帕金森病的診斷和鑒別診斷.ppt

帕金森病的診斷和鑒別診斷 Diagnosis of PD on Cases and Video,徐評(píng)議 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科,帕金森病,發(fā)病情況:,我國(guó)帕金森病(PD)200萬(wàn)Zhang Z, et al. Lancet. 2005,無(wú)癥狀前1020年，黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元大量變性,病理發(fā)展：,發(fā)病機(jī)制:,替代療法5年后逐漸失效, 難以控制的不良反應(yīng);且DA神經(jīng)元持續(xù)變性,需發(fā)展新的治療方法，干預(yù)疾病發(fā)展,治療現(xiàn)狀:,發(fā)病機(jī)制不清:環(huán)境因素、遺傳易感、老年背景,社區(qū)PD病人未診率,張振馨教授，2005 Lancet,中國(guó)PD病人不但數(shù)量多,而且增長(zhǎng)趨勢(shì)最猛。(Dorsey et al., Neurology 2007),帕金森病在中國(guó),Genotype-phenotype correlation,Dickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057,帕金森病的發(fā)病機(jī)制,Loss of nigral cells Presence of Lewy bodies Deposition of reactive microglia and other inflammatory cells,Shults, PNAS 2006; 103:1661,帕金森病的病理學(xué)標(biāo)志,運(yùn)動(dòng)癥狀 靜止性震顫 肌強(qiáng)直 運(yùn)動(dòng)遲緩 姿勢(shì)平衡障礙,非運(yùn)動(dòng)癥狀: 精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺(jué)，淡漠，睡眠障礙 自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，出汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。 感覺(jué)障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺(jué)障礙,帕金森病的臨床癥狀,Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962):756-762. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 suppl):S40-S48.,帕金森病的早期癥狀,帕金森病早期癥狀-嗅覺(jué)減退,21 September 2019,PLEASE INSERT Presentation title,9,Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,病理 進(jìn)程 圖示展示了PD的并請(qǐng)進(jìn)程，從最早期癥狀（常為非運(yùn)動(dòng)癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。,早期（穩(wěn)定） 動(dòng)作遲緩 強(qiáng)直 靜息性震顫 （伴或不伴非運(yùn)動(dòng)癥狀）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出現(xiàn) 運(yùn)動(dòng)癥狀,臨床前期 嗅覺(jué)喪失 快速眼動(dòng)時(shí)相睡眠障礙 便秘 焦慮 抑郁 色覺(jué)損害,晚期 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 劑末現(xiàn)象/異動(dòng)癥 步態(tài)和平衡障礙 構(gòu)音障礙,非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 認(rèn)知下降/癡呆 抑郁 精神癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 睡眠-覺(jué)醒失調(diào),臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合 并姿勢(shì)性震顫,1. 靜止性震顫(static tremor),姿勢(shì)性震顫,幻燈片所用視頻1.1.mp4,鉛管樣強(qiáng)直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管,臨床表現(xiàn),2. 肌強(qiáng)直(rigidity),特點(diǎn): 被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)阻力增加,鉛管樣強(qiáng)直,幻燈片所用視頻20110909020.wmv,面具臉(masked face)表情肌活動(dòng)少, 雙眼凝視, 瞬目減少,臨床表現(xiàn),3. 運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia),行走&轉(zhuǎn)身緩慢,運(yùn)動(dòng)遲緩特點(diǎn): 隨意運(yùn)動(dòng)減少&緩慢,幻燈片所用視頻2.0.wmv,幻燈片所用視頻20110909022.wmv,臨床表現(xiàn),3. 