上海交通大學(xué)遺傳學(xué)第七章.ppt

,Population genetics,第七章 群體遺傳,第七章 群體遺傳,研究基因在人群中的行為。 怎樣估計(jì)群體的基因頻率和基因型頻率？ 哪些因素可影響基因頻率？ 突變和選擇對(duì)維持基因頻率有什么作用？ 怎樣增進(jìn)我們子孫后代的遺傳素質(zhì)？,一、Castle-Hardy-Weinberg平衡 二、 Castle- Hardy-Weinberg平衡的應(yīng)用 三、近婚系數(shù) 四、影響Castle- Hardy-Weinberg平衡的因素 五、歷史上的優(yōu)生運(yùn)動(dòng)不符合群體遺傳學(xué)原理,第一節(jié)Castle-Hardy-Weinberg平衡,條件： 無(wú)限大的群體 隨機(jī)婚配 沒(méi)有突變 沒(méi)有選擇 沒(méi)有遷移 沒(méi)有遺傳漂變（小群體內(nèi)基因頻率隨機(jī)波動(dòng)） 結(jié)論： 群體內(nèi)一個(gè)位點(diǎn)上的基因型頻率和基因頻率將代代保持不變，處于遺傳平衡狀態(tài)。,Castle-Hardy-Weinberg平衡律的推導(dǎo)： 假設(shè)人群中某位點(diǎn)的等位基因A和a， 有AA、Aa、aa三種基因型， A的頻率為p，a的頻率為q， 在平衡狀態(tài)下，p+q=1 在隨機(jī)婚配人群中A或a精子與A或 a卵子隨機(jī)結(jié)合，受精卵（子1代）的基因型及其頻率可表示如下：,子1代的基因型頻率和基因頻率分別是： AA: p2; Aa: pq+pq=2pq; aa: q2 子1代產(chǎn)生A、a基因配子的概率分別是： PA=p2+1/2(2pq)=p2+pq=p(p+q)=p Pa =q2+1/2(2pq)=q2+pq=q(p+q)=q,子1代群體在隨機(jī)婚配的情況下，其婚配類型及頻率：,男性群體與女性群體這三種基因型隨機(jī)婚配共有六種婚配類型，由上表可寫出這六種婚配類型的頻率，見(jiàn)下表：,子1代每種婚配類型的頻率及每種婚配類型所產(chǎn)生的子2代各種基因型的頻率列成下表：,子2代基因型頻率： = p2（p22pqq2）AA2pq（p22pqq2）Aaq2（p2 2pq十q2）aa = p2（pq）2AA2pq（pq）2Aaq2（pq）2aa = p2AA2pqAaq2aa,Castle-Hardy-Weinberg公式可由簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)推導(dǎo)得出: 即純合基因型頻率是基因頻率的自乘，其系數(shù)是1，雜合基因型頻率是二個(gè)有關(guān)基因頻率的乘積，其系數(shù)是2。 在雙等位基因位點(diǎn)，Castle-Hardy-Weinberg公式即二項(xiàng)式平方展開(kāi)后所得各項(xiàng): (p+q)2=p2+2pq+q2 某位點(diǎn)有3個(gè)等位基因: (p+q+r) 2 =p2+ 2pr+q2 +2qr + r2 + 2pq 設(shè)群體中某位點(diǎn)有n個(gè)等位基因 A1，A2，An,其基因頻率分別為 p1，p2，.pn,則基因型頻率可以下式表示： p1(A1)+p2(A2)+.+pn(An)2,第二節(jié)Castle- Hardy-Weinberg平衡的應(yīng)用,一、估計(jì)基因頻率和雜合子頻率 二、檢驗(yàn)遺傳假設(shè),一、估計(jì)基因頻率和雜合子頻率,（一）估計(jì)常染色體基因頻率和雜合子頻率 （1）等顯性基因 基因計(jì)數(shù)法：基因頻率通過(guò)表現(xiàn)型頻率來(lái)推算。 例：MN血型系統(tǒng)(M、N為等顯性的等位基因) 調(diào)查上海地區(qū)漢族1,788人，其中M血型397人，N血型530人，MN血型861人，試計(jì)算M、N基因頻率。,每個(gè)人每個(gè)位點(diǎn)都有一對(duì)等位基因，所以，1788個(gè)人在某個(gè)位點(diǎn)上應(yīng)該共有1788 x 2個(gè)基因。 397個(gè)M血型的人，每個(gè)人在MN位點(diǎn)上的兩個(gè)基因都是M基因，所以，M基因數(shù)共有397 x 2個(gè)。 