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糖尿病眼病治療現(xiàn)狀及用藥誤區(qū),德州市中醫(yī)院 徐紅,中國(guó)糖尿病患病率逐年增長(zhǎng),中國(guó)糖尿病防治指南 2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查綜合報(bào)告,消渴眼病包含“視瞻昏渺”、“云霧移睛”、“暴盲”及“血灌瞳神”等內(nèi)障眼病。本病相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR),是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,病程較長(zhǎng)的糖尿病患者幾乎都會(huì)出現(xiàn)不同程度的視網(wǎng)膜血管病變,眼底改變包括微血管瘤和出血、棉絮斑、視網(wǎng)膜增厚(水腫)、玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。病變以是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管為標(biāo)志,凡未發(fā)生新生血管者為單純型,出現(xiàn)新生血管者為增殖型。糖尿病人群中3050合并DR,其中14有明顯視力障礙,其致盲率為812。,參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2007年發(fā)布的糖尿病中醫(yī)防治指南。有糖尿病病史;眼底檢查可見(jiàn)特征性表現(xiàn):如微血管瘤、出血斑、硬性滲出、棉絨斑、微血管異常、新生血管、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等;眼底熒光造影、暗適應(yīng)和電生理檢查、相干光斷層掃描(OCT)等輔助檢查手段可幫助確診。,一、病因病機(jī),長(zhǎng)期慢性的高血糖引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁損傷,加之血液的高凝狀態(tài),易造成血栓或血瘀甚至血管破裂是DR的發(fā)病基礎(chǔ),糖尿病引起內(nèi)分泌、代謝紊亂、循環(huán)障礙致視網(wǎng)膜組織缺氧及其隨后發(fā)生微循環(huán)結(jié)構(gòu)損害引起糖尿病視網(wǎng)膜病變,(一)病理生理,中國(guó)糖尿病控制現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果(CODIC2),1.視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂 高血糖時(shí),葡萄糖正常分解途徑受影響,使毛細(xì)血管周細(xì)胞內(nèi)山梨醇蓄積;高血糖還干擾肌醇磷酯的代謝,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種代謝紊亂,毛細(xì)血管收縮力下降,自引起視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂。 2.非酶性糖基化蛋白終未產(chǎn)物(AGEP) 在高血糖影響下,葡萄糖與賴氨酸的E-氨基結(jié)合為酮胺,蛋白質(zhì)交鏈成為異常穩(wěn)定的糖基化終未產(chǎn)物,AGEP的沉積改變了某些蛋白的生物活性,影響酶及細(xì)胞的正常功能。當(dāng)血糖控制后,AGEP在短期內(nèi)亦不會(huì)下降。 3.生長(zhǎng)因子 臨床發(fā)現(xiàn)新生血管生長(zhǎng)因子是從缺血區(qū)產(chǎn)生,因而認(rèn)為,新生血管生長(zhǎng)因子表達(dá)與糖尿病視網(wǎng)膜病變新生血管的生長(zhǎng)直接相關(guān),缺血缺氧促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng)因子表達(dá)。目前,發(fā)現(xiàn)參與新生血管生長(zhǎng)的因子較多,這些因子能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)和遷移促使細(xì)胞外基質(zhì)的黏附及纖維血管膜的形成。,(二)中醫(yī)病因病機(jī),糖尿病視網(wǎng)膜病變屬“消渴”病范疇,是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥。消渴日久,精虧液少,不能上承目絡(luò),目睛失養(yǎng),或肝腎陰虛,虛火上炎,灼傷目絡(luò),或肝氣郁結(jié),橫逆犯脾,致脾失健運(yùn),痰濕內(nèi)生,上蒙清竅,致視物模糊,甚至失明。