帕金森病課件_1

帕 金 森 病 （ParkinsonDisease),定義,帕金森病（Parkinsons Disease,PD ) 又稱震顫麻痹（Paralysis agitans), 是一種由于腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺 缺乏所致，臨床表現(xiàn)以震顫、肌強直、 運動減少和姿勢異常為主要特征的錐體 外系、慢性、進行性、變性性疾病。,正常運動的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu),1、錐體系力量 2、錐體外系張力 尾狀核-殼核病變：GABA（-氨基丁酸）減少，張力低、運動增多 黑質(zhì)-紋狀體病變：DA（多巴胺）減少，張力高、運動減少 3、前庭小腦系統(tǒng)共濟,錐體外系統(tǒng),錐體外系統(tǒng)是運動系統(tǒng)的一個組成部分，包括錐體系統(tǒng)以外的運動神經(jīng)核和運動傳導束。 由基底神經(jīng)節(jié)(新紋狀體尾狀核、殼核，舊絞狀體蒼白球、黑質(zhì))和丘腦底核、紅核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等組成。 主要調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的調(diào)節(jié)運動和平衡。錐體外系統(tǒng)損害，可出現(xiàn)肌張力的改變，不自主多動，如帕金森氏綜合征、舞蹈癥、舞蹈樣手足抽動癥和扭轉(zhuǎn)性痙攣等。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖-失狀位與軸位,多巴胺的概述,多巴胺(Dopamine) (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) 正式的化學名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡稱DA。 多巴胺是一種神經(jīng)傳導物質(zhì)，用來幫助細胞傳送脈沖的化學物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌主要負責大腦的情欲，感覺，將興奮及開心的信息傳遞，也與上癮有關(guān)。,運動異常的分類（錐體外系） （Movement Disorders),1、運動減少 帕金森病 帕金森綜合征 2、運動增多 肌張力障礙 舞蹈癥 3、其他 肝豆狀核變性,帕金森?。ㄅ两鹕Y）的分類 (Parkinsonism),原發(fā)性（帕金森病），75-80%（中腦黑質(zhì)細胞不明原因減少） 繼發(fā)性（帕金森綜合征），8%左右（其它疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié)） 癥狀性（帕金森病疊加綜合征），10-15%（疾病影響到其它部位為主，同時累及到基底神經(jīng)節(jié)） 遺傳變性性,一、原發(fā)性 （帕金森病或震顫麻痹）,1、按病程分型：良性型、惡性型 2、按遺傳分型：家族型、少年型 3、按癥狀分型：震顫型、少動強直型、震顫或少 動強直癡呆型、震顫或少動強直 不伴癡呆型 4、按受累肢體分型：半側(cè)型、全身型 中腦黑質(zhì)細胞不明原因減少,二、繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）,1、感染：腦炎、慢病毒和艾滋病 2、藥物：利血平、吩噻嗪類、丁酰苯類、 -甲基多巴、氟桂利嗪類和抗抑郁 類等 3、毒物：MPTP、CO、CO2、錳、汞、甲醇、乙 醇、 氰化物等,繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）,4、血管性 5、腦外傷：拳擊 6、腦腫瘤：特別是腦中線腫瘤 7、中腦空洞癥：交通性腦積水 8、代謝性：甲狀旁腺異常、甲狀腺機能減退、基底 節(jié)鈣化、慢性肝腦變性 其它疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié),三、癥狀性 （又稱帕金森病疊加綜合征）,1、進行性核上性麻痹 2、Shy-Drager綜合征 3、紋狀體黑質(zhì)變性 4、關(guān)島帕金森-癡呆-肌萎縮性側(cè)索硬化復合征 5、皮質(zhì)紋狀體脊髓變性（Jacob-Creutzfeldt 病) 6、Alzheimer病,7、彌 漫 性 Lewy 體 病 8、Pick病 9、側(cè)萎縮癥綜合征 10、皮質(zhì)-齒狀核-黑質(zhì)變性 11、正常腦壓積水 疾病影響到其它部位為主，同時累及到基底神經(jīng)節(jié),四、遺傳變性性,1、常染色體顯性路易體病 2、Huntington病 3、Wilson病 4、Hallervorden-Spatz病（蒼白球色素退性變綜合征） 5、橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）和脊髓小腦黑質(zhì)變性 6、家族性基底節(jié)鈣化 7、家族性帕金森病綜合征伴周圍神經(jīng)病變 8、神經(jīng)棘紅細胞增多癥,帕金森?。