861個(gè)MN血型的人，每個(gè)人在MN位點(diǎn)上各有一個(gè)M基因和N基因，所以M基因數(shù)為861個(gè)，N基因數(shù)也為861個(gè)。 530個(gè)N血型的人，應(yīng)該共有530 x 2個(gè)N基因。,檢驗(yàn)MN血型群體調(diào)查是否符合Hardy-Weinberg平衡：,計(jì)算期望數(shù)： np2 1788(0.4628)217880.2142382.96 n2pq178820.46280.5372889.05 nq2 1788(0.5372)217880.2886515.99,（2）基因有顯、隱性之分（方根法） a）若為AR遺傳，患者肯定是隱性純合子， 則q2=x （x為群體發(fā)病率） q= x 由于p+q=1,p=1-q,因此顯性基因頻率是 p=1- x,例：尿黑酸尿癥（AR遺傳） 調(diào)查得知，約1,000,000兒童中由1個(gè)是患兒,其發(fā)病率 x = 0.000001。按Castle-Hardy-Weinberg律計(jì)算： 尿黑酸尿癥隱性基因頻率為q=x = 0.001 正常顯性基因頻率為p = 1-q = 0.999 1 雜合子頻率為2pq = 2 x 1 x 0.001 = 0.002 雜合子頻率和純合子頻率之比為： 2pq /q2 =2/q,b）若為AD遺傳，因?yàn)轱@性致病基因的純合子個(gè)體都會(huì)死亡，所以患者都是雜合子。 則2pq=y （y為群體發(fā)病率） 當(dāng)p很小時(shí)，即致病基因在人群中分布頻率比較低時(shí)，q1，y=2pq 2p，p=y/2,(3)復(fù)等位基因 例：人類ABO血型是由三個(gè)復(fù)等位基因IA，IB，i所決定的，設(shè)它們的基因頻率分別為p、q、r。 則 p+q+r = 1 基因型的頻率為： (p+q+r)2=p2+ 2pr +q2+2qr+r2+ 2pq,A型頻率(A) 為p2+2pr B型頻率(B) 為q2+2qr AB型頻率(AB) 為2pq O型頻率(O) 為r2 所以：r= O q2+2qr+r2=(q+r)2=(1-p)2=B+O 1-p= B+O p=1- B+O 同理，q=1- A+O (或q=1-p-r),（二）估計(jì)X連鎖基因頻率 男性是半合子，表現(xiàn)型頻率=基因型頻率=基因頻率。 例：Xg 血型基因頻率的計(jì)算：,注：期望值1按男性群體的基因頻率計(jì)算期望人數(shù) 期望值2按女性群體的基因頻率計(jì)算期望人數(shù)。,在隨機(jī)婚配的人群中，XR遺傳，設(shè)隱性致病基因的頻率為q，顯性基因的頻率為p， 則男/女=q/q2=1/q，q1， 可見(jiàn)，XR遺傳中，男性患者要多于女性患者。而且，隱性致病基因越稀有，相對(duì)地男性患者的比例越高。 在XD遺傳中,設(shè)顯性致病基因頻率為p隱性基因頻率為q， 則男/女=p/(p2+2pq)=1/(p+2q)=1/(p+2-2p)=1/(2-p) p1，1/(2-p)1， 可見(jiàn)，XD遺傳中，女性患者要多于男性患者。,二、檢驗(yàn)遺傳假設(shè),根據(jù)Castle-Hardy-Weinberg平衡可計(jì)算各種遺傳假設(shè)的期望值，用來(lái)與觀察值比較，以檢驗(yàn)遺傳假設(shè)是否符合于客觀實(shí)際。,例：苯硫脲(PTC)嘗味試驗(yàn) 對(duì)苯硫脲敏感-嘗味者 對(duì)苯硫脲不敏感-非嘗味者 假設(shè)受控于一對(duì)等位基因(T,t) TT和Tt 為嘗味者，tt為非嘗味者,觀察值： 群體數(shù)據(jù)：已知在隨機(jī)群體樣本3,643人 中，嘗味者是2,557人，非嘗味者是1,086人 其表現(xiàn)型頻率為0.298。按遺傳假設(shè)非嘗味 者為隱性純合子，因此q= 0.298=0.546 家系數(shù)據(jù)：,期望值： 嘗味者x嘗味者家庭子代的基因型及頻率,子代中非嘗味者所占頻率是：,期望值： 嘗味者 x 非嘗味者家庭子代的基因型及頻率,子代中非嘗味者的頻率是：,根據(jù)群體調(diào)查數(shù)據(jù)，得出：q= x =0.546 代入公式，可以得出不同婚配類型，子代非嘗味者的期望值： 嘗味者 x 嘗味者婚配的家庭中，子代非嘗味者的期望值：,嘗味者 x 非嘗味者婚配的家庭中，子代非嘗味者的期望值：,在嘗味者x嘗味者婚配類型中，子代非嘗味者和嘗味者的觀察值分別是130和929，期望值分別是132.375和926.625。