糖尿病視網(wǎng)膜病變以陰虛燥熱或脾虛氣弱為本,而以痰濁瘀血為標(biāo)。病程表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí),或虛實(shí)夾雜,病癥是逐漸由陰虛向氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛演變。氣陰兩虛貫穿于病變的全過(guò)程,是其基本病機(jī)。,二、診斷,*,眼底改變: (1)背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變,包括微血管瘤、出血斑、硬性滲出、棉絮斑及血管病變等。 微血管瘤:微血管瘤為糖尿病視網(wǎng)膜病變最早可見(jiàn)的改變,是指位于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管前小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后小靜脈的球形或卵圓形側(cè)膨隆,檢眼鏡下呈現(xiàn)邊界清楚的紅或暗紅斑點(diǎn),有的小如針尖,有的可大至1/2血管徑,早期數(shù)量少,可位于末梢小動(dòng)脈或小靜脈上,也可表現(xiàn)為主要分布在黃斑周圍散在分布于視網(wǎng)膜后極部。隨著病情發(fā)展,微血管瘤數(shù)量增多,在后極部可呈彌漫分布。微血管瘤滲漏是引起視網(wǎng)膜水腫的重要原因。,出血斑:出血斑可位于視網(wǎng)膜各層,淺層者呈火焰狀,深層者呈圓點(diǎn)狀或斑片狀,多位于視網(wǎng)膜后極部赤道部。早期小片出血可逐漸吸收不留痕跡,但周圍可反復(fù)出現(xiàn)新的出血斑。當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展,可有大片內(nèi)界膜下或視網(wǎng)膜前出血,眼底熒光血管造影顯示:出血完全遮擋其下的視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜熒光,形狀、大小與出血一致??膳c微血管瘤的高熒光相鑒別。,硬性滲出:硬性滲出為黃白色邊界清楚的蠟樣斑??蓢@一個(gè)或數(shù)個(gè)微血管瘤。視網(wǎng)膜水腫后常有硬性滲出,多位于黃斑區(qū)和后極部。在黃斑區(qū)呈黃白色點(diǎn)狀,呈簇狀或星芒狀,或聚集融合形成寬的環(huán)狀排列。病情好轉(zhuǎn)后,經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間才可能逐漸部分吸收。熒光血管造影中大片硬性滲出可呈假熒光,硬性滲出環(huán)中央可見(jiàn)滲漏的微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管。,硬性滲出:硬性滲出為黃白色邊界清楚的蠟樣斑??蓢@一個(gè)或數(shù)個(gè)微血管瘤。視網(wǎng)膜水腫后常有硬性滲出,多位于黃斑區(qū)和后極部。在黃斑區(qū)呈黃白色點(diǎn)狀,呈簇狀或星芒狀,或聚集融合形成寬的環(huán)狀排列。病情好轉(zhuǎn)后,經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間才可能逐漸部分吸收。熒光血管造影中大片硬性滲出可呈假熒光,硬性滲出環(huán)中央可見(jiàn)滲漏的微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管。,棉絮斑:棉絮斑為邊界不清的白色羽毛狀或棉絮樣斑,散在分布于視網(wǎng)膜后極部,一般約1/4-1/3DD,其邊緣可見(jiàn)微血管瘤,出血斑,偶見(jiàn)繞有硬性滲出環(huán)。新舊不等的棉絮斑可在同一眼底中共存,陳舊者色淡而薄,邊界清楚,消退后殘留硬性滲出或色素紊亂。熒光造影表現(xiàn)為毛細(xì)血管無(wú)灌注的低熒光區(qū),其外圍擴(kuò)張的毛細(xì)血管往往有滲漏 。,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.,視網(wǎng)膜血管病變:視網(wǎng)膜動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管均有改變。視網(wǎng)膜動(dòng)脈改變表現(xiàn)為血管細(xì)窄,甚至成白線狀,分布白線樣動(dòng)脈的視網(wǎng)膜因嚴(yán)重缺血缺氧而明顯水腫。視網(wǎng)膜靜脈早期呈均一性擴(kuò)張,色暗紅,病情進(jìn)展則可呈串珠狀或球狀擴(kuò)張,如伴高血壓動(dòng)脈硬化,則??赏瑫r(shí)發(fā)生視網(wǎng)膜靜脈阻塞。