《中樞藥概論》PPT課件.ppt

,第三篇 作用于中樞神經系統(tǒng)（CNS） 的藥物 第12章 中樞神經系統(tǒng)藥理學概論,第一節(jié) CNS的細胞學基礎 一、神經元 神經元是構成CNS的基本功能單位，人 腦的神經元總數(shù)估計有10101012個。 神經元最主要的功能是傳遞、處理、整合 信息（包括生物電和生物化學信息）。 典型的神經元由樹突、胞體和軸突三個部 分組成。 實現(xiàn)信息傳遞的關鍵（中心）部位是神 經元間或神經元與效應器間的聯(lián)系部分（突觸）。,二、神經膠質細胞 神經膠質細胞（neuroglia） 較神經元細胞多出1015倍。 按形態(tài)，分為星形膠質細胞（astrocyte）、少突膠質細胞（oligoden-drocyte）和小膠質細胞（microglia）。 神經膠質細胞參與CNS的生理功能調節(jié)、一些神經精神疾?。ㄈ缗两鹕?、腦卒中、精神分裂癥、藥物成癮等）的發(fā)生、發(fā)展密切相關，已成為藥物研發(fā)的重要靶標。,三、神經環(huán)路 神經元參與神經調節(jié)活動是通過不同的神經元組成的各種神經環(huán)路（circuit）進行的，通過這些環(huán)路對大量繁雜信息進行處理和整合。 （信息傳遞部位：突觸，常見方式：聚合、輻散） CNS存有大量具有短軸突、胞體較小的中間神經元，其數(shù)目占神經元總數(shù)的99%，這些中間神經元都參與腦內各核團間或核團內局部神經環(huán)路的組成。,四、突觸與信息傳遞 神經元之間或神經元與效應細胞之間的信息傳遞主要通過突觸進行。 突觸由突觸前組分、突觸后組分和突觸間隙組分等基本結構構成。 神經遞質把信息從突觸前神經元傳遞到突觸后神經元。,五、離子通道 神經系統(tǒng)細胞的膜上存在通道，根據(jù)調控其開放機制的不同，分為電壓門控性和配體門控性通道兩類。 電壓門控性通道對膜電位的變化作出反應，這些通道大多都集中在神經元軸突啟始段（initial segment） 。 配體門控性通道也稱作親離子型受體（IR）,它是受體復合物的重要組成部分。,第二節(jié) 中樞神經遞質及其受體 神經遞質（neurotransmitter） 作用快、強、特異。經典的有ACh、NA、DA等 神經調質（neuromodulator） 慢、弱、廣泛；有NO、ATP、AA等。 神經肽（Neuropeptides）和神經激素 （neurohormone） 經血液傳送，有NPY、腦啡肽等。 神經介質（neuromediator，如：cAMP 等 ） 神經營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，如： NGF等）,一、乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach ） 遞質：乙酰膽堿，Ach。 膽堿受體（AchR）：N型, IR ; M型14，GPCR。 腦內90%的AchR是M受體，分布于大腦皮層、 海馬、紋狀體、伏隔核、隔核、韁核、腳間核、 上丘、下丘和頂蓋前區(qū)等。 大腦M1受體占M受體總數(shù)的50%80%。 中樞Ach主要生理功能:調節(jié)覺醒、學習、 記憶和運動等，故中樞擬膽堿藥具有抗老 年癡呆作用。,二、氨基丁酸 （-butylamino acid ） 氨基丁酸 （GABA）是腦內最重要的抑制性神經遞質，由谷氨酸經脫羧酶脫羧而來。腦內有約30的突觸以GABA為神經遞質。 GABA受體（-受體）分為GABAA和GABAB和GABAc三型。 GABAA型受體屬化學（配體）門控離子通道受體（IR快）。,它是鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥的作用靶點。 GABAB受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族成員 （GPCR），介導抑制性效應。 GABAc受體屬遞質門控的CL 通道(IR慢)。 GABAA受體由（、和） 5種不同的亞基組成，圍繞組成中空的氯離 子通道。（復合型受體） 在亞基上，有激動劑苯二氮卓（BZ） 作用位點（或藥物作用靶點）。同樣，拮抗 劑（氟馬西尼）也在此拮抗激動劑作用。,GABAA 實質是配體門控Cl-離子通道受體,激動劑：苯二氮卓類如：地西泮 diazepam, 氯硝基西泮 chlorazepam. 反相激動劑：咔啉（-carboline） 拮抗劑：氟馬西尼（flumazonil），它既可拮抗 BZ激動劑也可拮抗反相激動劑的作用。 BZ激動，增強-受體與GABA的親和力、 增加氯通道的開放頻率，增強GABA能神 經元的傳遞作用，產生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、 抗驚厥等作用。 反相激動劑與BZ結合位點結合則產生抗 GABA 的作用，可誘發(fā)焦慮、驚厥。,三、興奮性氨基酸谷氨酸 谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS的主要興奮性神經遞質。 腦內50以上的突觸以Glu為遞質。 