獸藥注冊管理

1、教學(xué)目標(biāo) 1掌握藥品注冊的相關(guān)概念，熟悉獸藥注冊辦法的主要內(nèi)容。 2熟悉新獸藥研制和注冊申報的流程和要求。 重難點 1新獸藥研制和注冊申報的流程和要求。,第七章 獸藥注冊管理,本章要點,獸藥注冊的概念和分類 新獸藥上市前研究和臨床研究的主要內(nèi)容 新獸藥申報和審批,一、藥物研究與開發(fā),藥物研究與開發(fā)是指藥物從實驗室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個過程，是一項綜合利用各項科學(xué)和高新技術(shù)的系統(tǒng)工程。,1、藥物研究開發(fā)過程是一項動態(tài)系統(tǒng)工程,創(chuàng)制全新分子結(jié)構(gòu)類型的“NCE”突破性新藥研究開發(fā)。 創(chuàng)制“METOO”（仿制）新藥模仿性新藥研究開發(fā)。 已知藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)延伸性藥物研究開發(fā)。 應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)，開發(fā)

2、新的生化藥物。 現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)發(fā)展制劑新產(chǎn)品。 應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造。 天然產(chǎn)物，如動、植物藥、礦物藥的提取、發(fā)酵提取。,2、未來藥物研究開發(fā)的模式,多學(xué)科協(xié)同配合：涉及化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多門學(xué)科。 藥物研發(fā)的難度日益增大：我國研發(fā)新藥的能力遠(yuǎn)不及歐美發(fā)達(dá)國家，主要以仿制藥為主。 新藥帶來的巨額利潤。 藥物研發(fā)的商業(yè)利益與科研道德之間的博弈。,3、藥物研究開發(fā)的特點,藥物研發(fā)基地向新興市場轉(zhuǎn)移。 發(fā)展中國家參與國際藥物研發(fā)的水平和能力不斷增強(qiáng)。 發(fā)達(dá)國家利用技術(shù)性貿(mào)易壁壘影響全球藥物研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)和藥物。,藥物研發(fā)的全球化趨勢：,4、我國藥

3、品注冊管理概況,2007年7月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理局第二次修訂頒布了新的藥品注冊管理辦法，于2007年10月1日施行。 核心：保證藥品質(zhì)量，鼓勵新藥創(chuàng)新。 目的：讓藥品研發(fā)領(lǐng)域的低水平重復(fù)現(xiàn)象得到有效遏制，合理調(diào)配產(chǎn)業(yè)資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。,5、我國獸藥注冊管理概況,基本形成了以獸藥管理條例為中心的獸藥管理法規(guī)體系：獸藥注冊辦法、新獸藥研制管理辦法、農(nóng)業(yè)部442號公告 獸藥注冊辦法中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第44號，已于2004年11月15日經(jīng)農(nóng)業(yè)部第33次常務(wù)會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年1月1日起施行。 新獸藥研制管理辦法中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第55號，已于2005年7月27日經(jīng)

4、農(nóng)業(yè)部第17次常務(wù)會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年11月1日起施行。,農(nóng)業(yè)部442號公告根據(jù)獸藥管理條例獸藥注冊辦法的規(guī)定，我部制定了獸用生物制品、化學(xué)藥品、中獸藥、天然藥物、獸醫(yī)診斷制品、獸用消毒劑分類及注冊資料要求、獸藥變更注冊事項及申報資料要求和進(jìn)口獸藥再注冊申報資料項目，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年1月1日起施行。,目的：保證獸藥安全、有效和質(zhì)量可控,二、獸藥注冊的概念和分類,獸藥注冊：是指農(nóng)業(yè)部根據(jù)獸藥注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。,注冊申請人：是指提出獸藥注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機(jī)構(gòu)。,

5、1、獸藥注冊的概念,獸藥注冊申請：包括新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請和再注冊申請。,新藥申請 ： 未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請程序申報 。,仿制藥品申請 ： 是指生產(chǎn)已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請； 但是生物制品按照新藥申請的程序申報 。,補(bǔ)充藥品的申請：新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。,再注冊申請：是指批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。,進(jìn)口藥品的申請：是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。,2、