毛細(xì)血管因內(nèi)皮細(xì)胞增殖,管腔逐漸閉塞,其附近毛細(xì)血管代償性擴(kuò)張,晚期視網(wǎng)膜周邊部大片毛細(xì)血管閉塞,甚至前小動(dòng)脈或小動(dòng)脈閉塞,形成大片無(wú)灌注區(qū),導(dǎo)致大片視網(wǎng)膜缺血,誘發(fā)新生血管形成,即進(jìn)入增生期。,UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:124958,(2)增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy PDR) 新生血管的增生過(guò)程。增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變除了有背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變的全部眼底改變外,尚有新生血管和纖維組織形成及由此而形成的一系列并發(fā)癥。增生型視網(wǎng)膜病變以內(nèi)皮細(xì)胞管腔的增生形成視網(wǎng)膜前新生的血管為特征。新生血管開(kāi)始很小,其增長(zhǎng)速度也不一樣,隨病情加重,新生血管變大,數(shù)量增多。新生血管位于視網(wǎng)膜及視盤上,以沿視網(wǎng)膜四支大血管分布最多,呈絲網(wǎng)狀或花環(huán)狀,并可融合成簇,長(zhǎng)大突入玻璃體內(nèi)。視盤出現(xiàn)新生血管表示視網(wǎng)膜缺血更嚴(yán)重,早期在視盤上呈環(huán)狀或網(wǎng)狀新生血管,隨病情發(fā)展管徑增粗,數(shù)量增多,可掩蓋全視盤。新生血管附近的纖維組織呈半透明狀,逐漸向前生長(zhǎng),穿過(guò)內(nèi)界膜附著于玻璃體后表面,同時(shí)沿視網(wǎng)膜大血管生長(zhǎng)。晚期小新生血管退化時(shí)管徑變小,數(shù)量減少,最后被白色纖維組織所替代。熒光血管造影:于靜脈早期顯示新生血管的形態(tài),超出視網(wǎng)膜平面的新生血管多呈扇狀,顯影后隨即滲漏;視網(wǎng)膜表面及玻璃體內(nèi)新生血管滲漏迅速且顯著;所有新生血管均易破裂出血。,增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥 較大的新生血管增生纖維粗大,隨著生長(zhǎng)可突入后部玻璃體,產(chǎn)生玻璃后脫離。開(kāi)始時(shí)只是孤立的部分,逐漸緩慢發(fā)展為全玻璃體脫離甚至塌陷。 視網(wǎng)膜及玻璃體出血:新生血管與纖維組織增生時(shí)常粘附于玻璃體皮質(zhì)層,發(fā)生增生纖維牽拉時(shí),則可產(chǎn)生視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血,反復(fù)玻璃體出血可致視力嚴(yán)重減退。 牽引性視網(wǎng)膜脫離:玻璃體大量纖維弱增生及條帶牽引可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。當(dāng)牽引性視網(wǎng)膜脫離范圍增大,波及黃斑時(shí),視力即急劇下降,久之發(fā)生囊樣變性則視力損害不可逆轉(zhuǎn)。 新生血管性青光眼:因視網(wǎng)膜毛細(xì)血管廣泛性閉鎖,虹膜與房角亦出現(xiàn)新生血管,導(dǎo)致房水排出障礙,眼壓升高,即出現(xiàn)患側(cè)眼脹伴頭痛、惡心等青光眼相關(guān)癥狀。,(3)糖尿病性黃斑病變(diabetic maculopathy) 黃斑水腫:根據(jù)病理及臨床,黃斑水腫分為局限性和彌漫性兩種類型。局限性黃斑水腫表現(xiàn)為視網(wǎng)膜增厚,眼底鏡可觀察到中心凹反射消失,水腫的原因是局部視網(wǎng)膜內(nèi)循環(huán)的異常,微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管滲漏。長(zhǎng)期存在的黃斑水腫,積液長(zhǎng)期聚存于視網(wǎng)膜外從狀層,如多個(gè)液體小腔,形成囊樣黃斑水腫,視力損害不可逆。彌漫性黃斑水腫常被認(rèn)為是疾病快速進(jìn)展的預(yù)兆,也可能是腎臟損害的表現(xiàn),為彌漫性擴(kuò)張的毛細(xì)血管滲漏所致,但硬性滲出環(huán)少見(jiàn)。 黃斑缺血:眼底鏡下出現(xiàn)棉絮斑,白線狀小動(dòng)脈以及明顯的視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)異常時(shí),應(yīng)考慮黃斑缺血。熒光造影顯示黃斑拱環(huán)擴(kuò)大及局部毛細(xì)血管消失。隨著病情加重,黃斑拱環(huán)逐漸擴(kuò)大,這與拱環(huán)外毛細(xì)血管阻塞所致無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大有關(guān)。