ㄅ两鹕Y）的分類 (Parkinsonism),原發(fā)性（帕金森?。?，75-80%（中腦黑質(zhì)細胞不明原因減少） 繼發(fā)性（帕金森綜合征），8%左右（其它疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié)） 癥狀性（帕金森病疊加綜合征），10-15%（疾病影響到其它部位為主，同時累及到基底神經(jīng)節(jié)） 遺傳變性性,病理學特征,中腦黑質(zhì)的正常與異常表現(xiàn),帕金森病的病理生化改變,選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（5070）; 紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 80 99 ）;與臨床癥狀的嚴重程度成正比; 路易氏（Lewy）小體：含大量突觸核蛋白; 膠質(zhì)細胞增生; 進行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。,帕金森病病理診斷標準 1、黑質(zhì)致密帶色素神經(jīng)元變性、脫失伴神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生 2、存在Lewy體,帕金森病-神經(jīng)生化的不平衡,黑質(zhì)生成的多巴胺耗竭 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對增多 乙酰膽堿與多巴胺之間的平衡被打破 上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的失平衡造成運動功能的破壞,帕金森病-神經(jīng)生化的失衡,黑質(zhì)生成的多巴胺對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用,流行病學特征,一、 國外流行特點 全世界人口中帕金森病患病率約0.1-0.5% 二、我國PD流行特點 患病率約為35-60 /10萬人口， *65歲以上老年人帕金森病患病率約1%，70歲以上高達5%-8%。,病因?qū)W特征,一、年齡因素（年齡老化）,1 中老年較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，50歲以后發(fā)病率逐漸增高。 2 黑質(zhì)細胞定量分析細胞變性達60%，多巴胺含量減低達80%即可出現(xiàn)帕金森病的臨床表現(xiàn)。,二、環(huán)境因素（環(huán)境毒素）,1 吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）類毒素 2 環(huán)境污染：殺蟲劑、除草劑、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone) 3 工業(yè)、水源污染：空氣清新劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油等等 4 作用在呼吸鏈的復合體（Complex )：導致神經(jīng)元死亡 5 不吸煙者PD發(fā)病率高(煙堿)(茶多酚預防) 6 感染：病毒感染，但迄今未找到是哪種病毒,三、遺傳因素（易感因素）,1 PD約有5%-20%患者具有陽性家族遺傳史 2 PD為常染色體不全顯性遺傳，其外顯率為60 % 3 PD為一個多因子遺傳疾病 意大利PD家系致病基因定位于第4號染色體q21-q23 區(qū)域 5 PD患者有線粒體基因的突變：導致復合體活性下降 6 體內(nèi)毒素代謝酶多態(tài)性造成個體對PD的遺傳易感性差異 7 但是孿生子和種族研究結(jié)果不支持 PD具有遺傳性,四、內(nèi)源性毒素,1 腦內(nèi)多巴胺自動氧化和氧化脫羧代謝過程 2 PD腦內(nèi)黑質(zhì)鐵含量增加 3 解毒酶基因突變，使酶活性降低 4 氧自由基生成過多和清除酶活性下降：脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 5 產(chǎn)生氧自由基 過氧化氫、6-羥多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物質(zhì)-神經(jīng)細胞變性、壞死,小結(jié),1、上述任何一種因素都不能全面解釋PD的發(fā)病 2、一種解釋：隨著年齡的衰老，部分攜帶有PD遺傳易感基因者，在環(huán)境污染中接觸有毒物質(zhì)，最終導致PD發(fā)病。 