白血病

白血病 Leukemia,1,概念是一類(lèi)造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，其克隆中的白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生積聚，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受抑制。,第一節(jié) 概述,2,分類(lèi) 根據(jù)白血病細(xì)胞成熟程度和自然病程 急性白血病 acute leukemia 慢性白血病 chronic leukemia 根據(jù)細(xì)胞累及系列分為 急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL) 急性非淋巴細(xì)胞白血病 (acute non-lymphocytic leukemia, ANLL) 慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 慢性粒細(xì)胞白血病 (chronic myelocytic leukemia, CML),3,發(fā)病情況我國(guó)白血病發(fā)病率為2.76/10萬(wàn)。 在兒童及35歲以下成人中居第1位。死亡率：惡性腫瘤中 6位（男性） 8位（女性）。發(fā)病率：2.76/10萬(wàn)，低于歐美。ANLL 1.62/10萬(wàn)，ALL 0.69/10萬(wàn)，CML 0.36/10萬(wàn)，CLL 0.05/10萬(wàn)，急性比慢性多，成人急非淋多見(jiàn)，兒童急淋多見(jiàn)，歐美慢淋多見(jiàn)。,4,病因和發(fā)病機(jī)制 人類(lèi)白血病的病因尚不完全清楚一、病毒學(xué)說(shuō) ATL (adult T leukemia)是由HTLV-I (human T lymphocy- trophic virus-I, HTLV-I)引起 證據(jù)：己從ATL的惡性T細(xì)胞中分離出了HTLV-I（1種C 型逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒） 患者白血病細(xì)胞染色體DNA中含有HTLV-I前病毒 將受感染的細(xì)胞中提出HTLV-I與正常臍血淋巴細(xì) 胞 一起培養(yǎng)，臍血淋巴細(xì)胞發(fā)育成為ATL特有的 細(xì)胞形態(tài) ATL患者的血清均可提出HTLV-I抗體,5,二、電離輻射 日本廣島與長(zhǎng)崎，幸存者中白血病發(fā) 病率比 未受照射的人群高30倍和17倍 與劑量有關(guān) 研究證明強(qiáng)直性脊柱炎用放射治療, 真紅用 32P治療，白血病發(fā)病率對(duì)照 機(jī)理：照射后骨髓受抑制和機(jī)體免疫力缺陷，染色體發(fā)生斷裂和重組,6,三、化學(xué)因素 苯己肯定（制鞋發(fā)病率正常3-20倍） 藥物 抗腫瘤藥中的烷化劑 乙雙嗎啉 致chromosome畸變 氯霉素，保泰松 藥物所致的多為急非淋,7,四、遺傳因素：占7 單卵雙胞胎如一個(gè)人AL，另一個(gè)的發(fā)病率為1/5比雙 卵高幾倍 Down Syndrome:+21,白血病發(fā)病率50/10萬(wàn)正常人20倍 先天性丙種球蛋白缺乏癥 先天性再生障礙性貧血（Fanconi）貧血 Bloom綜合征 先天性血管擴(kuò)張紅斑病 發(fā)病機(jī)制：染色體的斷裂和易位（可使原癌基因的位置發(fā)生 移動(dòng)和被激活） 癌基因的點(diǎn)突變，活化和抑癌基因的失活、丟失 五、其他血液 CML、真紅、原發(fā)性血小板增多癥，骨髓纖維化 MDS、PNH、lymphoma、MM,8,第二節(jié) 急性白血病 （acute leukemia AL）,9,概念 是造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，骨髓中異常的原始細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并浸潤(rùn)各種器官組織，正常造血受抑，主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染，肝、脾、淋巴結(jié)腫大 。