)表明有增強的自發(fā)回聲對比密度和較低的左心耳射血速度69。TEE證據(jù)顯示有復(fù)雜的主動脈斑塊69。TEE檢測到的血栓可與臨床危險因素相關(guān)70。 (參見“缺血性腦卒中的病理生理學(xué)”，關(guān)于腦卒中亞型一節(jié))使用華法林的患者的INR值常低于

44、治療范圍71D-二聚體水平升高。一項單中心前瞻性觀察性研究納入了269例患者，其中23的患者的D-二聚體水平升高(至少升高0.5g/mL)，并且升高的水平與血栓栓塞的發(fā)生率更高顯著相關(guān)(HR 15.8，95%CI 3.33-75.5)72，血管性血友病因子情況相似73。然而，我們不推薦進行D-二聚體或血管性血友病因子檢測，因為尚未表明改變抗血栓治療方案會改變這種情況的結(jié)局。其他推薦美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/美國心律協(xié)會、歐洲心臟病學(xué)會及美國胸科醫(yī)師學(xué)會提供了對心房顫動患者使用抗血栓藥物的推薦。42,74-76.我們同意這些指南中的相關(guān)推薦。然而，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(2012年)指南并未對阿哌

45、沙班或利伐沙班作出推薦，因為指南是在ARISTOTLE和ROCKET AF隨機試驗發(fā)表前制定的42。 (參見上文選擇抗凝藥)患者教育UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”。基礎(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)

46、專題內(nèi)容。)基礎(chǔ)篇 (參見“患者教育：心房顫動(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：抗凝藥：華法林(Coumadin)(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：心房顫動治療藥物(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：抗凝藥物：直接口服抗凝藥(基礎(chǔ)篇)”)高級篇(參見“Patient education: Atrial fibrillation (Beyond the Basics)”和“Patient education: Warfarin (Coumadin) (Beyond the Basics)”)總結(jié)與推薦適應(yīng)證抗凝藥治療可有效降低非瓣膜性心房顫動(AF)患者發(fā)生全身性栓塞的風(fēng)險。使用華法林、達比加群、利伐沙班或阿哌沙班進行抗

47、凝治療能降低近70的風(fēng)險，應(yīng)考慮用于大多數(shù)這類患者。然而，使用抗血栓治療也會增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險。盡管對于大多數(shù)患者而言，獲益超過風(fēng)險，但是對于風(fēng)險相對較低的患者(例如CHA2DS2-VACs評分小于或等于1分)，有必要仔細考慮風(fēng)險/效益的比值。 (參見上文臨床凈獲益)我們對非瓣膜性心房顫動(AF)患者進行抗凝治療的推薦如下(參見上文選擇進行治療的患者)：對于CHA2DS2-VASc或CHADS2評分大于或等于2分的患者，我們推薦長期抗凝治療(Grade 1A)。對于CHA2DS2-VASc評分為1分的患者，作者和評議人員有不同方案，有的推薦不進行抗血栓治療，有的則推薦口服抗凝治療。存在的危險因

48、素可能會影響決策制定。CHADS2評分為1分的患者，我們建議進行長期抗凝治療(Grade 2C)。對于CHA2DS2-VASc評分為0分的患者，我們建議不進行抗凝治療(Grade 2B)。對于很擔(dān)憂腦卒中而出血風(fēng)險較低的患者，可合理地選擇抗凝治療。對于CHADS2評分為0的患者，作者和評議人員有不同方案，有的推薦不進行抗凝藥治療，有的推薦如果存在CHA2DS2-VASc評分中的以下危險因素中的一項，則進行抗凝藥治療：女性、年齡65-74歲或存在血管疾病。藥物選擇對于接受抗血栓治療的患者，我們幾乎總是選擇一種口服抗凝藥，而不是阿司匹林(或其他任何抗血小板治療)。對于大多數(shù)患者，我們對于僅使用阿司

