鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病失常藥.ppt

第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥 和抗精神病失常藥,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),中樞神經(jīng)的血腦屏障,第二章：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病失常藥,第一節(jié)：鎮(zhèn)靜催眠藥 一：鎮(zhèn)靜催眠藥的分類(lèi) 1、巴比妥類(lèi) 重點(diǎn)藥物：苯巴比妥 異戊巴比妥和硫噴妥鈉 巴比妥類(lèi)構(gòu)效關(guān)系 小結(jié) 2、苯二氮卓類(lèi)概述 重點(diǎn)藥物：地西泮 奧沙西泮 艾司唑侖和阿普唑侖 3、其他類(lèi),第二節(jié)：抗癲癇藥 抗癲癇藥的分類(lèi) 代表藥物：苯妥英鈉 卡馬西平 丙戊酸鈉 第三節(jié)：抗精神病失常藥 概述 抗精神病失常藥的分類(lèi) 重點(diǎn)藥物：鹽酸氯丙嗪 奮乃靜 氟哌啶醇、鹽酸阿米替林,內(nèi)容回顧,重點(diǎn)回顧,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),本節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容,1、巴比妥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，按作用時(shí)間的分類(lèi)及代表藥物，體內(nèi)代謝，酸性解離常數(shù)、脂水分配系數(shù)、代謝過(guò)程等對(duì)藥效的影響 2、苯二氮卓類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝，代表藥物 3、抗癲癇藥的和結(jié)構(gòu)類(lèi)型，作用及臨床應(yīng)用特點(diǎn)，代表藥物 4、抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型及互相關(guān)聯(lián)，吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系、穩(wěn)定性和體內(nèi)代謝，代表藥物 重點(diǎn)藥物：苯巴比妥、地西泮、鹽酸氯丙嗪,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),謝謝！,牡 丹,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),精神藥品發(fā)展歷史,20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類(lèi)，使意識(shí)喪失數(shù)日 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過(guò) 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開(kāi)發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥 1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷(xiāo)藥品第二名 1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢(qián)樹(shù)” 1961年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥 身體依賴(lài)性、心理依賴(lài)性、成癮性大量出現(xiàn) 人類(lèi)對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無(wú)止境的,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),抗精神病藥 不影響意識(shí) 控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀 激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥,藥物特點(diǎn)： 具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般無(wú)成癮性,作用機(jī)理： 目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多有關(guān) 本類(lèi)藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),抗精神病失常藥的分類(lèi),1, 吩噻嗪類(lèi) （鹽酸氯丙嗪、奮乃靜） 2, 噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)） （如：氯普噻噸） 3, 丁酰苯類(lèi) （如：氟哌啶醇） 4, 二苯氮卓類(lèi) 5、其它類(lèi) （如：苯甲酰胺類(lèi)：舒必利）,抗精神病失常藥的分類(lèi)習(xí)題,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),抗精神病失常藥的分類(lèi)習(xí)題,35：抗精神病失常藥從化學(xué)結(jié)構(gòu)上主要可分為（A） A、吩噻嗪類(lèi)、噻噸類(lèi)、二苯氮卓類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、其它類(lèi) B、吩噻嗪類(lèi)、噻噸類(lèi)、1，4-二苯氮卓類(lèi)、二苯環(huán)庚烯類(lèi)、其它類(lèi) C、吩噻嗪類(lèi)、硫雜蒽類(lèi)、1，4-二苯氮卓類(lèi)、二苯環(huán)庚烯類(lèi)、其它類(lèi) D、吩噻嗪類(lèi)、硫雜蒽類(lèi)、1，2-二苯氮卓類(lèi)、二苯環(huán)庚烯類(lèi)、其它類(lèi) E、硫雜蒽類(lèi)、1，2-二苯氮卓類(lèi)、二苯環(huán)庚烯類(lèi)、 73、下列藥物中屬于吩噻嗪類(lèi)抗精神失常藥的是（AE） A、奮乃靜 B、氟哌啶醇 C、氟西汀 D、阿米替林 E、氯丙嗪 16. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)奮乃靜屬于（C） A. 噻噸類(lèi) B. 二苯氮卓類(lèi) C. 吩噻嗪類(lèi) D. 二苯環(huán)庚烯類(lèi) E. 