,10,分類(lèi) 70年代（1976. Benne等）法、美、英7位學(xué)者 提出FAB分型，其后多次加以修改補(bǔ)充 70年代中用單克隆抗體發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞表面抗原，對(duì)AL進(jìn)行 免疫表型分析。 C hromosome分析90%AL有核型異常。 80年代提出MIC分型(M：morphology, I: immunology, C: Cytogenetics) 近年 MICM（MIC加分子生物學(xué)）分型,11,分類(lèi) 急淋 L1 L2 L3 急非淋 M0: M1: M2: M3: M4: M5: M6: M7：,12,M0 （急性髓細(xì)胞白血病微分化型） 傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)不能肯定有骨髓系分化特征，原 始細(xì)胞在光鏡下類(lèi)似L2細(xì)胞，核仁明顯，胞漿透明 嗜堿性，無(wú)嗜天青顆粒及Auer 小體， 細(xì)胞化學(xué)：髓過(guò)氯化物酶（MPO）陽(yáng)性細(xì)胞3%,90%（骨髓中非幼 紅細(xì)胞）,急性非淋巴細(xì)胞白血病分類(lèi),13,M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型） 原粒細(xì)胞 30% 89% 單核細(xì)胞10% 我國(guó)分 M2a：即M2型 M2b：嗜中性異常中幼粒細(xì)胞30%M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病） 早幼粒細(xì)胞30%（非紅系細(xì)胞）M4（急性粒單核細(xì)胞白血?。?原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞30% 各階段粒細(xì)胞30%20%M4E0 除具M(jìn)4型特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞5%，（非紅系細(xì)胞）,（占骨髓非幼紅細(xì)胞）,14,M5（急性單核細(xì)胞白血?。?原單+幼單+單核80% M5a：原單80% M5b：原單12m ） L3：原始及幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致 細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿，染色深,15,MICM分型形態(tài)學(xué) ( morphology)免疫學(xué) (immunology)細(xì)胞遺傳學(xué) (cytogenetics)分子遺傳學(xué) (molecular genetics)急性髓系白血?。ˋML）的WHO分類(lèi)：有再現(xiàn)性染色體易位的AML（1）AML伴t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-)/ETO (2）APL t(15;17)(q22;q11-12), PML/RAR (3) M4EO inv(16)(p13q22) (4) AML 伴11q23(MLL)異常,16,急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的WHO分類(lèi)：前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?）t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL (2）11q23MLL重組 (3) t(1;19)(q23;q22), E2A/PBX1 (4) t(12;21)(p12;q22), ETV/CBF前T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病3. Burkitts 細(xì)胞白血病,17,臨床表現(xiàn) 急緩不一 急：突然高熱，嚴(yán)重出血 慢：臉色蒼白，皮膚紫癜，月經(jīng)過(guò)多或拔牙后出血不止一、貧血：多為首發(fā)癥狀，呈進(jìn)行性發(fā)展二、發(fā)熱：1/2為早期表現(xiàn)， 低熱：白血病本身可以 高熱：往往提示感染 淺表部位：口腔炎、牙齦炎、咽峽炎 深部：肺感染 肛周炎，肛旁膿腫 致病菌：常見(jiàn)革蘭陰性桿菌,18,三、出血： 