6、新獸藥注冊的分類,合成或半合成的原料及其制劑； 天然藥物提取或通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； 用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； 由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的原料及其制劑。 其他。,（1）獸用化學(xué)藥物分類（五類）,第一類 未在國內(nèi)外上市銷售的原料及其制劑。,改變藥物的酸根、堿基（或金屬元素）； 改變藥物的成鹽、成酯； 人用藥物轉(zhuǎn)為獸藥。,第三類 改變國外已上市銷售的原料藥及其制劑。,第二類 國外已上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的原料藥及其 制劑。,第四類 國內(nèi)外未上市銷售的制劑。,復(fù)方制劑，包括以西藥為主的中西復(fù)方制劑； 單方制劑。,第五類 國外已上市銷售但

7、未在國內(nèi)上市銷售的制劑。 復(fù)方制劑，包括以西藥為主的中西復(fù)方制劑； 單方制劑。,從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑； 來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)及其制劑； 中藥材代用品。,（2）中獸藥、天然藥物分類（四類）,第一類 未在國內(nèi)外上市銷售的原藥及其制劑。,第二類 未在國內(nèi)上市銷售的部位及其制劑。,中藥材新的藥用部位制成的制劑； 從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。,傳統(tǒng)中獸藥復(fù)方制劑； 現(xiàn)代中獸藥復(fù)方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復(fù)方 制劑； 獸用天然藥物復(fù)方制劑； 由中藥、天然藥物制成的注射劑。,第三類 未在國內(nèi)上市銷售的制劑。,第四類 改變國內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品的制劑。,改變劑

8、型的制劑； 改變工藝的制劑。,（3）預(yù)防用獸用生物制品分類（三類）,第一類 未在國內(nèi)外上市銷售的制品。,第二類 已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的制品。,第三類 對已在國內(nèi)上市銷售的制品使用的菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產(chǎn)工藝等有根本改變的制品。,已在國內(nèi)上市銷售但采用新的菌（毒、蟲）株生產(chǎn)的制品； 已在國內(nèi)上市銷售但保護(hù)性抗原譜、DNA、多肽序列等不同的制品；,已在國內(nèi)上市銷售但表達(dá)體系或細(xì)胞基質(zhì)不同的制品； 由已在國內(nèi)上市銷售的非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或組份疫苗； 采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的聯(lián)苗； 已在國內(nèi)上市銷售但改變靶動物、給藥途徑、劑型、免疫劑量的疫苗

9、； 已在國內(nèi)上市銷售但改變佐劑、保護(hù)劑或其他重要生產(chǎn)工藝的疫苗。,（4）治療用獸用生物制品分類（三類）,第一類 未在國內(nèi)外上市銷售的制品。,第二類 已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的制品。,第三類 對已在國內(nèi)上市銷售的制品使用的菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產(chǎn)工藝等有根本改變的制品。,已在國內(nèi)上市銷售但采用新的菌（毒、蟲）株、抗原或工藝生產(chǎn)的血清或抗體； 已在國內(nèi)上市銷售但采用新的雜交瘤細(xì)胞株生產(chǎn)的單克隆抗體； 已在國內(nèi)上市銷售但采用新的方法生產(chǎn)的干擾素； 已在國內(nèi)上市銷售但使用新的菌株生產(chǎn)的微生態(tài)制劑； 已在國內(nèi)上市銷售但改變靶動物、給藥途徑、劑型的制品。,3、新獸藥命名,關(guān)于加強(qiáng)獸