運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia),行走&轉(zhuǎn)身緩慢,運(yùn)動(dòng)遲緩特點(diǎn): 隨意運(yùn)動(dòng)減少&緩慢,幻燈片所用視頻,抽動(dòng)穢眼語(yǔ)綜合征所用視頻,幻燈片所應(yīng)用視頻,啟動(dòng)困難-H-Y ranking,I 期 ： 單側(cè)受影響 II 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙 IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng) V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,幻燈片所用視頻啟動(dòng)困難5.mp4,轉(zhuǎn)身緩慢,幻燈片所用視頻轉(zhuǎn)身緩慢5.mp4,幻燈片所用視頻轉(zhuǎn)身緩慢,帕金森藥物治療后-森福羅,幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后3.mp4 幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后2.mp4 幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后4.mp4,幻燈片所用視頻珂丹+美多巴治療后,手指精細(xì)動(dòng)作困難&僵住,3. 運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),臨床表現(xiàn),轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動(dòng),自坐位臥位起立困難 行走時(shí)小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait),4. 姿勢(shì)步態(tài)異常,慌張步態(tài),臨床表現(xiàn),幻燈片所用視頻帕金森-森福羅后-2.mp4,慌張步態(tài),幻燈片所用視頻陳漢雄慌張步態(tài).mp4,輔助檢查,計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等 磁共振成像（MRI） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等 無(wú)特異性改變，可用于排除其他因素誘發(fā)的帕金森綜合征,基因檢測(cè): DNA技術(shù)檢查PD致病基因和相關(guān)基因突變,生化檢測(cè): 高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF顯示HVA,輔助檢查,PET & SPECT檢測(cè): 早期顯示腦內(nèi)DAT功能顯著 , DA遞質(zhì)合成, 早期診斷&病情監(jiān)測(cè),血&CSF檢查無(wú)異常, CTMRI檢查無(wú)特征性所見(jiàn),PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低,基線,22月,34月,46月,125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運(yùn)體PET成像,輔助檢查,N. Pavese, D.J. Brooks / Biochimica et Biophysica Acta 1792 (2009) 722729,PET,PET,PET,SPECT,SPECT,帕金森病的PET & SPECT,帕金森病診斷流程,首先確定是否帕金森癥 其次確定繼發(fā)還是原發(fā) 最后PD疊加綜合征鑒別,帕金森病的UK腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn),UK Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,運(yùn)動(dòng)減少： 隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢， 疾病進(jìn)展后重復(fù)性動(dòng)作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項(xiàng)： A.肌肉強(qiáng)直 B.靜止性震顫（46Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)，前庭功能,腦功能 及本體感受功能障礙造成）,步驟：帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的診斷,步驟：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn),反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 眼球運(yùn)動(dòng)障礙 在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物 病情持續(xù)性緩解,步驟：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)),發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語(yǔ)言和行為障礙 錐體束征陽(yáng)性（Babinski+） CT掃描可見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無(wú)效（除外吸收障礙） 接觸過(guò)MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有 特異性毒性,步驟：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn),確診為帕金森病需要至少符合下列3項(xiàng)以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進(jìn)展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累 對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動(dòng)癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）,帕金森病的臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評(píng)分 I 期 ： 單側(cè)受影響 II 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙 IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫 助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng) V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),病因未定, 遺傳可能: 1/3以上的患者有家族史 常染色體顯性遺傳 已確認(rèn)的2個(gè)致病基因位點(diǎn) 3q13(FET1) 2p22-25(ETM或ET2),家族性、良性特發(fā)性震顫 唯一表現(xiàn): 姿勢(shì)性&動(dòng)作性震顫 與震顫為主的帕金森病病人早期難以鑒別,鑒別診斷,起病隱匿，緩慢進(jìn)展。 