49、匹林治療會產(chǎn)生凈臨床獲益(NCB)并不確信。 (參見上文臨床凈獲益)對于選擇抗凝藥治療的心房顫動(AF)患者，我們建議口服一種直接凝血酶抑制劑或一種Xa因子抑制劑，而不是華法林(Grade 2B)。現(xiàn)有證據(jù)尚不允許我們優(yōu)先選擇某一種新型抗凝藥。因此，我們建議醫(yī)生至少對一種新型口服抗凝藥熟悉且用藥經(jīng)驗豐富。在下列情況下華法林是合理選擇：已經(jīng)在使用華法林且能配合進行定期國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)檢測，并且其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)(至少60%的時間處于治療范圍內(nèi))相對容易控制的患者。不太可能堅持達比加群和阿哌沙班一日2次的用藥，并且也無法一日1次使用利伐沙班的患者。十分顧慮藥物費用的患者。估計的腎小

50、球濾過率低于30mL/(min1.73m2)對于阿哌沙班，低于25mL/(min1.73m2)的嚴(yán)重慢性腎臟病患者。 (參見“心房顫動和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險的管理”，關(guān)于口服抗血栓治療的獲益和風(fēng)險一節(jié))對于極少數(shù)具有出血風(fēng)險以外的原因而不能使用抗凝治療的患者，我們建議阿司匹林75-100mg/d加氯吡格雷75mg/d，而不是僅用阿司匹林(Grade 2B)。 (參見上文選擇抗凝藥)達比加群、利伐沙班和阿哌沙班不應(yīng)當(dāng)被用于腎功能嚴(yán)重受損對于達比加群和利伐沙班而言，估計的腎小球濾過率小于30mL/(min1.73m2)；對于阿哌沙班而言，小于25mL/(min1.73m2)的患者、有人工心臟

51、瓣膜的患者、二尖瓣狹窄的患者、或者是伴有中至重度心力衰竭而在不遠的將來可能會進行瓣膜置換的其他瓣膜病變的患者。給藥問題開始給予華法林的方法請參見其他專題(參見“華法林和其他維生素K拮抗劑的治療性應(yīng)用”，關(guān)于負(fù)荷劑量一節(jié))對于開具華法林的患者，我們推薦的目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2.0和3.0之間，而不是低于或高于這個范圍的值(Grade 1B)。 (參見上文新型口服抗凝藥的給藥)對于給予達比加群的患者，我們建議大部分患者采用一次150mg、一日2次的劑量，而不是110mg的劑量(Grade 2B)。對于特別顧慮抗凝治療出血風(fēng)險的患者或那些被評估為出血風(fēng)險增加的患者(例如，75歲以上患者)，

52、一次110mg，一日2次的劑量(如果可獲得這一劑型)可能是較為優(yōu)選的。(參見上文抗凝治療的影響和新型口服抗凝藥的給藥)在美國，沒有110mg的膠囊，而75mg的膠囊已有市售。我們建議不使用一次75mg，一日2次的劑量(Grade 2C)。在肌酐清除率小于30mL/(min1.73m2)的患者中，達比加群的應(yīng)用將在別處討論。 (參見“心房顫動和慢性腎臟病患者血栓栓塞風(fēng)險的管理”，關(guān)于總結(jié)與推薦一節(jié))對于肌酐清除率不低于50mL/min的患者，利伐沙班的給藥劑量應(yīng)當(dāng)為20mg/d，對于那些肌酐清除率為30-49mL/min的患者，應(yīng)當(dāng)為15mg/d。阿哌沙班的給藥劑量應(yīng)為一次5mg，一日2次。對于

53、具有下列危險因素中的2項或以上的患者，推薦劑量為一次2.5mg，一日2次：年齡大于或等于80歲、體重小于或等于60kg或血清肌酐大于或等于1.5mL/dL。使用UpToDate臨床顧問須遵循用戶協(xié)議。參考文獻1. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, Singer DE, Hughes RA, et al. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial

54、fibrillation. N Engl J Med 1990; 323:1505.2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991; 84:527.3. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994; 343:687.4. Peterse

55、n P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1:175.5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention o

56、f stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992; 327:1406.6. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991; 1

57、8:349.7. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154:1449.8. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857.9. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288:2441.10. Cooper NJ, Sutton AJ, Lu G, Khunti K.