10、藥名稱管理的通知規(guī)定：未經(jīng)審批、自行命名、更改，均為非法獸藥名稱，予以取締。 獸藥商品名稱命名原則，于2006年10月10日以農(nóng)辦醫(yī)200648號文件發(fā)布。,（1）存在的問題,命名缺乏科學(xué)依據(jù)；一藥多名；一名多藥；名稱與療效不符；命名夸大療效；誤導(dǎo)用戶等。,（2）整治措施,（3）獸藥命名原則,通用名：即國家獸藥標(biāo)準(zhǔn)中收載的法定名稱。 應(yīng)準(zhǔn)確、科學(xué)、合理、簡練； 包括正式品名、化學(xué)名、英文（拉?。┟h語拼音等； 不使用非主要功效成分的名稱； 生物制品依據(jù)獸用新生物制品管理辦法命名。,獸藥通用名命名原則：,A：原料藥命名： 盡量采用WHO編制的國際非專利藥品名稱（INN）； 中文名盡量與外文名對

11、應(yīng)（音譯、或音譯與音義結(jié)合）；,B：制劑藥命名： 使用法定名稱（通用名）+制劑類別名稱；藥品名列前，劑型名稱列后； 單方制劑名與原料藥一致； 復(fù)方制劑命名：以主藥命名，名前加“復(fù)方”二字；或?qū)⑺行С煞置Q減縮字命名。,獸藥專用商品名稱命名原則： 商品名：企業(yè)為區(qū)別與其他同類產(chǎn)品而制定的名稱。 特點：企業(yè)可自行制定；應(yīng)向管理部門提出申請；經(jīng)審核批準(zhǔn)后方可使用；可申請注冊；,農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于獸藥商品名稱有關(guān)問題的通知,命名原則： 一、由漢字組成，不得使用圖形、字母、數(shù)字、符號等標(biāo)志 二、不得使用同中華人民共和國國家名稱相同或者近似的,以及同中央國家機(jī)關(guān)所在地特定地點名稱或者標(biāo)志性建筑物名稱相同

12、的文字。 三、不得使用同外國國家名稱相同或者近似的文字,但該國政府同意的除外。 四、不得使用同政府間國際組織名稱相同或者近似的文字,但經(jīng)該組織同意或者不易誤導(dǎo)公眾的除外。,五、不得使用帶有民族歧視性的文字。 六、不得使用夸大宣傳或帶有欺騙性的文字。 七、不得使用有害于社會主義道德風(fēng)尚或者有其他不良影響的文字。 八、不得使用國際非專利藥名(INN)中文譯名及其主要字詞的文字。 九、不得使用不科學(xué)地表示功效、擴(kuò)大或者夸大產(chǎn)品療效的文字。 十、不得使用明示或暗示適應(yīng)所有病癥的文字。,十一、不得使用直接表示產(chǎn)品劑型、原料的文字。 十二、不得使用與獸藥通用名稱音似或者形似的文字。 十三、不得使用獸藥習(xí)用

13、名稱或者曾用名稱。 十四、不得使用人名、地名或者其他有特定含義的文字。 十五、不同品種獸藥不得使用同一商品名稱。 十六、同一獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一種獸藥,成分相同但劑型或規(guī)格不同的,應(yīng)當(dāng)使用同一商品名稱。,三、新獸藥的非臨床研究,（1）非臨床研究：又稱臨床前研究，系指為評價獸藥安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗（急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗、繁殖毒性試驗（含致畸試驗）、遺傳毒性試驗、慢性毒性試驗（含致癌試驗）、局部毒性試驗、免疫原性試驗)、安全性藥理試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及放射性或生物危害性藥物毒性試驗等）等及與評價獸藥安全性有關(guān)的其它試驗。,1、概述,（2）不同獸

14、藥臨床前研究項目：,生物制品（疫苗、血清制品、診斷制品、微生態(tài)制品）： 菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始材料的系統(tǒng)鑒定、保存條件、遺傳穩(wěn)定性、實驗室安全和效力試驗及免疫學(xué)研究等。,其他獸藥（化藥、抗生素、消毒劑、生化藥品、放射性藥品、外用殺蟲劑等）： 生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究等。,中藥制劑（中藥材、中成藥）： 除具備其他獸藥的研究項目外，還應(yīng)包括原藥材來源、加工及炮制等。,（1）文獻(xiàn)研究： 包括藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)。,2、臨床前研究的內(nèi)容,獸藥的安全性評價研究必須執(zhí)行 獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）