丁酰苯類(lèi) 79：依化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)，抗精神失常藥可分為（BCD） A：苯二氮卓類(lèi) B、吩噻嗪類(lèi) C、噻噸類(lèi) D、二苯氮卓類(lèi),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1、吩噻嗪類(lèi) Phenothiazines 抗精神病藥,1)、結(jié)構(gòu)及作用 2)、構(gòu)效關(guān)系 3)、體內(nèi)代謝 4)、穩(wěn)定性 5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1)、吩噻嗪類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)及作用,由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥,異丙嗪 Promethazine 吩噻嗪類(lèi)藥物,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2)、吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）, 吩噻嗪環(huán)上取代 2位取代增強(qiáng)活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2)、吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）, 烷基側(cè)鏈的改變 母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失 側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2)、吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）, 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類(lèi)型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類(lèi),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè), 與多巴胺受體之間以A、B、C三點(diǎn)相互適應(yīng) 立體專(zhuān)屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需 R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用右旋體,與多巴胺受體結(jié)合：,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè), C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個(gè)苯環(huán)幾乎互相垂直 其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降 2位取代基通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度 2位取代基引起分子不對(duì)稱(chēng)性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類(lèi)藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)榇藰?gòu)象可與多巴胺部分重疊 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體一窄槽相適應(yīng),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3)、吩噻嗪類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5)、吩噻嗪類(lèi)藥物的穩(wěn)定性,吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用 鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì) 可致病人光化毒反應(yīng),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、噻噸類(lèi) Thioxanthenes抗精神病藥（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、噻噸類(lèi) Thioxanthenes抗精神病藥（2）,幾何異構(gòu)體： 側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3、丁酰苯類(lèi) Butyrophenones 抗精神病藥（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3、丁酰苯類(lèi) Butyrophenones 抗精神病藥（2）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3、丁酰苯類(lèi) Butyrophenones 抗精神病藥（3）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3、丁酰苯類(lèi) Butyrophenones 抗精神病藥（4）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),丁酰苯類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4、二苯丁基哌啶類(lèi) Diphenylbutylpiperidines 長(zhǎng)效抗精神病藥（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4、二苯丁基哌啶類(lèi) Diphenylbutylpiperidines 長(zhǎng)效抗精神病藥（2）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、苯酰胺類(lèi) Benzamides 抗精神病藥（1） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、苯酰胺類(lèi) Benzamides 抗精神病藥（2） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),6、二苯并氮雜卓類(lèi)和二苯并氧氮卓類(lèi) Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),7、氫化吲哚酮類(lèi) Hydroindolones抗精神病藥,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),8、抗精神病藥新進(jìn)展 降低毒副作用（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),8、抗精神病藥新進(jìn)展 降低毒副作用（2）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),抗精神病藥基本結(jié)構(gòu),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),巴比妥類(lèi)藥物的合成通法,唑吡坦(Zolpidem)：第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠 藥，鎮(zhèn)靜催眠藥作用非常強(qiáng)。其他副作用很小。極少產(chǎn)生 耐藥性和成癮性，在歐美廣泛應(yīng)用。 此外一些具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物（如甲喹酮， 又名安眠酮） ，及氨基甲酸酯類(lèi)化合物也作為安眠鎮(zhèn)靜藥,其他類(lèi),選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞型,唑吡坦 Zolpidem,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3. 其它類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥（2）,內(nèi)源性促睡眠物質(zhì) 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1. 