緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求涂家生大連.ppt

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求,中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授 涂家生 2011.5.28 大連,Contents,2,3,4,5,6,緩控釋制劑特點和釋藥原理,緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備,緩控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點,緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,緩控釋制劑的釋放度測定,緩控釋制劑的分類,前言,緩控釋制劑具有給藥次數(shù)少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對胃腸道不良反應(yīng)小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。 國內(nèi)外緩控釋制劑概況： 國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。 1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。 1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。 2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 2010年版中國藥典：已經(jīng)增加至近100種品種、規(guī)格,一 各國藥典對緩控釋制劑的分類,中國藥典,歐洲藥典,美國藥典,日本藥典,中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則,緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定 位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑,BACK,二 緩控釋制劑的特點和釋藥原理,釋藥原理,溶出原理: Noyes-whitney溶出速率方程：,1,透膜擴散:膜材料控制型 膜孔擴散:多孔膜控制型 骨架材料擴散:孔道控制,溶出速度 擴散速度,溶蝕與擴散溶出結(jié)合: 藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥:,含藥 滲透芯,H2O,Drug,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等,單室,H2O,藥物 溶液,Drug,不含藥 滲透芯,雙室,特點,藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān) 造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散 藥物釋放速度擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊,三 緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備,包衣鍋制丸包衣 包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應(yīng)是可調(diào)速的淺型荸薺式包衣鍋。可以加攪拌槳，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內(nèi)壁應(yīng)為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據(jù)工藝需要有送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)，必要時有熱風(fēng)系統(tǒng)。空氣過濾級別達到1萬-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護問題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應(yīng)的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質(zhì)量和收率直接相關(guān)。,流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。(見附圖),包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以至緩釋材料的用量必須進行確認(rèn)和驗證。 供大生產(chǎn)用的MO，MD必須在工藝驗證的基礎(chǔ)上制訂和批準(zhǔn)。,混合設(shè)備：V型混合、混合桶混合 均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉(zhuǎn)速、設(shè)備裝量。 磨損狀況的確認(rèn)：考察混合前后釋放度的變化。 制訂混合工序的SOP。,灌囊設(shè)備： 凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式?？刹捎闷胀ㄑb囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。 由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機，如MG2 FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調(diào)節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調(diào)節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數(shù)。(附圖),MG2 FUTURA定量示意圖,藥物選擇,設(shè)計要求,劑量計算,輔料,可操作性,緩控釋制劑,五 緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,丸芯,空心膠囊,環(huán)境,處方工藝,藥物,緩控釋膠 囊穩(wěn)定性,六 緩控釋制劑的釋放度測定,藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細(xì)闡述。具體要求為：“系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個時間點的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求” 為使體外釋放曲線能預(yù)測體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗結(jié)果來調(diào)整體外試驗方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來進行調(diào)整。,釋放度測定,釋放度測定儀的選擇,緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因為儀器普及，新產(chǎn)品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉(zhuǎn)速小于50rpm時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。 流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。 轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結(jié)果為相對釋放速率。,BACK,體內(nèi)外相關(guān)性 A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分?jǐn)?shù)或是用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點對點相關(guān); A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。 B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。 C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外某時間釋放度的相關(guān)性。,長效制劑的釋放度測定： 如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物，難于完全用體外試驗來證明，在體內(nèi)試驗確定有效的基礎(chǔ)上，體外試驗仍然只是一種控制產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性的手段。 釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗基礎(chǔ)上才會有實際價值。進行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。,緩釋制劑專利技術(shù):,骨架技術(shù)（Matrix Tech） 膜包衣技術(shù)（Film-coating Tech） 初級滲透泵技術(shù)（Elementary Osmosis Pump Tech） 復(fù)合滲透泵技術(shù)（Complex Osmosis Pump Tech) 多層片技術(shù)（Multiple-layers Tech) 膠囊小丸技術(shù)（Pellets-filling capsules Tech） 膠囊微片技術(shù)（microtablets-filling capsules Tech） 離子交換樹脂技術(shù)（Ion-exchange resin Tech） 微囊技術(shù)（Microcapsulation Tech） 小丸壓片技術(shù)（Pellets-press tablets Tech) 膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCap Tech）,結(jié)語,我國的緩釋控釋的開發(fā)研究起步于80年代中后期，歷經(jīng)十幾年取得了很大的成績。新輔料的研究和應(yīng)用，促進了緩控釋制劑的發(fā)展，新技術(shù)和新品種的開發(fā)增多，產(chǎn)品的質(zhì)量也更加穩(wěn)定。新設(shè)備的研制和引進也提高了國內(nèi)緩控