40%為早期表現(xiàn)，全身各部位 M3：可并發(fā)DIC 死于出血者62.24%，其中87%為顱內(nèi)出血四、器官和組織浸潤(rùn)的表現(xiàn)： （一）淋巴結(jié)和肝脾大 淋巴結(jié)腫大：急淋多見(jiàn) 縱隔淋巴結(jié)腫大：T細(xì)胞急淋白血病 肝、脾大：輕、中度 巨脾：慢粒急變 （二）骨骼和關(guān)節(jié) 胸骨下端壓痛 關(guān)節(jié)、骨骼疼痛：兒童多見(jiàn) 骨骼劇痛：骨髓壞死,19,（三）綠色瘤（粒細(xì)胞白血病形成的粒細(xì)胞肉瘤， granulocytic sarcoma） 常系及骨膜，以眼眶部位最常見(jiàn)，可引起眼球突出，復(fù) 視或失明（四）口腔和皮膚： 牙齦增生腫脹：M4、M5 藍(lán)灰色斑丘疹或皮膚粒細(xì)胞肉瘤（皮膚隆起、變硬、紫 蘭色結(jié)節(jié)）（五）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NS-L） 化療藥物難以通過(guò)血腦屏障引起CNS-L，可發(fā)生各個(gè)時(shí) 期，常發(fā)生緩解期。髓外復(fù)發(fā)的根源。 急淋常見(jiàn)（兒童尤甚） CNS-L臨床表現(xiàn)：頭痛、頭暈、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直，甚至 抽搐、昏迷,20,21,（六）睪丸（浸潤(rùn)） 多為一側(cè)性，無(wú)痛性腫大 多見(jiàn)于急淋化療緩解后男性幼兒或青年，髓外復(fù)發(fā)的根源（七）其它器官浸潤(rùn) 心、肺、消化道、泌尿道等實(shí)驗(yàn)室檢查 一、血象：1.WBC （多數(shù)），原始或幼推細(xì)胞30%-90%，甚 至95% 高血細(xì)胞白血?。篧BC100109/L 白細(xì)胞不增多性白血病：WBC正?；驕p少（低者 10109/L ） 血片中可見(jiàn)幼稚細(xì)胞 2.HGB （正常細(xì)胞性）可見(jiàn)幼紅 3.PLT 50%30%（占非紅系) “裂孔”現(xiàn)象：原始細(xì)胞多，較成熟中間細(xì)胞缺如，殘留 少量成熟粒細(xì)胞 2.幼紅細(xì)胞 3.巨核細(xì)胞 低增生性急性白血?。涸錾拖拢s10%ANLL） 原始細(xì)胞30% 白血病性原始細(xì)胞：形態(tài)常有異常，胞體大，核漿比例大，核的 形態(tài)異常（切跡，凹陷，分葉），染色質(zhì)粗 糙，排列紊亂、核仁明顯 Auer小體：常見(jiàn)于急非淋。急粒、急單，急粒單，不見(jiàn)于急淋,23,24,25,26,27,28,29,30,三、細(xì)胞化學(xué)：協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類(lèi)白血病,31,四、免疫學(xué) 白血病細(xì)胞免疫學(xué)標(biāo)志 急淋 急非淋,T細(xì)胞B細(xì)胞,32,五、染色體和基因改變 某些白血病伴有特異的Chromosome和Gene的改變 如M3 t(15i17) (q22;q21) PML RAR 形成PML/RAR融合基因 某些白血病可有N-ras癌基因點(diǎn)突變，活化，抑癌基因P53、 Rb失活,33,34,35,36,37,38,39,六、粒單核細(xì)胞（CFU-GM） 半固體培養(yǎng) 急非淋（ANLL）CFU-GM 集落不生成或生成很少，集簇 意義：緩解時(shí)集落恢復(fù)生長(zhǎng) 復(fù)發(fā)前集落又減少七、血液生化改變 血清尿酸增高（尤其化療期間） 尿中尿酸 ，可出現(xiàn)尿酸結(jié)晶 DIC時(shí)有凝血機(jī)制障礙 血清和尿溶菌酶活性 M5 急淋 急粒不增高 CNS-L：腦脊液壓力高，清濁度隨所含的細(xì)胞數(shù)而異。 