苯二氮卓類(lèi)藥物 Benzodiazepines,發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型 作用機(jī)制 理化通性 體內(nèi)代謝 構(gòu)效關(guān)系,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（1）, 1960年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。 具有由一個(gè)苯環(huán)和一 個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（2）,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類(lèi)中第一個(gè)用于臨床的藥物，副作用小 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（3）, 在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（4）, 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng),咪達(dá)唑侖Midazolam 氯普唑侖Loprazolam,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1). 苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（6）, 在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),苯二氮卓類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）,A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2CF3BrCl 在6、8或9位引入這些取代基則活性降低 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）,B環(huán)（1） 是活性必需結(jié)構(gòu) 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán) 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下?第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）,B環(huán)（2） 3位引入羥基使毒性下降 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 5位苯環(huán)專(zhuān)屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（4）,C環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu) 2位引入吸電子基，活性增強(qiáng) ClFBrNO2CF3H 其他取代基無(wú)論引入到2、 3或4位，均使活性降低,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（5）,3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象，對(duì)映體活性強(qiáng)弱,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),苯二氮卓構(gòu)效關(guān)系,習(xí) 題,構(gòu)效關(guān)系總結(jié)： 1：電性因素 1，4位電子云密度 2：空間因素 B、C環(huán),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),苯二氮卓構(gòu)效關(guān)系習(xí)題,77、影響1，4-苯二氮卓類(lèi)藥物藥效主要因素是（ABC） A、當(dāng)7位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在，活性增加 B、4位是N-氧化物時(shí)，活性增強(qiáng) C、在1，2-位并合三唑環(huán)，提高了與受體親和力，生物活性明顯增加 D、1位引入哌嗪基時(shí)，活性大大增加 E、2位被吸電子基氯、三氟甲基取代，其活性加強(qiáng),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3). 苯二氮卓類(lèi)藥物的作用機(jī)理,中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴(lài)性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開(kāi)放增多， Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合 當(dāng)苯二氮卓類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 苯二氮卓類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5). 苯二氮卓類(lèi)藥物的理化通性,空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,小結(jié),巴比妥類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征 巴比妥類(lèi)的理化性質(zhì) 巴比妥類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系的特點(diǎn) 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。大多數(shù)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的活性與lgP值有關(guān)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)作用部位。,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2. 巴比妥類(lèi)藥物 Barbiturates,結(jié)構(gòu) 分類(lèi) 構(gòu)效關(guān)系 體內(nèi)代謝 理化通性 代表藥物：苯巴比妥,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（2）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（3）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2). 巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（4）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3). 