抗病毒藥物課件

1、抗病毒藥物,1.病毒,.病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體 .利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖， 病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開(kāi)始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)， .被某種發(fā)病因子激活，就可以在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞毒性或引起各種疾病,1.1由病毒引起的疾病,流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰質(zhì)炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血熱、皰疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等,t淋巴細(xì)胞中的愛(ài)滋病毒,愛(ài)滋病毒,sars病毒,肝炎病毒,乙型肝炎病毒,狂犬病毒,1.2理想的抗病毒藥物,.指的是能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝 至今還沒(méi)有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的 .許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量

2、時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性,1.3 研究抗病毒藥物的困難,.因?yàn)椴《緵](méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制 .某些病毒又極易變異,1.4現(xiàn)狀,.抗病毒藥物的發(fā)展遠(yuǎn)沒(méi)有抗細(xì)菌、抗寄生蟲(chóng)及抗真菌藥物的快 .目前還沒(méi)有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物， .但隨著病毒分子生物學(xué)和病毒宿主細(xì)胞相互作用的深入研究，抗病毒藥將有新的發(fā)展,1.5.1病毒簡(jiǎn)介病毒的物質(zhì)構(gòu)成,非細(xì)胞型微生物，即無(wú)完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)。 僅由單鏈或雙鏈核酸(rna或dna)的核心和外面的蛋白外殼（衣殼）組成，有些病毒具有脂蛋白包膜。病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。 病毒體：完整成熟的病毒顆粒，是其獨(dú)立存在的形式，具有典型的形態(tài)結(jié)構(gòu)和感染性

3、。 病毒蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。,1.結(jié)構(gòu)蛋白：衣殼蛋白、包膜蛋白和基質(zhì)蛋白，它們一般具有良好的抗原性。它們參與病毒體結(jié)構(gòu)構(gòu)成。 2.非結(jié)構(gòu)蛋白：由病毒基因組編碼，但不參與病毒體的結(jié)構(gòu)構(gòu)成的蛋白或多肽。它們可存在于病毒體，也可以僅存在于宿主細(xì)胞中。蛋白水解酶、dna多聚酶、核苷激酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等屬于非結(jié)構(gòu)蛋白。,1.5.2病毒簡(jiǎn)介病毒的物質(zhì)構(gòu)成,1.5.3病毒簡(jiǎn)介病毒的復(fù)制,病毒生活代謝特征：沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，只能寄生于其他細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞的酶進(jìn)行代謝、復(fù)制。 增殖方式：不是二分裂，而是以其dna或rna為模板，通過(guò)轉(zhuǎn)錄和(或)逆轉(zhuǎn)錄、翻譯等復(fù)雜的生化過(guò)程，復(fù)制dna或rna，合成蛋

4、白質(zhì)，通過(guò)組裝產(chǎn)生更多的病毒顆粒。,生活周期： 吸附并穿透侵入易感細(xì)胞。 脫殼。 合成核酸多聚酶。 合成核酸。 合成蛋白質(zhì)及翻譯后修飾。 各部分組裝成病毒顆粒。 從宿主細(xì)胞釋放出更多的病毒體。,1.5.4病毒簡(jiǎn)介病毒的復(fù)制,2 抗病毒藥物的分類,2.1三環(huán)胺類（金剛烷胺） 2.2核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋） 2.3其它類（膦甲酸鈉）,2.1.1對(duì)稱的三環(huán)狀胺及其作用,.對(duì)稱的三環(huán)狀胺 可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞 也可以抑制病毒早期復(fù)制 阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入,2.1.2其抗菌譜,.有效預(yù)防和治療所有a型流感毒株 .對(duì)德國(guó)水瘟病毒、b型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些rn

5、a病毒具有一定的活性 在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型a流感病毒也有抑制作用,2.1.3臨床應(yīng)用,.在48小時(shí)內(nèi)對(duì)由a型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 .而對(duì)b型流感病毒引起的呼吸道感染則無(wú)效,2.1.4代謝,.口服吸收好 .可通過(guò)血腦屏障 .t1/215-20小時(shí) .尚無(wú)其代謝產(chǎn)物的報(bào)導(dǎo),2.1.5 不良反應(yīng),一般有輕微胃腸癥狀（食欲下降、惡心）和中樞神經(jīng)癥狀（如神經(jīng)過(guò)敏、注意力不集中、頭昏）。 不良反應(yīng)較輕。 大劑量或血藥濃度為 1.05.0g/ml時(shí)可引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用，可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、癲癇發(fā)作甚至昏迷和心律失常。 在老年人，抗組胺藥、向神經(jīng)藥物或抗膽堿藥可增強(qiáng)金剛烷

6、胺引起神經(jīng)毒性的可能性。 有研究表明，金剛烷胺對(duì)大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕婦和哺乳期婦女慎用。,2.2.1 三氮唑核苷,.ribavirin 又名利巴韋林 1-d-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺,在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的b-d-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后來(lái)經(jīng)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其中金剛烷乙胺對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種rna和dna病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物,臨床應(yīng)用,.廣譜抗病毒藥 .用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等 .也可用噴霧、滴鼻治療上呼