40歲以上中、老年人，常有家族史。 動(dòng)作性和姿位性震顫，頻率612次/秒，振幅開(kāi) 始很小，隨著年齡增加而加大。 累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語(yǔ)（12%），常從一側(cè)手部開(kāi)始，慢慢發(fā)展至對(duì)側(cè)。 少量飲酒震顫可減輕。,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),鑒別診斷,核心 1、雙手及前臂的動(dòng)作性震顫 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、不伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征 3、或僅頭部震顫，但不伴肌張力障礙 次要 1、病程超過(guò)3年 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、陽(yáng)性家族史 3、飲酒后震顫減輕 排除 1、伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、生理性亢進(jìn)性,精神性震顫 3、突然起病或快速進(jìn)展 4、原發(fā)性直立性震顫 5、僅有位置特異性震顫、目標(biāo)特異性震顫,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),鑒別診斷,特發(fā)性震顫與帕金森病鑒別,鑒別診斷,腔隙性梗塞:易表現(xiàn)為PDS PD誤診為腦腔隙性梗死 病因，病史,影象,繼發(fā)性帕金森病綜合征,鑒別診斷,外傷性帕金森病綜合征,鑒別診斷,抗精神病藥:D2 受體拮抗劑：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類 降壓藥:多巴胺耗竭劑如利血平、降壓靈 止吐劑：胃復(fù)安、氯波必利 鈣離子拮抗劑：氟桂利嗪、桂利嗪 抗抑郁藥：三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥 抗心律失常藥：胺碘酮等 藥物性帕金森綜合征約占帕金森綜合征13,藥物性帕金森病綜合征,鑒別診斷,老年人易誘發(fā)帕金森綜合征和抑郁癥,多在用藥后4-6個(gè)月出現(xiàn) 一旦出現(xiàn)癥狀，病情發(fā)展較快，并逐漸加重，以肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)徐緩明顯，靜止性震顫較少（抗抑郁藥和抗心律失常藥-靜止性震顫） 治療應(yīng)以多巴胺受體激動(dòng)劑為首選,藥物性帕金森病綜合征,鑒別診斷,Atlas of Clinic Neurology, Movement Disorders, Figue 9-28,彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD),癡呆較重，早于PD表現(xiàn)，也可在PD后1年內(nèi)發(fā)生 早期視幻覺(jué)、妄想、譫妄 波動(dòng)性認(rèn)知障礙，覺(jué)醒和注意力變化 大腦皮質(zhì)和腦干神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)Lewy 小體和蒼白體,6080歲多見(jiàn) 臨床特征: 癡呆幻覺(jué)帕金森綜合征運(yùn)動(dòng)障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進(jìn)展迅速, 可有肌陣攣 對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳, 對(duì)副作用極敏感,鑒別診斷,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,罕見(jiàn)鐵元素代謝障礙 錐體外系統(tǒng)，漸進(jìn)性四肢僵硬，構(gòu)音障礙，癡呆等特征。 常染色體隱性，泛酸激酶2基因（PANK2），2001年克隆 發(fā)病機(jī)制尚不清楚 鐵鹽沉積于雙側(cè)蒼白球，黑質(zhì)網(wǎng)狀部，紅核，導(dǎo)致神經(jīng)變性，伴神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)化,鑒別診斷,兒童型和成人型 兒童型: 兒童型612歲起病，半數(shù)有家族史，病程10年 多數(shù)在2030歲死于并發(fā)癥 主要臨床表現(xiàn)：兒童和青少年中緩慢進(jìn)展的強(qiáng)直、少動(dòng)、肌 張力障礙；雙下肢痙攣性癱；錐體束征； 癡呆；及色素性視網(wǎng)膜炎，并可有視盤萎縮,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,成人型又稱為晚發(fā)型: 55歲左右，個(gè)別30歲后發(fā)病,常有家族史，病程10余年，起病后1020年仍能行走 主要臨床表現(xiàn)： 類似帕金森病，強(qiáng)直少動(dòng)，靜止性震顫,易跌倒，發(fā)音緩慢，聲音低沉，小步，美多芭治療效果不明顯 