巴比妥類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系,酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響 脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（1）,lgP值2.0的藥物，易于透過(guò)血腦屏障 5位上需有兩個(gè)親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為410 烯烴取代，體內(nèi)易氧化，作用時(shí)間短 引入鹵素，增強(qiáng)作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入CNS快，起效快；同時(shí)也易于再分部到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（1）,5位取代基的生物氧化（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（2）,5位取代基的生物氧化（2）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（3）,5位取代基的生物氧化（3）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（4）,酶促水解開(kāi)環(huán),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（5）,脫硫,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4). 巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（6）,N脫烴基,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5). 巴比妥類(lèi)藥物的理化通性,互變異構(gòu)性 酸性 易水解性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),巴比妥類(lèi)藥物的互變異構(gòu),內(nèi)酰胺 Lactam 內(nèi)酰亞胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),巴比妥類(lèi)藥物的酸性,巴比妥類(lèi)的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強(qiáng)酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),巴比妥類(lèi)藥物的不穩(wěn)定性,易水解開(kāi)環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),巴比妥類(lèi)藥物的使用限制,療效確實(shí)，生產(chǎn)簡(jiǎn)便，歷史悠久 停藥反跳 成癮性 肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥 過(guò)量引起中毒，甚至死亡,氟哌啶醇、鹽酸阿米替林,奮乃靜,4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 過(guò)非那嗪。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以堿性哌嗪環(huán)置換其側(cè)鏈二甲氨基 發(fā)現(xiàn)另一吩噻嗪類(lèi)化合物 理化性質(zhì)：1、與Chlorpromazine相似，本品易被氧化；2、對(duì)光敏感，日光照射2h后，逐漸變色。3、本品可被氧化劑氧化而顯色。 作用：為中樞抑制劑。用于慢性精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥等，有鎮(zhèn)吐作用；抗精神病作用較Chlorpromazine強(qiáng)6-10倍。 氟奮乃靜的長(zhǎng)效藥物,奮乃靜習(xí)題,奮乃靜習(xí)題,32、下列敘述中哪條與奮乃靜不符（D） A、化學(xué)名4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 B、易氧化漸變色，可能是生成不同的醌式結(jié)構(gòu)而顯色 C、結(jié)構(gòu)中含吩噻嗪環(huán)及哌嗪環(huán) D、與吡啶硫酸銅溶液作用，生成紫堇色 E、為中樞抑制劑。用于慢性精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥等，有鎮(zhèn)吐作用,鹽酸氯丙嗪,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 鹽酸鹽,發(fā)現(xiàn)： 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 理化性質(zhì) 構(gòu)效關(guān)系,見(jiàn)光或空氣易被氧化 有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化，見(jiàn)光或空氣放置變?yōu)榧t色。溶液中加入對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，均可阻止變色。 鑒別：a, 本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色。加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色 b,與三氯化鐵試液作用，顯穩(wěn)定的紅色。 c, 苦味酸鹽結(jié)晶，mp.175179。,吩噻嗪構(gòu)效習(xí)題,同類(lèi)藥物,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),同類(lèi)藥物,美索達(dá)嗪,乙酰丙嗪,奮乃靜,氟奮乃靜,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,吩噻嗪構(gòu)效習(xí)題,27、下述與吩噻嗪類(lèi)抗精神失常藥構(gòu)效關(guān)系不符的是（D） A、吩噻嗪環(huán)的硫原子用乙撐基取代有較強(qiáng)的抗抑郁作用 B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用 C、N10側(cè)鏈上的二甲氨基用堿性雜環(huán)如：哌嗪環(huán)取代可增加活性 D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用 E、奮乃靜的2-氯原子用三氟甲基取代不僅增加活性且作用持久 83、影響吩噻嗪類(lèi)藥物藥效主要因素是（ABC） A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加強(qiáng) B、吩噻嗪環(huán)上的氮原子（10位）與側(cè)鏈堿性氨基之間的碳鏈相隔三個(gè)碳原子為宜 C、側(cè)鏈末端的堿性氨基可以是哌嗪基 D、側(cè)鏈末端的堿性氨基是季胺時(shí)，活性極大增強(qiáng) E、當(dāng)7位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在，活性增加,構(gòu)效關(guān)系,X-線(xiàn)衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定,Chlorpromazine苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對(duì)稱(chēng)性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核是這類(lèi)藥物分子抗精神病作用的重要的結(jié)構(gòu)特征， 失去氯原子則無(wú)抗精神病作用。,X-線(xiàn)衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定,吩噻嗪類(lèi)主要是與多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮藥效。受體由A、B、C三部分組成， Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)為兩個(gè)苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。 