,增生性黃斑病變:眼內(nèi)異常組織的牽拉伴隨廣泛的增生、瘢痕取代了黃斑的正常組織。當(dāng)牽拉力沿切線方向牽拉嚴(yán)重時(shí),可使黃斑異位,明顯影響視力及視物嚴(yán)重變形。此外,視網(wǎng)膜前膜與神經(jīng)膠質(zhì)增生、脫離的玻璃體后界膜增厚不透明,亦可促進(jìn)視力進(jìn)一步降低,(4)糖尿病性視神經(jīng)病變 視盤水腫:視盤水腫或同時(shí)伴有明顯的眼底改變,則可能是增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谝暠P的早期表現(xiàn),應(yīng)密切追隨觀察,水腫可加快眼底病變的惡化及新生血管的出現(xiàn),其原因多是局部血運(yùn)障礙所致。 缺血性視神經(jīng)病變:缺血性視神經(jīng)病變可能為糖尿病的首發(fā)癥狀。其發(fā)病機(jī)理為視盤篩極前部小血管內(nèi)灌注壓不足,發(fā)生輕度局限或全部視盤水腫,其相應(yīng)方位的視野缺損,后期視盤水腫消退,出現(xiàn)局限性或全視盤萎縮。,三診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.診斷要點(diǎn) (1)有糖尿病病史 (2)眼底檢查可見(jiàn)特征性表現(xiàn):如微血管瘤、出血斑、硬性滲出、棉絨斑、微血管異常、新生血管、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。 (3)眼底熒光造影、暗適應(yīng)和電生理檢查、OCT等輔助檢查手段可幫助確診。,2.西醫(yī)分期標(biāo)準(zhǔn):糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期對(duì)于指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后十分重要。根據(jù)血糖控制情況,出現(xiàn)全身其他并發(fā)癥的程度和個(gè)體差異等,其病情發(fā)展快慢各有不同。 (1)國(guó)內(nèi)通用的是1985年制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn),分為單純型和增生型共六期。 單純型(BDR):以+表示病變較少、易數(shù);+表示多、不易數(shù)。 期:眼底有微血管瘤或小出血點(diǎn)。 期:眼底有黃白色硬性滲出或出血斑。 期:眼底有白色軟性滲出或出血斑。 增生型(PDR) 期:眼底有新生血管或玻璃體積血。 期:眼底有新生血管和纖維增生。 期:眼底有新生血管和纖維增生,合并視網(wǎng)膜脫離。,(2)針對(duì)綜合眼科醫(yī)師和初級(jí)保健醫(yī)師,2002年悉尼國(guó)際眼科會(huì)議制定了最新糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表7-4-1):,四、治療 (一)基礎(chǔ)治療 及早發(fā)現(xiàn)、穩(wěn)定血糖、控制血壓、降低血脂對(duì)預(yù)防和阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有重要作用。 (二)西醫(yī)治療 1.藥物治療:在內(nèi)科指導(dǎo)下進(jìn)行藥物治療和飲食控制,將血糖穩(wěn)定控制在正常范圍,是延緩DR發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。一旦發(fā)生DR,缺乏確切有效的藥物控制。 (1)導(dǎo)生明:可防止毛細(xì)血管基底膜增厚,增強(qiáng)毛細(xì)血管壁強(qiáng)度,減少滲漏,降低血小板凝集力和粘度,抑止血管病變和血栓形成。對(duì)BDR效果較PDR更為顯著。不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少,連續(xù)用藥超過(guò)3個(gè)月者需定期復(fù)查血常規(guī)。 (2)遞法明、迪拉雷:系由野生越橘的花青素苷提取物和-胡蘿卜素組合而成,通過(guò)促進(jìn)膠原合成,增加血管壁抵抗力,降低其通透性并作于用自由基,因而具有抗氧化作用。,2.激光治療 周邊視網(wǎng)膜激光治療可有效抑制新生血管的生長(zhǎng),穩(wěn)定視網(wǎng)膜水腫的發(fā)展,穩(wěn)定視力,降低視力喪失的發(fā)生率。 光凝機(jī)制為:破壞低氧供組織,促使具有抗血管發(fā)生的色素上皮源性因子(PEDF)表達(dá),視網(wǎng)膜整體代謝率下降使缺氧狀況得到緩解。