WBC0.01109/L 蛋白質(zhì) （450mg/L） 糖定量 涂片可找到白血病細(xì)胞,40,診斷和鑒別診斷 診斷 臨床表現(xiàn) 血象 骨髓象 鑒別診斷 一、骨髓增生異常綜合征（MDS） RAEB RAEB-T 骨髓病態(tài)造血，原始細(xì)胞30%,41,二、某些感染引起的白細(xì)胞異常 傳單：異淋（形態(tài)與原始細(xì)胞不同），血清中嗜異性抗 體效價(jià) ，病程短，可自愈 百日咳 傳染性淋巴細(xì)胞增多癥 風(fēng)疹三、巨幼細(xì)胞貧血：骨髓中原始細(xì)胞不多，幼紅細(xì)胞PAS（-） （易與M6混淆）四、AA及ITP 骨髓像各有其特點(diǎn)五、急性粒細(xì)胞缺乏癥狀恢復(fù)期 因骨髓中早幼粒細(xì)胞明顯增加而易混淆 但該癥早幼粒中無(wú)Auer小體，多有明確病因（藥物或感染） PLT正常，短期內(nèi)骨髓成熟粒細(xì)胞恢復(fù)正常,淋巴細(xì)胞 （形態(tài)正常），良性病程，可自愈,病毒感染,42,治療一、一般治療（一）防治感染1.粒細(xì)胞缺乏：“無(wú)菌室”、嚴(yán)密消毒，隔離措施、室內(nèi)用具、食品均 需滅菌 皮膚、口腔、肛門(mén)、陰道護(hù)理，防交叉感染 發(fā)生感染時(shí)：查胸部X線，反復(fù)咽拭子，血、尿、便培養(yǎng)+藥敏 病因未明：足量廣譜抗菌素 病原體及藥物敏感明確：應(yīng)用敏感藥物 真菌感染：氟康唑或兩性霉素 病毒感染：阿昔洛韋或干攏素（IFN-）等 G-CSF或GM-CSF 大劑量丙球 輸血,43,2.白細(xì)胞減少癥 預(yù)防感染，控制感染 碳酸鋰：刺激骨髓粒細(xì)胞生成 維生素B4 鯊肝醇 利血升（二）糾正貧血 輸血/濃RBC，爭(zhēng)取白血病緩解是糾正貧血最有效的方法（三）控制出血 PLT 輸PLT DIC：抗凝治療 鼻及齒齦出血：局部填塞,44,（四）防治高尿酸血癥腎病 白血病細(xì)胞大量破壞 血、尿尿酸 腎小管阻塞 高尿酸血癥腎病 少尿 無(wú)尿 急性腎功衰竭 處理：多飲水、堿化尿液，別嘌呤醇0.1 Tid PO 如有少尿、無(wú)尿急性腎衰處理（五）維持營(yíng)養(yǎng) 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持水、電解質(zhì)平衡，高蛋白、高熱量， 易消化食物,45,二、化學(xué)治療 急非淋 緩解率：60%-85% 五年無(wú)病生存率：30-40% 急 淋 緩解率：72%-77% 五年無(wú)病生存率：50%（一）化療的策略：早期，聯(lián)合，充分，間歇和分階段 目的：達(dá)完全緩解并延長(zhǎng)生存期 完全緩解 1.癥狀和體征消失 2.血象 Hb 100g（男）或90g/L（女及兒童） 中性粒絕對(duì)值 1.5109/L PLT 100109/L 外周血WBC分類(lèi)：無(wú)白血病細(xì)胞 3.骨髓像 原粒+早幼粒 原單+幼單 原淋+幼淋 紅系 巨核系,正常, 5%,46,聯(lián)合化療：誘導(dǎo)緩解治療，鞏固強(qiáng)化治療，維持治療藥物組合 作用于細(xì)胞周期不同階段 各藥物間相互協(xié)同作用，達(dá)最大程度殺傷白血病細(xì)胞 各藥物副作用不重疊，對(duì)重要臟器損傷小（二）急淋白血病的化學(xué)治療1.誘導(dǎo)緩解 兒童：VP方案，完全緩解率達(dá)80%-90% 成人：VP方案，完全緩解率50% VLP VDP VDLP 成人ALL應(yīng)予早期鞏固強(qiáng)化治療，然后繼續(xù)維持治療3-4年急性白血病化療藥物用法和毒性,緩解率72%-77.8%,47,誘導(dǎo)緩解目前多使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的VDLP方案：即長(zhǎng)春新堿（VCR）2mg，靜脈注射，第1，8，15，22天。DNR 4060mg/(m2d)，靜脈滴注，第13天。左旋門(mén)冬酰胺酶（L-Asp）6 000u/(m2d) ，靜脈滴注，第1728天。潑尼松（Pred）3040mg/(m2d)，口服，第128天。第14天作骨穿，如仍有較多的白血病細(xì)胞，骨髓增生活躍，則加DNR 4060mg/(m2d)，靜脈滴注，第1516天，第28天再作骨穿，如仍未緩解，間歇1014天，繼續(xù)第2療程。,48,2.鞏固強(qiáng)化治療：完全緩解后鞏固強(qiáng)化6個(gè)療程 1.4 療程用原誘導(dǎo)方案 2.5 療程用依托泊苷（VP-16）+Arc-C 3.6 療程用大劑量甲氨喋呤，停藥12h 以亞葉酸鈣解救 成人ALL：鞏固強(qiáng)化間歇期需用巰嘌呤/甲氨喋呤口服 3.維持治療：可用上述方案，延長(zhǎng)間歇期，3-5年。