不在同一平面， 二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角。,發(fā)現(xiàn),在研究抗組織胺藥異丙嗪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥的睡眠時(shí)間。 進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine具有很強(qiáng)的抗精神失常作用， 為精神病的化學(xué)治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域,丙戊酸鈉,2-丙基戊酸鈉（又名2-丙基纈草酸鈉）,1、穩(wěn)定性好：自然光照30天，仍十分穩(wěn)定 2、具有極強(qiáng)的吸濕性 3、鑒別反應(yīng)：Sodium Valproate分子中的羧酸基與醋酸氧鈾反應(yīng)形成不解離的羧酸氧鈾配位化合物，其配位化合物與羅丹明B結(jié)合生成可溶于苯的粉紅色染料。在紫外光下顯橙色熒光，最小檢出量為40g， 4、5%水溶液的PH為7.5-9.0 5、其作用機(jī)制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代謝，使腦內(nèi)GABA水平提高,丙戊酸鈉習(xí)題,丙戊酸鈉習(xí)題,72、下列敘述中哪些與丙戊酸鈉相符（ABD） A、為廣譜抗癲癇藥 B、作用機(jī)制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代謝，使腦內(nèi)GABA水平提高 C、在空氣中易吸收二氧化碳，使水溶液混濁 D、 5%水溶液的PH為7.5-9.0 E、易溶于乙醇，難溶于水,卡馬西平,命名： 5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類(lèi)化合物。 二個(gè)苯環(huán)通過(guò)烯鍵相連形成共軛體系。在 238nm和285nm有最大吸收 具有尿素的結(jié)構(gòu),穩(wěn)定性：在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來(lái)的1/3，這可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致。 長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色，故本品需避光保存。 鑒別反應(yīng)： 硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)。 代謝：主要代謝產(chǎn)物為10、11環(huán)氧卡馬西平和10、11-二羥基卡馬西平,卡馬西平習(xí)題,卡馬西平習(xí)題,33、具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物為（C） A：舒必利 B：阿米替林 C：卡馬西平 D：氟西汀 E：苯妥英 34、下列敘述中與卡馬西平不符的是（B） A：三環(huán)結(jié)構(gòu)為一共軛體系，在紫外238nm和285nm有最大吸收 B：水溶液露置空氣中吸收CO2，出現(xiàn)混濁 C：在三環(huán)的5-位氮原子上有一個(gè)氨甲?；?D：在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 E：主要代謝產(chǎn)物為10、11環(huán)氧卡馬西平和10、11-二羥基卡馬西平,苯妥英鈉,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽 又名大倫丁鈉 是治療癲癇大發(fā)作和部分發(fā)作的首選藥物,1、鈉鹽具有吸濕性：鈉鹽具有吸濕性，放置空氣中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈堿性。 2、苯妥英鈉的鑒別反應(yīng)：加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸銅溶液 作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽。（用于鑒別Phenytoin Sodium與巴比妥類(lèi)藥物）。 3、苯妥英鈉的水解 ： （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（供鑒別）,苯妥英鈉習(xí)題,苯妥英鈉習(xí)題,13、因易吸收CO2，在用前才能配制的注射劑為 A、鹽酸氯丙嗪 B、艾司唑侖 C、苯妥英鈉 D、氟西汀 E、氟哌啶醇 74、苯妥英鈉的性質(zhì)和作用與下列哪些項(xiàng)相符 A、為酰脲類(lèi)化合物 B、本品水溶液顯堿性 C、水溶液露置空氣中吸收CO2析出白色沉淀 D、為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 E、與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)，生成紫色絡(luò)合物,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),抗癲癇藥 Antiepileptics,巴比妥類(lèi)及其同型物 乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同型物 苯二氮卓類(lèi) 二苯并氮雜卓類(lèi) 脂肪羧酸類(lèi) 磺酰胺類(lèi) 其它類(lèi)型,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1、巴比妥類(lèi)及其同型抗癲癇藥（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大發(fā)作 過(guò)量引發(fā)驚厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),1、巴比妥類(lèi)及其同型抗癲癇藥（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 撲米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗驚譜廣,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同型抗癲癇藥（1）,乙內(nèi)酰脲類(lèi) Hydantoins,苯妥因（鈉） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作 誘發(fā)小發(fā)作 抗外周神經(jīng)痛，抗室性心律失常 生效慢，用于維持和預(yù)防發(fā)作 消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同型抗癲癇藥（2）,噁唑烷雙酮類(lèi) Oxazolidinediones,三甲雙酮 Trimethadione 甲乙雙酮 Paramethadione 1946年 1949年 小發(fā)作 肝、腎、骨髓毒性大,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同型抗癲癇藥（3）,丁二酰亞胺類(lèi) Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小發(fā)作首選,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同型抗癲癇藥（4）,開(kāi)環(huán)類(lèi)似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),3、苯二氮卓類(lèi)抗癲癇藥,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 