3、另一種解釋：伴隨年齡的老化，由于長期暴露于環(huán)境中有毒物質(zhì)的侵害，使部分人群體內(nèi)基因發(fā)生變異，最后發(fā)展成PD *所以帕金森病的發(fā)生和發(fā)展是年齡衰老、環(huán)境污染 遺傳易感性共同作用的結(jié)果,帕金森病的臨床表現(xiàn),一般特點 1、多見于50-60歲之間，男性女性 2、臨床前期可以持續(xù)10-15年，起病緩慢，逐漸加重 3、氣候影響運動障礙，晴天好，陰、雨、寒冷壞 4、過度疲勞、應(yīng)激、焦慮、抑郁及全身感染加重癥狀 5、早期癥狀震顫（占60-70%）、步行障礙（占 12%）、 肌強直（10%）、動作緩慢（10%）,震 顫 靜止性震顫，首發(fā)癥狀，占65%（早期癥狀） 先出現(xiàn)肢體遠端（手或腳），多由一側(cè)上肢 開始對側(cè)上肢下肢下頜、口唇頭 “搓丸樣”動作（Pill-rolling) ，4-6Hz/s 靜止時明顯，隨意運動時略有減輕或暫停， 情緒緊張時加重，睡眠后消失。,強直（僵直） 最先出現(xiàn)頸前肌群受累（早期癥狀） 累及四肢、軀干、頸及面部肌群 “猿猴狀”姿勢-頭前傾、軀干俯屈、 雙上肢屈曲、內(nèi)收、拇指對掌、雙下肢彎曲。 “鉛管樣強直”若伴有震顫者呈“齒輪樣強直” 產(chǎn)生機制 迄今未明,鉛管樣強直 肌強直表現(xiàn)屈肌與伸肌張力同時增高，如關(guān)節(jié)被動運動時始終保持阻力增高。 齒輪樣強直 如肌強直與伴隨的震顫疊加，檢查時可感覺在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓。,運動障礙 運動不能(akinesia)進行隨意運動時，運動困難 運動減少，自發(fā)或自動的運動減少，而且 運動幅度減少 運動徐緩(bradykinesia)，隨意運動執(zhí)行緩慢 精細動作差 ：書寫困難，小字征(Micrographia)，生活不能自理 走路時，雙上肢擺動差（早期癥狀） 面具臉（Masked face):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝視 言語障礙：語音低沉，言語不暢，吐字不清，難聽懂 產(chǎn)生機制：蒼白球傳出障礙-隨意運動的反射性姿勢調(diào)節(jié)障礙,姿勢反射障礙 慌張步態(tài)（Festination)，起步困難，小碎步越走越快，前沖步態(tài)，轉(zhuǎn)彎困難,易摔倒。,其它癥狀,植物神經(jīng)功能癥狀：迷走神經(jīng)背核受累（便秘、食欲減退和吞咽困難、皮脂腺及汗腺分泌增多、脫發(fā)和禿頂、性功能障礙、排尿障礙尿失禁，尿頻，排尿困難） 感覺癥狀（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隱痛、肌強直所致發(fā)涼或燒灼感 嗅覺減退（占75-90%） 精神癥狀：焦慮或抑郁 癡呆（占20-40%）：皮層下癡呆（記憶力障礙、智能障礙、視覺空間覺障礙）,帕金森病的病程進展,沒有左旋多巴（LD）治療前，PD初發(fā)的5年內(nèi)20致殘，隨后5年內(nèi)40，15年內(nèi)使40-45仍生存的患者致殘。應(yīng)用LD治療PD后，生存期顯著延長，甚至能與同齡正常人相當 PD初發(fā)時使用LD治療者會經(jīng)歷一段“蜜月期”，療效滿意 疾病進展和LD長期應(yīng)用最終致運動并發(fā)癥的發(fā)生（劑末現(xiàn)象、肌張力障礙、“開關(guān)”現(xiàn)象、異動癥等） 神經(jīng)精神并發(fā)癥及認知功能障礙是疾病后期的主要威脅,帕金森病的診斷 及鑒別診斷,一 臨床診斷標準（Clinical Assessment),原發(fā)性帕金森病的診斷標準* 1. 無明顯誘因及病因 2. 具有震顫、強直、少動（必須具備）和姿勢平衡障中的兩項 3. 應(yīng)用Ldopa治療有效 *需要記住,英國帕金森病協(xié)會腦庫診斷標準,第一步：帕金森病癥狀的診斷(納入標準) 1. 運動減少(主動肢體重復運動的速度和幅度減慢) 2. 具有下列三項中的一項 1) 強直 2) 靜止性震顫 (46 Hz) 3) 姿勢平衡不穩(wěn)定（排除原發(fā)性視覺、前庭、小腦和本 體感受器的病變）,第二步：帕金森病排除標準 1. 具有反復腦卒中和帕金森病特點逐漸加重的病史 2. 具有反復腦損傷的病史 3. 具有明確腦炎的病史 4. 具有動眼危象 5. 對抗精神科藥物治療癥狀過度敏感 6. 受累親屬超過一人 7. 持續(xù)緩解 8. 一側(cè)肢體受累持續(xù)3年以上,9. 核上性眼肌麻痺 10. 具有小腦癥狀 11. 早期嚴重植物神經(jīng)功能受累 12. 早期嚴重癡呆,伴有記憶、言語和失用障礙 13. 出現(xiàn)病理征 14. 腦CT檢查證實有腦瘤或交通性腦積水的存在 15. 對Ldopa治療效果差 16. 曾接觸過MPTP物質(zhì),第三步：支持PD診斷的證據(jù)（三項以上即可確診） 1. 一側(cè)發(fā)病 2. 存在靜止性震顫 3. 進行性加重 4. 持續(xù)性、非對稱形一側(cè)肢體受累 5. Ldopa治療效果良好(70%-100%有效) 6. Ldopa誘導的多動癥 7. Ldopa治療有效持續(xù)5年以上 8. 臨床病程達10年以上,功能成像檢查 (Functional Imaging),一般影像學檢查（CT、MRI）：無特異性,對 鑒別診斷和排除某些疾病有幫助 2.生化檢測:高香草酸（HVA） 3.同位素核素掃描：SPECT、PET檢查 4.