15、,（2）藥學(xué)研究: 包括原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的試驗，藥品質(zhì)量試驗，藥品標(biāo)準(zhǔn)起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器有關(guān)試驗等。,（3）藥理學(xué)研究: 包括藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)研究。,藥物效應(yīng)動力學(xué)研究：包括主要藥效學(xué)研究和一般藥理學(xué)研究。 目的：為了證實新獸藥有無藥效、藥效大小及量效關(guān)系（ED50）。 要求： 評價方法及判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與已知同類藥相同；各項試驗均應(yīng)有空白對照和已知藥品對照；兩種以上劑量和給藥方法；一般藥理研究還要包括對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的藥理研究。,藥物代謝動力學(xué)研究： 研究體內(nèi)藥物及其代謝物的濃度與在體液、組織與

16、排泄物中隨時間變化的函數(shù)關(guān)系，從而闡明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律。 目的：為制定合理的給藥方案提供理論依據(jù)，以確定給藥劑量、間隔時間、給藥次數(shù)與給藥方法；充分發(fā)揮藥物療效；避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。,（4）毒理學(xué)研究: 研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物體的損害作用及其兩者之間相互作用的一門科學(xué)。 包括一般毒性試驗和特殊毒性試驗。 研究目的：毒性試驗；作用機(jī)理；體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄過程；機(jī)體中毒臨床癥狀；鑒別方法；檢測方法；預(yù)防及救治措施等。,一般毒性試驗： 又稱一般毒性作用或基礎(chǔ)毒性，指外源化學(xué)物在一定劑量、接觸時間和接觸方式下，對試驗動物機(jī)體產(chǎn)生總體毒效應(yīng)的能力。 分

17、為急性毒性、蓄積毒性、亞慢性毒性和慢性毒性等。,急性毒性試驗： 主要參數(shù)：半數(shù)致死量； 目的：確定新藥毒性級別（極毒、劇毒、中等毒、低毒和無毒） 用途：初步評價藥物對機(jī)體急性毒性大小和急性毒性作用強(qiáng)度，為其他毒性試驗提供資料。,化合物經(jīng)口急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn),蓄積毒性試驗：試驗動物反復(fù)多次小劑量給藥，使藥物吸收速度數(shù)量大于代謝排泄造成體內(nèi)貯留蓄積。 主要參數(shù)：蓄積系數(shù) 目的：了解藥物在機(jī)體內(nèi)蓄積情況及動物對受試藥物是否產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。,長期毒性試驗（亞慢性、慢性毒性試驗）： 主要參數(shù)：一般綜合指標(biāo)、血液及生化指標(biāo)、臟器重量及病理組織學(xué)檢查等； 目的：進(jìn)一步了解藥物在動物體內(nèi)有無蓄積作用；是否產(chǎn)生耐藥

18、性；探索受試動物靶器官或靶組織；估計最大耐受量和最小中毒量，為制定每日允許攝入量及最終評定藥物能否應(yīng)用提供依據(jù)。 給藥期：根據(jù)臨床或生產(chǎn)實際用藥時間而定，如13天、7天、30天，對應(yīng)的試驗給藥期分別為14天、28天和90天。,特殊毒性試驗（專門毒性試驗）： 繁殖試驗、三致試驗、溶血性試驗、局部刺激試驗等。 試驗依據(jù)：新獸藥特殊毒性試驗技術(shù)要求； 試驗項目和試驗要求： 試驗動物的選擇、給藥劑量、動物分組、給藥方式、試驗周期、觀測指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果處理、試驗階段的評價等。,臨床前研究機(jī)構(gòu)的條件及要求 委托研究 研究用原料藥要求 境外藥物試驗研究資料的處理 重復(fù)試驗的要求 技術(shù)指導(dǎo)原則要求,3、藥

