雷珠單抗 wAMD 全球臨床試驗回顧

1、雷珠單抗 wAMD 全球臨床試驗回顧,M015311110,主要 wAMD 臨床試驗,固定每月注射: MARINA, ANCHOR 負荷期后隨訪按需注射: PrONTO （每月隨訪） 中國固定每月注射：EXTEND II,MARINA：證明雷珠單抗和未治療組相比的視力、解剖結構、功能療效,美國96個中心，雙盲，安慰劑對照 臨床研究 樣本量：716例患有 微小經典型或隱匿型CNV的患者 治療組（1:1:1）：0.3mg， 0.5mg，安慰劑 觀察：24月,研究者初篩患者,讀片中心確定病變,微小經典型或隱匿型 （n716）,隨機分組1:1:1,安慰劑 （n238）,雷珠單抗 0.3mg （n238

2、）,雷珠單抗 0.5mg （n240）,Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al. 雷珠單抗 for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:14191431.,試驗方案:每月連續(xù)注射雷珠單抗,持續(xù)兩年,患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰劑,主要結果,末次訪視,研究者可以根據病情給予維速達爾治療，參照標準： 病灶類型轉變?yōu)榻浀錇橹餍虲NV，或 2次連續(xù)隨訪發(fā)現視力喪失20個字母數，微小經典型或隱匿型， 疾病進展， 病灶面積4個DA。,研究結

3、果: 24個月雷珠單抗組視力提高較對照組達4行,20.3個 字母*,21.4個 字母*,*P0.001 與安慰劑對比,*P0.001 與安慰劑對比,與安慰劑組相比， 雷珠單抗各劑量組視力喪失的患者比例明顯降低 90%的雷珠單抗治療患者視力損失小于15個字母,兩年中視力穩(wěn)定的比例顯著高于未治療組,視力喪失小于15個字母的患者比例,*P0.001 與安慰劑對比,雷珠單抗各劑量組視力提高的患者比例明顯高于安慰劑組 大于33的雷珠單抗治療患者視力提高大于15個字母,兩年中視力改善顯效比例顯著高于未治療組,視力增加15個字母以上的患者比例,*P0.001 與安慰劑對比,雷珠單抗能夠有效降低患者視力喪失致

4、盲的風險,視力損失至法律盲、 嚴重影響生活的比例，顯著低于未治療組,視力水平低于相當于Snellen視力20/200的患者比例,304,289,327,204*,450,0,基線,12月,基線,12月,安慰劑 (n=15),雷珠單抗總和(n=31),中心視網膜厚度 (m),*p=0.0013 與對照組相比 OCT, 光相干掃描,對包括61例患者的亞組采用OCT評估中心凹視網膜厚度。在第12個月時，治療組患者的中心凹厚度顯著減小，回到接近正常的水平,雷珠單抗恢復正常解剖結構-顯著 減少中心視網膜厚度,中心視網膜厚度,視網膜的厚度變化快速，發(fā)生于視力改變之前,視網膜厚度的改變,視網膜厚度的改變（m

5、),月,在開始治療后，視網膜厚度減小的速度看起來很快，甚至早于視力的改善，這表明減輕視網膜水腫和使視網膜厚度正?；赡苁翘岣咭暳Φ年P鍵因素,CNV平均總面積（DA),*p0.0001 vs. 假注射,月,治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而假注射組則顯著增大，治療所產生的這種收益在24個月中持續(xù)存在,CNV總面積,雷珠單抗組 有效控制病灶發(fā)展，顯著優(yōu)于未治療組,相對于基線的變化（DA),假注射,隨訪（月）,在AMD中，血液和體液從脆弱的CNV病變血管中滲漏可造成嚴重損害?？筕EGF治療應該能減少這種損害，治療組滲漏+染色的面積平均減少了大約3個視盤面積，而安慰劑對照組滲漏量增加,雷珠單抗,雷珠單

6、抗,CNV滲漏面積 變化,有效減小滲漏面積，顯著優(yōu)于未治療組,視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于未治療組,相對于基線的變化 （VFQ 評分）,MARINA:VFQ 近視力,MARINA:VFQ 遠視力,MARINA:視力特有依賴性,隨訪（月）,相對于基線的變化 （VFQ 評分）,MARINA:VFQ 遠視力,安慰劑（n=238),隨訪（月）,隨訪（月）,假注射（n=238),假注射（n=238),相對于基線的變化 （VFQ 評分）,近視力 閱讀報紙等普通讀物 視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動 從排列緊密的架子上找到東西 遠視力 出去看電影、玩或進行體育運動,閱讀街道兩旁的標示或街道名稱 夜間走下臺階、