基因檢測：PCR、DNA序列分析,多巴轉(zhuǎn)運蛋白檢查,帕金森病主要鑒別診斷,1.特發(fā)性震顫：無運動減少、肌張力增高，及姿勢反射障礙，并于飲酒后消失、心得安治療有效 2.黑質(zhì)紋狀體變性（屬多系統(tǒng)萎縮） 3.進行性核上性麻痹：有突出的眼球凝視障礙、肌強直以軀干為重、肢體肌肉受累輕 4.LBD（路易體癡呆） 5.其他強直少動綜合征,帕金森病的治療方法,突觸間隙的多巴胺傳遞,帕金森病-神經(jīng)生化的失衡,具體藥物及使用方法,一、抗膽堿能藥物 1、適用范圍 多用于較年輕的患者（ 60歲） 靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效） 認知功能正常,具體藥物及使用方法,2、作用機制 確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個觀點。,具體藥物及使用方法,3、藥物及用法 安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 開馬君 5-10mg tid 東莨菪堿 0.2-0.4mg Tid 從小劑量逐漸增加劑量,具體藥物及使用方法,4、副作用 （1）中樞性 記憶障礙、精神錯亂、幻覺、鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥口面部更易發(fā)生 （2）周圍性 口干、視力模糊青光眼慎用、便秘、惡心、 尿儲留前列腺肥大者慎用、出汗障礙、心動過緩,具體藥物及使用方法,二、金剛烷胺 1、可能的機制 增加多巴胺釋放 抑制突觸間多巴胺再攝取 直接作用于DR 抗膽堿作用,具體藥物及使用方法,2、適應(yīng)癥 對少動和強直的療效比抗膽堿藥強，對震顫的療效比抗膽堿藥弱 單藥治療或與LD合用均有療效 既往認為療效持續(xù)6周-6個月，現(xiàn)有人認為療效可持續(xù)更長時間,具體藥物及使用方法,3、給藥方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐漸加量 超過上述劑量無更大的改善，且有增加副作用的可能 腎功能損害者應(yīng)減少劑量,具體藥物及使用方法,4、副作用 （1）中樞性 精神錯亂、幻覺、失眠、惡夢 （2）周圍性 斑、踝部水腫、口干、視覺模糊,具體藥物及使用方法,三、神經(jīng)保護劑 1、selegiline（思吉寧）公認的保護劑（MAO-BI） 單劑 5mg Bid （早、中） LD輔劑 5mg Qd (老年人） 2、已證明VitE無保護作用；沒有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效；測試中的神經(jīng)保護劑：多巴胺激動劑、例如輔酶Q10,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑*,一、多巴胺受體激動劑 1、概論：過去的10年里，傾向于開始用激動劑治療，在療效減退時再加上LD；與LD相比，減少了運動并發(fā)癥；在早期病人中， 抗帕金森作用優(yōu)于安慰劑；早期病人中，抗帕金森病作用與LD相仿。 *目前使用最多且最有效的PD治療藥物,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,2、作用機制與療效 多巴胺激動劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。 多巴胺激動劑單藥治療療效可持續(xù)數(shù)年 加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運動并發(fā)癥，是公認的神經(jīng)保護劑 目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑,3、國內(nèi)常用的多巴胺激動劑 多巴胺及相關(guān)制劑,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,4、非麥角類D2和D3受體激動劑 臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當 50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,二、左旋多巴 1、六十年代后期左旋多巴引入PD的治療，成為 最有效的治療藥物。 大大改善癥狀，延長患者壽命，降低死亡率 2、左旋多巴副作用（神經(jīng)精神方面） 運動波動（劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象），異動癥，神經(jīng)精神并發(fā)癥，主要在于左旋多巴用量過大，療程過長。,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,3、具體使用方法（常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑合用） （1）美國LD+卡比多巴=sinemet 標準片，水溶片，控釋片（息寧） （2）歐洲LD+芐絲肼=美多