局部光凝使視網(wǎng)膜內(nèi)微血管瘤和擴(kuò)張的毛細(xì)血管閉塞,達(dá)到減少視網(wǎng)膜滲出和水腫的目的,且使視網(wǎng)膜內(nèi)層得到更多的營(yíng)養(yǎng)和氧供。因光凝封閉大片無(wú)灌注區(qū)改善視網(wǎng)膜缺血,從而減少了新生血管的形成,甚至使之消退。 當(dāng)眼底出現(xiàn)新生血管,即使只有1DD大小,也須行全視網(wǎng)膜光凝,黃斑中心凹500um內(nèi)視網(wǎng)膜增厚或有硬性滲出時(shí),須行黃斑水腫光凝冶療,黃斑水腫是激光治療的適應(yīng)癥,可采用氪激光作局部格柵樣光凝;缺血性病變一般不作光凝,除非同時(shí)合作黃斑水腫;增生性黃斑病變常由視網(wǎng)膜增生膜形成,亦不適合光凝。,3.手術(shù)治療 視網(wǎng)膜新生血管的出現(xiàn)導(dǎo)致了嚴(yán)重的并發(fā)癥如玻璃體出血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離,藥物治療效果不明顯,而激光治療對(duì)于晚期患者幾乎無(wú)效,故常需玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療。 手術(shù)的目的在于切除積血和已分解物質(zhì);切斷吸除機(jī)化膜;松解對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉;恢復(fù)視網(wǎng)膜正常的解剖結(jié)構(gòu),為下一步光凝治療創(chuàng)造條件。 手術(shù)適應(yīng)癥:不易吸收的玻璃體出血,時(shí)間在1個(gè)月以上;增生型玻璃體視網(wǎng)膜病變,牽拉視網(wǎng)膜導(dǎo)致反復(fù)出血;合并視網(wǎng)膜裂孔,已累及黃斑者;濃密的黃斑前出血時(shí)久不吸收者;前節(jié)新生血管合并后節(jié)屈光間質(zhì)混濁。 有的學(xué)者采取玻璃體手術(shù)聯(lián)合曲安奈德眼內(nèi)注射和術(shù)中全視網(wǎng)膜光凝的方法治療,也取得了令人滿意的效果。對(duì)于施行何種治療,合適的病例選擇非常重要。,(三)辯證論治 1.陰虛內(nèi)熱證 【主證】視物模糊,視力減退,伴有面色憔悴,目眩干澀,多食易饑,尿頻量多,失眼多夢(mèng),五心煩熱,腰膝酸軟,舌質(zhì)紅,苔薄黃,脈沉細(xì),眼底可見(jiàn)微血管瘤、出血點(diǎn)或出血斑。 【治則】滋陰清熱,潤(rùn)燥生津。 【方藥】增液湯合白虎人參湯加減。 生地15g,玄參15g,麥冬20g,生石膏20g,知母15g,生甘草6g,人參20g,夏枯草12g,栝蔞12g。 【加減】口渴患者可加石斛以潤(rùn)燥生津,尿頻者加山藥、桑螵蛸以滋陰固腎。,2.氣陰兩虛證 【主證】視力下降,眼前有黑影移動(dòng),伴口干、乏力、腰膝酸軟,眩暈耳鳴,舌質(zhì)偏淡,苔白,脈沉細(xì),眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜水腫及出血。 【治則】健脾益氣,養(yǎng)陰補(bǔ)腎。 【方藥】杞菊地黃湯加減。 生地15g,玄參15g,菊花15g,枸杞子20g,山藥10g,山萸肉10g,澤瀉10g,丹皮15g,茯苓12g。 【加減】乏力口渴者酌加紅參、天花粉以健脾益氣生津,眼底視網(wǎng)膜出血明顯者可酌加山楂、丹參、大薊、小薊、白茅根以涼血止血,活血化瘀。,3.陰陽(yáng)兩虛證 【主證】視物昏花,形體消瘦或肢體水腫,形寒怕冷,面白虛浮,口干、心煩,頭暈、耳鳴、陽(yáng)痿,夜尿頻、量多清長(zhǎng),或混濁,舌質(zhì)淡胖,脈沉細(xì)。眼底檢查可見(jiàn)增生型的新生血管,視網(wǎng)膜水腫、纖維組織增生。 【治則】補(bǔ)益肝腎,利水消腫 【方藥】濟(jì)生腎氣湯加減 熟地黃15g,山藥20g,山萸肉20g,澤瀉15g,茯苓12g,官桂10g,川牛膝15g,車前子12g,桃仁12g 【加減】視網(wǎng)膜組織纖維增生甚者宜加夏枯草、蒼術(shù)、半夏以化瘀散結(jié),視網(wǎng)膜水腫明顯者加豬苓、琥珀、澤蘭、益母草以利水消腫。,4.痰瘀互阻證 【主證】視物模糊,形體肥胖,頭身困重,肢體刺痛且位置固定,口唇或肢端紫暗,舌質(zhì)暗紫或有瘀斑,脈弦澀,眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜新生血管,或并有玻璃體出血,纖維增生,并發(fā)視網(wǎng)膜脫離等。 【治則】健脾燥濕,化痰祛瘀。 【方藥】溫膽湯加減。 半夏9g,陳皮12g,蒼術(shù)15g,茯苓12g,枳實(shí)12g,竹茹15g,甘草6g。 【加減】可酌加丹參、郁金、山楂以活血化瘀,玻璃體出血者加蒲黃、茜草、三七、丹參以化

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