7、吸道病毒感染 .靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎 .對(duì)流行性出血熱有效,作用機(jī)制,.體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mrna。 .也可抑制免疫缺陷病毒（hiv），感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀,2.2.2阿昔洛韋 acyclovir,又名：無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷 為抗病毒首選藥物 治療病毒性乙型肝炎，對(duì)血清病毒學(xué)指標(biāo)有一定的抑制作用。 與干擾素合用，協(xié)同作用顯著。,阿昔洛韋的作用機(jī)制,三個(gè)階段：在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的阿昔洛韋單磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。阿昔洛韋三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)dna聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病毒的dna聚合酶。在皰疹病毒感染細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)

8、先吸收阿昔洛韋比正常細(xì)胞快。,阿昔洛韋的代謝,阿昔洛韋 acyclovir臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)與藥物相互作用,【臨床應(yīng)用】單純皰疹病毒引起的生殖器感染、皮膚黏膜感染、角膜炎及皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹。 【不良反應(yīng)】較少。局部使用可引起黏膜刺激和短暫的灼痛感?？诜家?jiàn)胃腸反應(yīng)、藥疹、頭痛等。腎功能不全和神經(jīng)毒性極少見(jiàn)。臨床研究未發(fā)現(xiàn)本藥有致畸作用。 【藥物相互作用】 -內(nèi)酰胺類抗微生物藥和丙磺舒可增高acyclovir的血藥濃度。,2.3齊多夫定zidovudine,化學(xué)名 3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶（3-azido-3-deoxythymidine） 又名疊氮胸苷（azidethymidine）縮

9、寫(xiě)azt，商品名：克度；立妥威（retrovir）,齊多夫定zidovudine, zdv 藥理作用-機(jī)制,zdv進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，在宿主細(xì)胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸zdv，進(jìn)而在胸苷激酶作用下生成二磷酸zdv，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸zdv。三磷酸zdv可產(chǎn)生以下作用： 競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸胸苷摻入病毒dna鏈； 終止dna鏈延長(zhǎng)。因此zdv抑制hiv逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使病毒復(fù)制受阻而產(chǎn)生抗病毒作用。,齊多夫定zidovudine, zdv 不良反應(yīng),可引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少、貧血，發(fā)生率與用藥劑量和療程有關(guān)，多發(fā)生在連續(xù)用藥68周。其骨髓抑制作用可能與一磷酸zdv可競(jìng)爭(zhēng)

10、性抑制細(xì)胞胸苷激酶有關(guān)。 本藥還有一定骨骼肌和心肌毒性，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、心電圖異常，停藥可恢復(fù)。 其他不良反應(yīng)有惡心、頭痛、發(fā)熱、疲乏等。 使用本藥時(shí)應(yīng)定期查血象和心電圖。,齊多夫定zidovudine, zdv 藥物相互作用,丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等可增高zdv血藥濃度； 氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韋、抗癌藥物可增強(qiáng)zdv對(duì)骨髓的抑制，故應(yīng)盡量避免與其他有骨髓抑制作用的藥物合用。,開(kāi)環(huán)的核苷類抗病毒藥物 （其它）,更昔洛韋 (ganciclovir),作用機(jī)制 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸脫氧鳥(niǎo)苷嵌入延伸的病毒dna，從而抑制單純皰疹病毒的dna聚合酶，釋放焦磷酸后，單磷酸阿昔

11、洛韋嵌入病毒dna鏈的末端，也能減緩病毒的復(fù)制。,噴昔洛韋 (penciclovir),為更昔洛韋的結(jié)構(gòu)類似物，它對(duì)皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒都有較好的抑制作用。該藥與阿昔洛韋一樣抑制病毒dna合成，且只有在細(xì)胞內(nèi)代謝成鳥(niǎo)苷三磷酸后才具有生物活性。,法昔洛韋 (famciclovir),前體藥物 其抗病毒作用與 阿昔洛韋相似。在治療生殖器皰疹上優(yōu)阿昔洛韋。法昔洛韋是阿昔洛韋的有效替代藥物。,西多洛韋 (cidofovir),開(kāi)環(huán)核苷酸類似物，能抑制病毒dna聚合酶，對(duì)人細(xì)胞病毒有很強(qiáng)的抑制作用。,萬(wàn)乃洛韋 ( valacyclovir ),系阿昔洛韋的l纈氨酸酯，是一種前體藥物，能迅速地被代謝為具有抗皰疹病毒活性的阿昔洛韋及人體必需氨基酸l纈氨酸。,hiv蛋白酶抑制藥,抑制hiv蛋白酶是治療aids的另一類藥物。有兩種hiv蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過(guò)程受hiv蛋白酶催化，所釋放出的蛋白對(duì)病毒的復(fù)制起決定性作用，這些蛋白包括蛋白酶本身及逆轉(zhuǎn)錄酶