7、樓梯或路側石 視覺特有的依賴性 大多數時間呆在家中 過度依賴他人幫助 依賴他人指導,雷珠單抗0.5mg (n=240),雷珠單抗0.5mg (n=240),雷珠單抗0.3mg (n=238),雷珠單抗0.3mg (n=238),雷珠單抗0.3mg (n=238),雷珠單抗0.5mg (n=240),諾適得不良事件發(fā)生率低,眼部嚴重不良事件,全身嚴重不良事件,MARINA 結論：雷珠單抗不良事件少，快速提高且穩(wěn)定視力,眼部嚴重不良事件發(fā)生率1-2%，與對照組無顯著性差異 3個治療組非眼部并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異 不良反應間的微小差異有待進一步驗證,雷珠單抗治療微小經典型或隱匿型CNV，可以有效的

8、維持視力，預防視力喪失，并提高視力，較對照組提高4行 雷珠單抗具有很好的安全性,ANCHORE研究：比較雷珠單抗與PDT標準治療的療效差別,83個中心，雙盲，PDT治療對照 臨床研究 樣本量：423例患 經典為主型CNV 的患者 觀察時間：24月,研究者初篩患者,讀片中心確定入組,經典主型（n423）,隨機分組1:1:1,維速達爾PDT,雷珠單抗 0.3mg （n140）,雷珠單抗 0.5mg （n140）,安慰劑 （n143）,安慰劑PDT,安慰劑PDT,Brown DM, Michels M, Kaiser PK et al. 雷珠單抗 versus verteporfin photody

9、namic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:5765.,試驗方案：雷珠單抗連續(xù)每月注射，PDT按需每季注射，持續(xù)兩年,患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，維速達爾PDT,主要結果,末次訪視,24個月雷珠單抗組視力變化顯著優(yōu)于PDT組,17.9個 字母*,20.5個 字母*,*P0.001 與安慰劑對比,與維速達爾組相比，雷珠單抗各劑量組在24個月內能夠有效的維持或提高視力,

10、*P0.001 與維速達爾對比,雷珠單抗 各劑量組視力維持的患者比例明顯高于維速達爾組 雷珠單抗 治療12個月和24個月視力損失小于15個字母的患者比例分別為96%，90%,視力穩(wěn)定比例 雷珠單抗組顯著高于PDT治療組,視力喪失小于15個字母的患者比例,*P0.001 與維速達爾對比,視力提高顯效比例 雷珠單抗組顯著高于PDT治療組,視力增加15個字母以上的患者比例,雷珠單抗 各劑量組視力提高的患者比例明顯優(yōu)于PDT組 大于34的 雷珠單抗 治療患者視力獲得大于15個字母,*P0.001 與維速達爾對比,視力改善至接近 正常視功能比例，顯著高于PDT治療組,視力優(yōu)于20/40的患者比例,*P0

11、.0001 與PDT對比,雷珠單抗 能夠有效預防患者視力喪失致盲的風險,視力損失帶來生活困難 的比例，顯著低于PDT治療組,視力水平低于相當于Snellen視力20/200的患者比例,解剖結構改善 雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組,中心視網膜厚度變化,治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而維速達爾治療組則顯著增大,雷珠單抗0.3mg (n=137),雷珠單抗0.5mg (n=139),有效控制CNV面積擴大， 雷珠單抗組療效顯著優(yōu)于PDT治療組,*滲漏和視網膜色素上皮染色,維速達爾大體上能穩(wěn)定CNV病變血管的滲漏面積，但采用雷珠單抗治療可使?jié)B漏面積顯著縮小,月,相對于基線的變化（DA）*,*p0.0