腦皮層投射到紋狀體、丘腦、黑質、紅核、楔核、脊髓的纖維，內嗅皮層至海馬下腳及海馬投射到隔核、斜角帶核、伏隔核、新紋狀體等核團的投射纖維都是Glu能纖維。,Glu與其受體結合后，可誘發(fā)突觸后興奮，產生興奮性突觸后電位（EPSP），它們屬配體門控性離子通道受體，IR。 根據(jù)對激動劑的選擇性，分為三類： N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）能選擇性激活的受體稱為NMDA受體， IR ； 對氨基羧甲基惡唑丙酸（AMPA）有較高敏感性的受體稱為AMPA受體 ，IR ； 對海人藻酸（kainic acid，KA）敏感的受體稱為KA受體， IR 。,NMDA受體：激動時，與之偶聯(lián)的陽離 子通道開放，除Na+、K+通過外，還允許 Ca2+通過，高鈣電導是NMDA受體的特點 之一。 它與長時程增強（LTP）、學習記憶等 密切相關，成為研究的焦點。 2.非NMDA受體: 包括AMPA受體及KA 受體，興奮時，僅允許Na+、K+單價陽離 子進出，引起突觸后膜去極化，誘發(fā)快速 的EPSP，參與興奮性突觸傳遞。,3.親代謝型谷氨酸受體 親代謝型谷氨酸受體（metabotropic gluta-mate receptors, mGluRs ）通過G蛋白與不同的第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)，改變第二信使的胞內濃度，觸發(fā)較緩慢的生物學效應。故此稱謂，屬GPCR。 已克隆出8種不同亞型的mGluRs (mGluRl-mGluR8）, 分為3組： I組:包括mGluR1和mGluR5，通過GP-PLC-IP3 及 DG; II組:包括mGluR2和mGluR3，通過Gi 蛋白與AC偶聯(lián); III組:包括mGluR4和mGluR6，7，8，也通過Gi蛋白與AC負性偶聯(lián)。,四、去甲腎上腺素（noradrenaline, NA） 腦內廣泛存在NA及其受體。所有NA受體及其亞型（1A-D,2A-C, 1-3）都是G蛋白耦聯(lián)性受體（GPCR）。 鋰鹽抗躁狂作用與其削弱NA作用有關（抑制釋放、增加滅活，等）。 三環(huán)類抗抑郁藥抑制NA和5-HT的再攝取，增強NA和DA的功能。 苯丙胺、可卡因的藥理作用也與抑制NA 的攝取相關。,五、多巴胺 多巴胺（dopamine，DA）是腦內重要的神經遞質。 DA受體分五種亞型（D1-5），又分為兩類:D1（ D1， D5 ）和D2（ D2， D3 ，D4 ）類型，屬GPCR。 DA神經元在CNS的分布相對集中，投射通路較清晰，支配范圍較局限，主要控制情感思維和神經內分泌等。 人類中樞DA通路分為4個系統(tǒng)，他們是：中腦-皮層系統(tǒng)、中腦-邊緣系統(tǒng)、黑質-紋狀體系統(tǒng)和結節(jié)-漏斗系統(tǒng)。,中腦-邊緣系統(tǒng)主要調控情緒反應， 中腦-皮層系統(tǒng)主要參與認知、思想、感覺、理解和推理能力的調控。 I型精神分裂癥主要與這兩個DA系統(tǒng)功能亢進密切相關，通路中的D2（D4）受體功能亢進所致。 抗精神病藥物的治療作用則是通過阻斷中腦邊緣通路和中腦皮層通路的DA受體而實現(xiàn)的。,六、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT能神經元分布與NA能神經元的分布相 近，屬GPCR/IR。 其轉運體抑制藥（三環(huán)類）抑制 5-HT攝 取，提高間隙濃度，產生抗抑郁作用。 5-HT1受體: 又分5個亞型（5-HTlA-1F）, 通過Gi/Go蛋白抑制AC，使cAMP下降。 2. 5-HT2受體: 分5-HT2AC三種亞型, 通過 Gq蛋白激活磷脂酶C，促磷脂酰肌醇代謝。,3. 5-HT3受體: 是唯一的配體門控離子通道受體（屬IR） ，激活5-HT3受體引起快速的EPSP。 5-HT3受體阻斷劑是很強的鎮(zhèn)吐藥。 4. 5-HT4-7受體: 除5-HT5受體外，5-HT4、5-HT6和5-HT7受體的信號轉導系統(tǒng)均與Gs/AC偶聯(lián)，增加胞內的cAMP。,七、組胺（histamine，HA） 組胺受體被分為H1、H2和H3受體，屬GPCR。神經元主要位于下丘腦結節(jié)乳頭核和中腦的網(wǎng)狀結構，發(fā)出上、下行纖維。 H1受體是G蛋白耦聯(lián)受體，通過Gq蛋白耦聯(lián)PLC， 增加IP3和DG。 H2受體與Gs耦聯(lián)，AC活性升高，cAMP。 H3受體耦聯(lián)機制不清。,八、神經肽（neuropeptides，NP） 加壓素和催產素是最早確定的神經肽 。已發(fā)現(xiàn)的腦內神經肽（NP）有幾十種，都屬GPCR。 大多數(shù)神經肽參與突觸信息傳遞，發(fā)揮神經遞質或神經調質的作用。神經肽起效慢、降解也較慢，作用時間相對較長。,人們研究和了解得較深入的多肽類物質受體是初級傳入纖維中的P物質受體和腦啡肽的受體。 常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，它們作用于神經肽或多肽類受體（如：腦啡肽受體），通過Gi/Go蛋白，抑制AC、Ca2+和K+通道，使cAMP降低、 Ca2+和K+通透