氯硝西泮 Clonazepam 勞拉西泮 Lorazepam,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),4、二苯并氮雜卓類(lèi)抗癲癇藥,卡馬西平 奧卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，廣譜抗驚 抗外周神經(jīng)痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系統(tǒng)毒性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、脂肪羧酸類(lèi)抗癲癇藥（1）,丙戊酸鈉 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide 1978年，廣譜低毒 增加腦內(nèi)GABA濃度,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、脂肪羧酸類(lèi)抗癲癇藥（2）,GABA體內(nèi)生物合成及代謝,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、脂肪羧酸類(lèi)抗癲癇藥（3）,擬GABA藥物,普羅加比 Progabide 加巴噴丁 Gabapentin 抗癲癇，抗痙攣，抗運(yùn)動(dòng)失調(diào),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),Halogabide的腦內(nèi)代謝,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),5、脂肪羧酸類(lèi)抗癲癇藥（3）,GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,氨己烯酸 Vigabatrin 頑固型癲癇，伴智障型癲癇,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),6、磺酰胺類(lèi)抗癲癇藥,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),7、其它類(lèi)型抗癲癇藥（1）,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),7、其它類(lèi)型抗癲癇藥（2）,抗癲癇藥的分類(lèi),乙內(nèi)酰胺類(lèi)（苯妥英鈉） 丁二酰亞胺（乙琥胺） 苯二氮卓類(lèi)（安定） 二苯并氮雜卓類(lèi)（卡馬西平）,環(huán)丙酰脲結(jié)構(gòu),抗癲癇藥的分類(lèi)習(xí)題,抗癲癇藥的分類(lèi)習(xí)題,20、抗癲癇藥物的類(lèi)型為：（A） A：乙內(nèi)酰脲類(lèi)、丁二酰亞胺類(lèi)、苯二氮雜卓類(lèi)、卡馬西平類(lèi) B：乙內(nèi)酰脲類(lèi)、巴比妥類(lèi)、苯二氮雜卓類(lèi)、卡馬西平類(lèi) C：乙內(nèi)酰脲類(lèi)、丁二酰亞胺類(lèi)、苯二氮雜卓類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi) D：乙內(nèi)酰脲類(lèi)、丁二酰亞胺類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)、卡馬西平類(lèi),艾司唑侖和阿普唑侖,1、三唑環(huán)的引入，使1,2位不易水解，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性 2、在酸性情況下 , 室溫即可在 5.6 位發(fā)生水解 3、結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)苯環(huán)，1位無(wú)甲基 4、用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用,1、母體結(jié)構(gòu)系由兩個(gè)苯環(huán) , 一個(gè)七元二氮雜環(huán)和一個(gè)五元含氮雜環(huán)并合而成； 在三唑環(huán)上有甲基；并苯環(huán)上有氯取代 2、 抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10 倍 3、 體內(nèi)代謝物為 4-羥基阿普唑侖 , 活性原藥的 1/2,艾司唑侖和阿普唑侖習(xí)題,1,2-位駢入咪唑環(huán)（或稱(chēng)為三唑環(huán)），受體的親和力及代謝的穩(wěn)定性增強(qiáng),艾司唑侖和阿普唑侖習(xí)題,11. 下列敘述中與阿普唑侖不符的是（B） A. 母體結(jié)構(gòu)系由兩個(gè)苯環(huán) , 一個(gè)七元二氮雜環(huán)和一個(gè)五元含氮雜環(huán)并合而成 B. 在三唑環(huán)上沒(méi)有取代基 C. 并苯環(huán)上有氯取代 D. 抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10 倍 E. 體內(nèi)代謝物為 4-羥基阿普唑侖 , 活性原藥的 1/2 19. 下列敘述哪條與艾司唑侖不符（A） A. 在三唑環(huán)上帶有甲基 B. 三唑環(huán)的引人增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性 C. 在酸性情況下 , 室溫即可在 5.6 位發(fā)生水解 D. 結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)苯環(huán) E. 用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用,奧沙西泮,在酸或堿中加熱水解（1，2位水解，產(chǎn)生芳伯氨基） , 然后經(jīng)重氮化反應(yīng) , 與 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，無(wú)此反應(yīng) 是地西泮的活性代謝產(chǎn)物，又名：舒寧；去甲羥基安定,1位無(wú)甲基 3位有手性碳原子，右旋體作用強(qiáng)于左旋體，目前使用外消旋體,7- 氯 -l ,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,奧沙西泮習(xí)題,奧沙西泮習(xí)題,14. 奧沙西泮的化學(xué)名為（B） A.7- 氯 -1,3- 二氫 -2- 羥基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 B.7- 氯 -l ,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 C .7- 氯 -1,3- 二氫 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 D.8- 氯 -1,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 E.8- 氯 -1,3- 二氫 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮 15. 與奧沙西泮性質(zhì)相符的是（C） A. 體內(nèi)代謝途徑為 N- 去甲基 ,3- 位羥基化 , 代謝產(chǎn)物仍有鎮(zhèn)靜催眠作用 B. 易溶于水幾乎不溶于乙醚 C. 在酸或堿中加熱水解 , 然后經(jīng)重氮化反應(yīng) , 與 - 萘酚作用生成橙色沉淀 D. 