少數(shù)患者怕光，吞咽障礙，大小便失禁，智能減退，癡呆,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,血，尿液及CSF無(wú)異常 骨髓巨噬細(xì)胞和血淋巴細(xì)胞可找到海藍(lán)色組織細(xì)胞(PAS), 診斷意義,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,MRI 蒼白球外側(cè)低信號(hào)，內(nèi)側(cè)有小的高信號(hào)，稱為“虎眼征”,T1WI T2WI,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng),主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感,根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),多系統(tǒng)萎縮 (Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,中老年，904064歲，早于帕金森病，平均39年。 89帕金森癥；78自主神經(jīng)功能；50小腦性共濟(jì)失調(diào) 常見(jiàn)組合:帕金森/自主神經(jīng);小腦/自主神經(jīng);此外，相當(dāng)部分可有錐體束征、腦干損害（眼外肌癱瘓）、認(rèn)知功能障礙等。,多系統(tǒng)萎縮 (Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,O P C A,MEDLINE數(shù)據(jù)中，散發(fā)型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中,多系統(tǒng)萎縮 (Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,少動(dòng)-僵直、姿勢(shì)不穩(wěn)，震顫占2/3, 9%搓丸狀 30%早期對(duì)左旋多巴有效,可有口面肌張力障礙 自主神經(jīng)功能不良：發(fā)生早于PD 廣泛受累97%：尿失禁71%、尿貯留27%，大便失禁2%，姿勢(shì)性頭昏68% 5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對(duì)稱 早期發(fā)生言語(yǔ)、吞咽困難，喉鳴(嗯),多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,睡眠呼吸暫仃, REM睡眠行為障礙 肌陣攣 冷手征(cold hands sign，不見(jiàn)于IPD) 情感釋放 肢體攣縮：多見(jiàn)于MSA或CBD，少見(jiàn)IPD,最終錐體束受損 近10%PD病理學(xué)證實(shí)為MSA,多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn) 50歲后發(fā)病，起病隱襲，緩慢進(jìn)展 軸性肌張力障礙:頭頸后伸、身體筆直、肘膝部伸直，前屈、彎腰難 特殊步態(tài)、平衡障礙:行走呈大步狀，膝部伸直狀，轉(zhuǎn)身時(shí)雙下肢易交叉，容易跌倒 自主運(yùn)動(dòng)減少，動(dòng)作緩慢、笨拙 假性球麻痹 驚訝狀面容、面具臉、震顫、面肌痙攣、錐體束征等見(jiàn)少數(shù)病人,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻病例討論-2陳漢東.mp4,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻,幻燈片所用視頻,核上性眼肌麻痹(垂直凝視) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對(duì)左旋多巴反應(yīng)差,CT/MRI特征: 腦干上部萎縮,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,PD與PSP鑒別,鑒別診斷,1. Olanow et al. Neurology. 2001;56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制劑 如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴,高草香酸,早期PD的治療藥物,治療原則,“它的確是治療藥物中當(dāng)之無(wú)愧的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，幾乎所有PD患者最終都需要求助于它。的確，它開(kāi)辟了PD治療的新時(shí)代”,瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson因 發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神 經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝 爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng),-王新德帕金森病P-265,左旋多巴的歷史評(píng)價(jià),左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而顯著增加1 高劑量左旋多巴-誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥-獨(dú)立危險(xiǎn)因素2,1. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493496 2. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: aprospctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52,非左旋多巴藥物包括多巴胺受體激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭、金剛烷胺或以上藥物聯(lián)合,左旋多巴對(duì)PD長(zhǎng)期治療的局限性,香港:帕金森病運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥,癥狀波動(dòng),異動(dòng)癥,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的比例%,1.