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P大于0.80,二者無(wú)顯著差異。 在嘗味者x非嘗味者婚配類型中，子代非嘗味者和嘗味者的觀察值分別是278和483，期望值分別是268.633和492.367。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P大于0.30,二者無(wú)顯著差異。 根據(jù)Castle-Hardy-Weinberg平衡，苯硫脲(PTC)嘗味能力的遺傳假設(shè)成立。,第三節(jié) 近婚系數(shù)(inbreeding coefficient,F),近親婚配：指兩個(gè)配偶在幾代之內(nèi)曾有共同祖先。 近婚系數(shù)：有親緣關(guān)系的配偶，他們從共同祖先得到同一基因又將這同一基因同時(shí)傳遞給他們的子女使之成為純合子的概率。,1、常染色體基因近婚系數(shù)的計(jì)算（以姨表兄妹為例）,試計(jì)算A、B之間的親緣系數(shù)k及C的近婚系數(shù)F。,2、近親婚配的有害效應(yīng)：,第四節(jié) 影響Castle- ardy-Weinberg平衡的因素,（一）基因突變 （二）選擇 （三）隨機(jī)遺傳漂變 （四）遷移 （五）遺傳異質(zhì)性,（一）基因突變（mutation),自然突變率： u=n x 10-6/配子/位點(diǎn)/代,（二）選擇（selection),人群中一種基因型相對(duì)生殖適合度（生育率）的作用。分為正選擇和負(fù)選擇。 （1）生殖適合度（f）: 為后代提供基因能力大小的一種量度，以正常的生育力為1作比較。 如：調(diào)查軟骨發(fā)育不全癥患者108人，有孩子27人；患者未受累同胞457人，有孩子582人。如軟骨發(fā)育不全癥患者生育能力與正常同胞相同，108人中應(yīng)有多少孩子？ 582 x (108/457)=137.5 f=27/137.5=0.1963,（2）雜合子優(yōu)勢(shì)(heterozygote advantage) 在某些隱性遺傳病中，在特定的條件下雜合子可能比正常純合子個(gè)體更有利與生存而繁殖后代。,（三）隨機(jī)遺傳漂變 (radom genetic drift),小群體或隔離的人群中，基因頻率的隨機(jī)波動(dòng)稱為遺傳漂變。 例如北美印第安人紅細(xì)胞血型大部分是O型。,（四）遷移(migration),不同種族和不同民族的基因頻率可有差異。 遷移的結(jié)果使不同人群通婚，彼此摻入外來(lái)基因，導(dǎo)致基因流動(dòng)，可改變?cè)瓉?lái)群體的基因頻率。,（五）遺傳異質(zhì)性,由于相似的病理性狀（如白化癥）可受控于若干不同的基因位點(diǎn)，若不加以嚴(yán)格區(qū)分，往往會(huì)使Castle-Hardy-Weinberg平衡復(fù)雜化。,在實(shí)際應(yīng)用中，符合理想群體的情況一般是不存在的，但Castle-Hardy-Weinberg平衡還是可以應(yīng)用的，這是因?yàn)椋?我們所調(diào)查的群體不可能大到足以顯示出這些影響因素。 各種影響因素可相互抵消，如突變和選擇。,第五節(jié) 歷史上的優(yōu)生運(yùn)動(dòng)不符合群 體遺傳學(xué)理論 AR: Aa x Aa 子代中1/4是患者 人群中顯性基因？隱性基因？ 隨著隱性純合子患者死亡，隱性致病基因是否會(huì)在人群中消失掉？,新的隱性基因頻率用q表示：,歷史上的優(yōu)生運(yùn)動(dòng)不符合 群體遺傳學(xué)原理,用q0 和q1、q2分別表示原代和經(jīng)一代、二代選擇后的基因頻率。 q1=q0/(1+q0)； q2=q1/(1+q1)等等，則：,這樣，對(duì)于經(jīng)n代的選擇來(lái)說(shuō)，就可以得到： qn=q0/(1+nq0)；,想知道需要經(jīng)過(guò)