12、001 vs. 對照組,雷珠單抗0.3mg (n=137),雷珠單抗0.5mg (n=139),有效減少滲漏面積， 雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組,視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于PDT組,近視力 閱讀報紙等普通讀物 視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動 從排列緊密的架子上找到東西 遠視力 出去看電影、玩或進行體育運動 閱讀街道兩旁的標示或街道名稱 夜間走下臺階、樓梯或路側石 視覺特有的依賴性 大多數時間呆在家中 過度依賴他人幫助 依賴他人指導,雷珠單抗0.3mg (n=137),雷珠單抗0.5mg (n=139),諾適得不良事件發(fā)生率各組接近,眼部嚴重不良事件,全身嚴重不良事件,眼部嚴重不良事件在患者

13、中發(fā)生率小于1% 安全性表現在三個治療組不良事件無顯著性差異,不良事件各組接近， 與MARINA組及安慰劑組無顯著,結論：雷珠單抗療效優(yōu)于PDT，能夠大幅提高視力，經典型CNV療效優(yōu)于隱匿型,雷珠單抗 的療效： 可以有效的提高視力 可以有效的預防視力喪失 雷珠單抗每月注射的效果優(yōu)于維速達爾PDT治療 與MARINA研究比較，ANCHOR第二年的視力療效及解剖學參數改變均優(yōu)于前者 早期診斷：經典型CNV患者更早被診斷 早期視力下降是可逆的 經典為主的CNV患者基線視力水平低，有更高的上升空間,2,4,6,8,10,12,0,+8.7,ANCHOR,+1.3,+0.2,+10.3,+1.8,+6.

14、3,MARINA,+1.5,+4.1,+1.4,+0.7,+4.1,BCVA改變(字母數)*,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,負荷期 （初始連續(xù)3月）,維持期,月,* 雷珠單抗0.5mg組,MARINA和ANCHOR發(fā)現：最初3月BCVA改善最顯著,是關鍵窗口,優(yōu)化給藥方式,研究者確定納入標準,AMD, 年齡相關性黃斑變性; CNV, 脈絡膜新生血管生成; CRT, 中心視網膜厚度; OCT, 光相干斷層掃描,PrONTO 研究：OCT指導下，負荷期后每月隨訪，按需注射，療效觀察，獨立研究,單中心、開放標簽、前瞻性、非隨機、研究者發(fā)起試驗, 歷時24個月，納入40例患

15、者 評估OCT指導下雷珠單抗不同給藥方案的療效、持久性和安全性,每月進行評估，個體化OCT-指導下按需行雷珠單抗再注射,基線、1個月、2個月時予雷珠單抗 0.5 mg注射,繼發(fā)于AMD的中心凹下 CNV (所有病灶類型)患者; OCT CRT 300 m (N = 40),Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A variable-dosing regimen with intravitreal 雷珠單抗 for neovascular agerelated macular degeneration: year 2 of the PrONTO Stu

16、dy. Am J Ophthalmol 2009;148:4358.,月,雷珠單抗 0.5 mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,23,24,主要終點,隨訪*,PrONTO 治療及隨訪方案：雷珠單抗3+每月PRN（OCT主導決定，沒有對照）,兩次注射之間的間隔時間不小于4周,負荷期 （初始連續(xù)3月）,維持期,由于物流配送差錯，試驗中前19個受試者，在前3月不同階段，接受到雷珠單抗0.3mg 注射，而非方案要求的0.5mg （5個1次基線，7個2月2次，7個3月3次）,發(fā)現與前次隨訪結果比較符合以下任意一項 視力下降ETDRS 5個字母 同時OCT顯示黃斑積液 OCT在

17、6個方向掃描中任何一條顯示中央視網膜厚度增加100um 新的黃斑出血 新的經典型CNV病灶 上月注射后OCT顯示積液持續(xù)不退 OCT檢查任何器質性變化提示黃斑積液復發(fā)包括視網膜囊樣水腫，視網膜下積液，色素上皮脫離的增大（第二年新增標準）,Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A Variable-dosing Regimen with Intravitreal 雷珠單抗 forNeovascular Age-related Macular Degeneration: Year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:4358,PrONTO 修訂后的再治療標準：,與基線相比BCVA的平均變化（字母數）,時間(月),16,10,2,0,0,6,12,18,24,12,14,4,6,8,4,10,16,22,2,8,14,20,+10.8,+9.3,1,3,PrONTO 視力療效：24月時平均提高11.1個字母,*P0.001較基線視力相比,+11.1,均數標準誤,PrONTO 一病例：左欄垂直右欄水平OCT掃描中心厚度和視力變化如下baseline (382 , 2