劉春風(fēng), 帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)的影響因素, 中華神經(jīng)科雜志 2003/06,中國(guó)： 左旋多巴平均日劑量和病情嚴(yán)重程度是運(yùn)動(dòng)障礙的主要影響因素； 治療時(shí)間是癥狀波動(dòng)的影響因素，與國(guó)外的研究結(jié)果相近 用藥10年以上運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率幾乎為100%。,服用左旋多巴5-10年,中國(guó)PD患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,美國(guó)帕金森病治療指南 -藥物治療評(píng)述,2009年5月 中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）,最新指南權(quán)威推薦,帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展 受體激動(dòng)劑,帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展 受體激動(dòng)劑,藥效,并發(fā)癥,病程,3-5 年后進(jìn)入中晚期,劑未現(xiàn)象,開(kāi)關(guān)現(xiàn)象,異動(dòng)癥,僵住現(xiàn)象,DA儲(chǔ)存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,0.97,0.37,帕金森病的病程進(jìn)展,L-Dopa導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)波動(dòng)： PD患者反復(fù)經(jīng)歷“開(kāi)期”和“關(guān)期”兩個(gè)時(shí)相的癥狀變化 “開(kāi)期”： 藥物治療能夠滿意緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的時(shí)期（on） “關(guān)期”： 藥物治療無(wú)法滿意緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的時(shí)期（off）,L-dopa血漿半衰期1-1.5小時(shí) PD 早期，給與單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時(shí)間 （短期有效時(shí)間：“開(kāi)期”4小時(shí)） 劑末現(xiàn)象：口服單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時(shí)間 逐漸變短（“開(kāi)期”4小時(shí)） 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：患者會(huì)經(jīng)歷迅速且無(wú)法預(yù)期在“開(kāi)”與“關(guān)”之 間的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)“Delayed on” “ No on”,PD患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng),運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) (Motor Fluctuations) 劑末效應(yīng)（Wearing-off) 僵住(Freezing) “開(kāi)-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off) 異動(dòng)癥 (Dyskinesia) 關(guān)期肌張力不全 (Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng) (Peak-dose dyskinesia) 劑初和劑未期異動(dòng)癥 (Onset and end-of-dose dyskinesia),帕金森病的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,PD患者的異動(dòng)癥,左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥： 峰值異動(dòng)： 是一種不自主運(yùn)動(dòng)，經(jīng)常在左旋多巴處于峰濃度時(shí)出現(xiàn)，常為典型的舞蹈樣運(yùn)動(dòng) 雙相異動(dòng)： 在病人將要轉(zhuǎn)為“開(kāi)期”或?qū)⒁D(zhuǎn)為“關(guān)”期的時(shí)候出異動(dòng)癥 ：“異動(dòng)-改善-異動(dòng)DID”，“改善-異動(dòng)-改善IDI”,逐漸變窄的左旋多巴治療窗,平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時(shí)間縮短 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差 “開(kāi)”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān),Lancet Neurol ,2010; 9: 11061117,生理:， LTP（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）和Depotentiation （去增強(qiáng)）是突觸可塑性變化的方式，高頻刺激（HFS）誘導(dǎo)LTP，低頻刺激（LFS）可消除HFS的增強(qiáng)作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生Depotentiation ； 病理:HFS后失去LTP;左旋多巴恢復(fù)LTP；異動(dòng)癥個(gè)體， LFS誘導(dǎo)不產(chǎn)生Depotentiation,帕金森病異動(dòng)癥突觸可塑性異常,高波幅,病理:紋狀體突觸LTP（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）和LTD（長(zhǎng)時(shí)程抑制）障礙，對(duì)皮質(zhì)信號(hào)的儲(chǔ)存能力下降； 慢性左旋多巴:紋狀體突觸失去對(duì)LTP抑制， 紋狀體不能過(guò)慮信號(hào) 非重要信息儲(chǔ)存，環(huán)路不受調(diào)控(錯(cuò)誤適應(yīng))，引發(fā)異動(dòng)癥,Lancet Neurol , 2010; 9: 11061117,帕金森病異動(dòng)癥突觸可塑性異常,多巴胺受體,刺激D2受體被認(rèn)為可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀 刺激D1受體會(huì)導(dǎo)致異動(dòng)癥 D3受體可能與情緒和行為相關(guān),優(yōu)先刺激D3受體 有抗抑郁和抗快樂(lè)感缺失的特性,1Guttman M and Jaskolka J Parkinsonism 60: 1597-1603,D3 D2受體和D1受體家族的臨床特性,D2、3、1受體分布和通路,Lancet Neurol,2010;9:11061117,突觸前：內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)CB1使谷氨酸的釋放減少；外源性多巴胺的儲(chǔ)存、清除受損，使細(xì)胞外多巴胺異常增加，引起突觸后異常反應(yīng) 突觸后：NMDA受體和mGlu5受體激活引起突觸后細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加, 調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路；多巴胺D1受體對(duì)多巴胺的反應(yīng)性增加，調(diào)節(jié)下游分子，促進(jìn)異動(dòng)癥發(fā)生,帕金森病異動(dòng)癥-突觸可塑性異常,谷氨酸NMDA受體，2腎上腺素受體， 5羥色胺受體(5-HT1A, 5-HT2A), 鴉片受體，組胺受體,Theresa A, et al. 2007, 7;4: 302-310,異動(dòng)癥-突觸可塑性-受體功能失調(diào),6-OHDA單側(cè)，每日6-10mg/kg，2-3w，軸向/肢體/口舌不自主運(yùn)動(dòng)（AIMs）,軸向,肢體,口舌,異動(dòng)癥,非異動(dòng)癥,帕金森病異動(dòng)癥LID大鼠模型(錯(cuò)誤適應(yīng)),慢性左旋多巴大鼠紋狀體DA分析,透析期AIM分?jǐn)?shù),細(xì)胞外多巴胺濃度,AIMS與多巴胺水平,lindgren et al.(2010)J Neurochem.112:1465-76,帕金森病大鼠DA釋放量更大 （細(xì)胞外液多巴胺 ）,血清素神經(jīng)元特異性效應(yīng),5-HT1A/1B受體激動(dòng)劑效應(yīng),大鼠多巴胺流出值,多巴胺峰值80%-血清素（5-HT）神經(jīng)元,SERT放射性配基(人),SERT放射性配基水平(鼠),生理鹽水,左旋多巴低劑量,左旋多巴高劑量,紋狀體,皮質(zhì),5-HT軸突膨體,人類，殼核,人類，蒼白球,紋狀體SERT密度增加，誘導(dǎo)5 - HT神經(jīng)軸突末梢出芽,磷酸化ERK1/ 2 （15分鐘2小時(shí)）,FosB（2小時(shí)-2周）,前強(qiáng)啡肽mRNA （3小時(shí)-2周 ),中間棘狀神經(jīng)元 強(qiáng)啡肽能細(xì)胞,中間棘狀神經(jīng)元（MSN）異動(dòng)癥生成信號(hào)通路,異動(dòng)癥,非異動(dòng)癥,ERK :細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1，2 神經(jīng)可塑性的細(xì)胞膜MAPK家族主調(diào)節(jié)因子,fos B:誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)持續(xù)性基因表達(dá),PDyn:前強(qiáng)啡肽。神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因效應(yīng)基因,異動(dòng)癥大鼠紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)大分子變化,氯苯咪脲改善左旋多巴和 D1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的AIMs,AIMS試驗(yàn),累計(jì)AIM評(píng)分,旋轉(zhuǎn)試驗(yàn),MTEP,選擇性mGluR5拮抗劑,谷氨酸受體5（mGluR5）拮抗劑可降低ERK1/2/FosB/Pdyn誘導(dǎo)異動(dòng)癥,帕金森病異動(dòng)癥的預(yù)防,治療策略,臨床藥理學(xué)依據(jù),CDS,劑量 變換,劑型 變換,給藥方式變換,藥物種類的添加,帕金森病治療的核心,概念 優(yōu)化多巴胺能藥物-藥物代謝動(dòng)力學(xué) 紋狀體多巴胺濃度-保持基本穩(wěn)定 紋狀體多巴胺受體-持續(xù)激活 目的： 預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,持續(xù)性多巴胺刺激治療（CDS) ： 維持多巴胺受體的持續(xù)有效激活 改變左旋多巴給藥方式，如持續(xù)靜脈內(nèi)注射藥物或腸道給藥 聯(lián)合用藥，如左旋多巴聯(lián)合兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT） 抑制劑恩他卡朋 結(jié)合異動(dòng)癥的臨床特征調(diào)整用藥： 對(duì)于峰期異動(dòng)癥，可減少左旋多巴的用量、相應(yīng)增加給藥次數(shù)，并聯(lián)用多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑 普拉克索 泰舒達(dá)等,Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874,帕金森病異動(dòng)癥治療策略,多巴胺受體激動(dòng)劑,病例討論-1,主訴 女，61歲，先后雙下肢不自主震顫4年，頭暈伴雙下肢無(wú)力1周 現(xiàn)病史 4年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）靜止性震顫、麻木，動(dòng)作不靈活，行走緩慢，小碎步，轉(zhuǎn)身困難，言語(yǔ)較細(xì)弱，四肢當(dāng)時(shí)行走可。 