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防 緩解前或至少緩解開(kāi)始時(shí) 用甲氨喋呤+Ara-C（單獨(dú)或聯(lián)合使用）,49,（三）ANLL化療：誘導(dǎo)緩解、早期強(qiáng)化、定期鞏固，勿需長(zhǎng)期 維持1.誘導(dǎo)緩解方案 DA：緩解率85% HA：緩解率85% HOAP：緩解率85% M3： 維甲酸，緩解率可達(dá)85% 亞砷酸：緩解率可達(dá)65%-98%2.鞏固強(qiáng)化 原誘導(dǎo)方案鞏固4-6療程 中劑量Ara-C 與原誘導(dǎo)方案無(wú)交叉耐藥（VP16+米托葸醌） 時(shí)間：每1-2個(gè)月化療1次，共計(jì)1-2年，以后停用化療，密切隨訪,一定通過(guò)粒細(xì)胞極度缺乏才能進(jìn)入緩解期,50,誘導(dǎo)緩解DA方案： 即柔紅霉素（DNR）4060mg/( m2d)，靜脈滴注，第13天。阿糖胞苷（Ara-C）100150mg/( m2d)，靜脈滴注，第17天，間歇2周，重復(fù)12療程后，6070病人可達(dá)完全緩解（CR）。HA方案：即高三尖杉酯堿（H）24mg/ (m2d)，靜脈滴注，第17天。Ara-C 100150 mg/( m2d)，靜脈滴注，第17天。其CR率約60，近似于DA方案。MA方案：即米托蒽醌（NVT）510mg/( m2d)，靜脈滴注，第13天。Ara-C 100150 mg/( m2d)，靜脈滴注，第17天。米托蒽醌心肌毒性較其他蒽環(huán)類(lèi)藥物小，較適宜于老年人。,51,急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療按FAB分型急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia,APL）又稱(chēng)AML- M3型。其典型特征有：骨髓形態(tài)為胞漿含粗大顆粒和Auer小體（也有微顆粒變異型）的異常早幼粒細(xì)胞增生；臨床常有嚴(yán)重出血，且易合并DIC和纖維蛋白溶解；90%的患者顯示特異性染色體異位t(15;17)；化療敏感（化療耐藥發(fā)生率小于5%）,緩解生存期長(zhǎng)，但早期死亡率高。,52,1986年我國(guó)上海血液學(xué)研究所首先應(yīng)用全反式維甲酸（all-trans retinoid acid，ATRA）治療APL獲得成功，一時(shí)成為國(guó)內(nèi)外首選取的APL誘導(dǎo)緩解治療藥物。 ATRA治療的一般副反應(yīng)有口唇、皮膚黏膜干燥、脫屑、陰囊皮炎、鼻塞、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉、骨關(guān)節(jié)痛及肝功能異常等。嚴(yán)重副反應(yīng)主要是維甲酸綜合征（RAS），見(jiàn)于服ATRA后228天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、心包胸膜滲出、水潴留、腎損害和心衰等，如不早期識(shí)別并給予皮質(zhì)激素治療，患者可能死于進(jìn)行性缺氧和多器官衰竭。嚴(yán)重者則應(yīng)停用ATRA治療。與ATRA相關(guān)的其他副反應(yīng)還有顱高壓綜合征、高組織胺血癥等 。,53,三氧化二砷(As2O3)是傳統(tǒng)中藥砒霜的有效成分之一.祖國(guó)醫(yī)學(xué)應(yīng)用砒霜治療惡性疾病的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng).上世紀(jì)中后期,我國(guó)學(xué)者開(kāi)始使用As2O3治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)取得巨大成功,我國(guó)SFDA于1999年標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)As2O3注射液用于臨床,美國(guó)FDA也于2000年批準(zhǔn)As2O3注射液上市作為復(fù)發(fā)性APL二線治療藥物.近幾年的臨床應(yīng)用表明,As2O3在治療APL中療效確切。,54,（四）其他 老年患者：減少常規(guī)劑量 過(guò)度虛弱 MDS-RAEB-T 低增生性白血病 繼發(fā)性白血病 高白細(xì)胞白血?。杭?xì)胞分離術(shù) 化療 難治及復(fù)發(fā)