19、物臨床前研究的其他要求,四、新獸藥的臨床試驗研究,臨床試驗： 是指在靶動物體進(jìn)行的獸藥系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗獸藥的作用、不良反應(yīng)和/或試驗獸藥的吸收、分布、代謝和排泄，確定試驗獸藥的有效性與安全性。,獸藥的臨床試驗研究必須執(zhí)行 獸藥臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）,1、分類 根據(jù)研制的不同階段，分為實驗臨床試驗和擴(kuò)大區(qū)域試驗。 實驗臨床試驗是用中間試制生產(chǎn)的3-5批產(chǎn)品，在小規(guī)模條件下研究新獸藥對使用對象動物的藥效和安全性做出試驗結(jié)果和評價，必要時應(yīng)進(jìn)行人工感染模擬試驗。 擴(kuò)大區(qū)域試驗是在自然生產(chǎn)條件下，較大范圍內(nèi)考察新獸藥對使用對象動物的臨床藥效和安全性。,2、試驗要求 （1）實驗臨床試

20、驗的動物數(shù)目應(yīng)不少于下列規(guī)定：,外用驅(qū)蟲藥物的試驗動物數(shù)目應(yīng)加倍。,（2）研究機(jī)構(gòu)的條件及要求 第一、二、三類新獸藥的實驗臨床試驗應(yīng)由農(nóng)業(yè)部認(rèn)可的省屬或部屬科研單位、高等院校、醫(yī)療單位承擔(dān)； 獸藥新制劑應(yīng)由省、自治區(qū)、直轄市畜牧（農(nóng)牧）廳（局）認(rèn)可的單位承擔(dān)。 實驗臨床試驗藥品應(yīng)由研制單位免費提供。在臨床試驗中因藥品質(zhì)量造成的不良后果，應(yīng)由研制單位承擔(dān)責(zé)任。, （3）實驗臨床試驗結(jié)束后，在經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)試生產(chǎn)期內(nèi)，須進(jìn)行擴(kuò)大區(qū)域試驗。 擴(kuò)大區(qū)域試驗的動物數(shù)目應(yīng)不少于實驗臨床試驗規(guī)定的動物數(shù)目的三倍至五倍。,3、臨床試驗的審批 新獸藥臨床試驗申請表 臨床試驗方案的撰寫原則 新獸藥臨床試驗事項審批,

21、生物制品臨床試驗的審批 1、獸用新生物制品臨床試驗審批注意事項,獸用生物制品臨床試驗申報程序,相應(yīng)資料,農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室,初審,受理通知書,農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心,技術(shù)審查,批準(zhǔn)意見,農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局,存檔,被批準(zhǔn)的臨床試驗申報資料 1 份由中心存檔，1 份獸醫(yī)局保存; 不予批準(zhǔn)的資料 1 份由中心存檔，另 1 份由大廳退回申報單位,五、新獸藥的申報注冊 獸藥注冊辦法 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令 第44號,1、申報資料要求,申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文

22、資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。,分為綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、 臨床試驗資料四大部分。,（1）立題目的與依據(jù)的撰寫,（2）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價,（3）藥學(xué)研究資料綜述,化學(xué)藥物藥學(xué)研究資料綜述的撰寫格式和內(nèi)容的 技術(shù)指導(dǎo)原則,中獸藥、天然藥物藥學(xué)研究資料綜述的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則,（4）藥理毒理研究資料綜述,（5）臨床研究資料綜述,臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容,2、新藥注冊審批的相關(guān)流程,新獸藥注冊流程,（1）形式審查程序,注冊資料2份,承辦人審查,農(nóng)業(yè)部442號公告,承辦處 處長簽發(fā),評審意見 評審內(nèi)部網(wǎng),監(jiān)印,登記,行政大廳,（2）技術(shù)評審程序,受理材料 25份,登記,承辦人,擬定評審計劃,主審、副審 時限,專家?guī)旃芾韱T 審核310位,承辦處處長,主管