無(wú)頭痛、頭暈，復(fù)視；無(wú)視物模糊、聽(tīng)力下降，無(wú)吞咽困難、飲水嗆咳等。 外院門診擬診為“帕金森病”，陸續(xù)予“美多芭，泰舒達(dá)，咪多吡，息寧”等對(duì)癥處理，雙下肢震顫、麻木、動(dòng)作不靈活等癥狀明顯緩解。,4年來(lái)患者一直在門診服用抗帕金森病藥物，平日偶有雙下肢震顫 2.5年前開(kāi)始出現(xiàn)輕微頭暈，無(wú)天旋地轉(zhuǎn)感，可自行行走，生活可自理。,病例討論-1,1周前無(wú)誘因出現(xiàn)頭暈伴雙下肢無(wú)力倒地，右前額撞傷，當(dāng)時(shí)意識(shí)模糊，天旋地轉(zhuǎn)感，伴臉色蒼白、出汗、心慌，有惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，無(wú)頭痛、聽(tīng)力下降，耳鳴等。家人發(fā)現(xiàn)后將其扶起，約23分鐘后患者神志轉(zhuǎn)清。 當(dāng)時(shí)服用“美多巴1/4tid, 息寧1/2# tid, 咪多吡1# qd)”。,病例討論-1,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診輸液等處理，頭暈癥狀緩解 此后反復(fù)出現(xiàn)類似頭暈伴跌倒癥狀，均于站立位時(shí)出現(xiàn)，跟轉(zhuǎn)頸無(wú)明顯關(guān)系，每天發(fā)作12次，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診（ 130-180/70-90mmHg ），予對(duì)癥處理，頭暈癥狀可緩解。,病例討論-1,后在當(dāng)?shù)刈≡?，期間血壓波動(dòng)范圍比較大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“絡(luò)活喜”處理，降壓效果欠佳，頭暈未明顯緩解（空腹血糖6.4mmol/l）。 今早入我院前頭暈又發(fā)作4次。患者起病以來(lái)，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯增減。,病例討論-1,病例討論-1,幻燈片所用視頻病例討論1-13床帕金森女-2.mp4,入院體查,BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齊，腹平軟。 神經(jīng)?？疲簶?gòu)音清，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力基本準(zhǔn)確，但計(jì)算能力差。雙側(cè)眼球上下及左右運(yùn)動(dòng)尚可，無(wú)眼顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3mm，對(duì)光反射、間接反射靈敏。,四肢未見(jiàn)明顯震顫，四肢肌張力中度增高，但無(wú)鉛管樣強(qiáng)直，四肢肌力5-級(jí)，四肢腱反射（+）。雙側(cè)深、淺感覺(jué)及位置覺(jué)正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。 漢密爾頓焦慮量表總分25分-嚴(yán)重焦慮； 抑郁量表總分24分-肯定有抑郁癥,入院體查,胸片示主動(dòng)脈硬化 TCD：血管阻力升高(腦動(dòng)脈硬化）；雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度不對(duì)稱（左側(cè)明顯減慢） 心臟彩超示高血壓性心臟病改變 動(dòng)態(tài)心電圖：偶發(fā)室上早搏，偶發(fā)室性早搏,入院輔助檢查,立、坐、臥位血壓變化,輔助檢查,2011-08-9外院CT：左側(cè)腦室旁白質(zhì)腔隙性腦梗塞；腦萎縮。 2011-08-9本院MRI： 雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)內(nèi)見(jiàn)多發(fā)斑片狀異常信號(hào)影，T1WI呈等信號(hào)，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信號(hào)。 腦組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，腦溝、腦裂增寬加深；腦室、腦池形態(tài)、大小正常。 腦MRA示左側(cè)大腦前動(dòng)脈起自右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，左側(cè)大腦后動(dòng)脈起自左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，考慮為先天變異；腦內(nèi)各動(dòng)脈主干及各級(jí)分支走行僵硬，未見(jiàn)異常擴(kuò)張狹窄。 結(jié)論： 1.雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶； 2.輕度腦萎縮； 3.腦MRA示腦動(dòng)脈硬化。,治療,入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息寧0.125 bid-tid+咪多