與吡啶硫酸銅試液作用顯紫堇色 E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀,地西泮,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合 的母核 命名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 商品名：安定、苯甲二氮卓,1、地西泮的水解性 水解開(kāi)環(huán)方式發(fā)生在1,2位或4,5位 4，5位開(kāi)環(huán)為可逆性水解（應(yīng)用） 1，2位開(kāi)環(huán)為不可逆性水解（應(yīng)用）,2、鑒別反應(yīng)： 本品的稀鹽酸溶液，加碘化鉍鉀試液，桔紅色沉淀B.HBiI4），放置顏色漸深。,地西泮習(xí)題,合成,臨床應(yīng)用 作用機(jī)理 吸收代謝,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),6). 苯二氮卓類(lèi)藥物的代表藥物（1）,地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解開(kāi)環(huán)；腸道 內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的 代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),6). 苯二氮卓類(lèi)藥物的代表藥物（2）,Diazepam的合成路線(xiàn),第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),臨床作用：發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用， 主要用于治療神經(jīng)官能癥,作用機(jī)理：作用于中樞的苯二氮卓受體,吸收代謝：口服后，胃液中4，5位水解開(kāi)環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),合成,地西泮習(xí)題,22、下列敘述中哪條與地西泮不符（D） A：結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)苯環(huán) B：結(jié)構(gòu)中含有甲基 C：在胃中可引起4,5-開(kāi)環(huán) D：從體內(nèi)的活性代謝物發(fā)現(xiàn)的 E：化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,添加氫（外加氫）的概念,若雜環(huán)尚未含有最大可能數(shù)目的非聚集雙鍵，這樣的飽和氫原子為外加氫（添加氫）,區(qū)別：是否有最多數(shù)目非聚集雙鍵 定位氫：在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面。 置于環(huán)系之前，由定位號(hào)和H表示其飽和元素位置，還可指示主要功能,定位氫（指示氫）概念,雜環(huán)已經(jīng)含有最多數(shù)目的非聚集雙鍵之外，還含有的飽和氫原子（兩個(gè)二價(jià)元素中間的飽和氫不算）稱(chēng)作“指示氫”或“標(biāo)氫”（注意命名時(shí)的寫(xiě)法）,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,1，2位開(kāi)環(huán)為不可逆性水解（應(yīng)用）,在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。 硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。,4，5位開(kāi)環(huán)為可逆性水解（應(yīng)用）,4，5位開(kāi)環(huán)為可逆性水解。 在體溫和酸性條件下，4，5位間開(kāi)環(huán)，當(dāng)pH提高到中性或堿性時(shí)重新環(huán)合,前體藥物RO-7355,水溶性前藥，在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用,水解開(kāi)環(huán)方式發(fā)生在1,2位或4,5位,由于 具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿液，受熱易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸,異戊巴比妥和硫噴妥鈉,巴比妥類(lèi)構(gòu)效關(guān)系,巴比妥類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系習(xí)題,理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系,理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系,藥物結(jié)構(gòu)的變化直接導(dǎo)致其理化性質(zhì)的變化，從而產(chǎn)生藥效的差異。通常以下幾個(gè)因素對(duì)藥效影響較大。 1、溶解度和分配系數(shù)（P） 2、解離度（PKa） 3、電子密度分布 4、立體結(jié)構(gòu) 作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì) 作用時(shí)間長(zhǎng)短-藥物的體內(nèi)代謝速度,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系,一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位 溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 溶于脂 透過(guò)細(xì)胞膜,第二章,藥學(xué)專(zhuān)業(yè),解離度與藥效的關(guān)系,在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度 影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量 影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢,巴比妥類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系習(xí)題,12. 下列敘述中哪條與巴比妥類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系不符（C） A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 藥物的起效快 , 作用時(shí)間短 B.5- 位碳原子上必須沒(méi)有氫 , 否則不易透過(guò)血腦屏障 C. 適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谒幮У陌l(fā)揮 , 因此 5- 位的二個(gè)取代基碳原子數(shù)目之和應(yīng)為9-12 之間 D.5- 位取代基與作用時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。 E. 兩個(gè)氮原子都引入甲基則產(chǎn)生驚厥作用 80、巴比妥類(lèi)催眠藥的作用和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與下列哪些敘述有關(guān)（BCD） A、與化合物解離度有關(guān) B、與化合物脂溶性和解離度有關(guān) C、與5-位取代基是否氧化有關(guān) D、與5-位雙取代碳原子數(shù)目有關(guān) E、與化合物水溶性有關(guān) 81、影響巴比妥類(lèi)藥物鎮(zhèn)靜催眠作用因素（CDE