HIV合并肝病診治思路劉繼旭2018年8月.ppt

HIV合并肝病診治思路,大竹縣人民醫(yī)院感染科 劉繼旭,厚德重責 至善至精,HIV/HBV、HCV 的流行新特點和疾病危害,HIV、HBV和HCV很大程度上已成為全球性的疾病負擔,7,HIV = 人類免疫缺陷病毒; HBV = 乙型肝炎病毒; HCV = 丙型肝炎病毒 Zhang F, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1065-72; UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2012; Barth RE, et al. Int J Infect Dis. 2010;14(12):e1024-31; Easterbrook P, et al. Semin Liver Dis 2012;32(02):147-157,病毒可通過相同路徑傳播并且 許多HIV攜帶者存在HBV和HCV合并感染,8,HIV = 人類免疫缺陷病毒; HBV = 乙型肝炎病毒; HCV = 丙型肝炎病毒 Zhang F, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1065-72; Kim JH, et al. World J Gastroenterol. 2008;14(43):6689-93,An New York City Example, published in 2008,Zhao YS , et al, Int J STD AIDS , 2012 Wang HL , et al, AIDS , 2012 Shen YZ , et al, HIV Med , 2013,9,我國HIV/HBV合并感染發(fā)生率,中國合并感染情況,10,HIV = 人類免疫缺陷病毒; HBV = 乙型肝炎病毒; HCV = 丙型肝炎病毒 Zhang F, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1065-72,中國回顧性觀察性隊列研究 錄入2010-2011年間的患者,HBV and HCV prevalence overall and by transmission modes,合并感染HCV增加了ART時 嚴重肝毒性的發(fā)生,Wit et al. J Infect Dis 2002; 186:2331 Nez M et al. J Hepatol 2006;44(1 Suppl):S132-9.,*4度轉(zhuǎn)肝毒性： AST和/或ALT升高10倍ULN（正常上限），且轉(zhuǎn)氨酶比基線值升高200U/L,共560例HIV感染者接受ART， 中位隨訪時間為3年,ART時肝毒性的發(fā)生機制,HIV,合并癥,其他藥物,ART,HCV,HBV,ALT,胰島素抗性,美沙酮,酒精,脂肪變性,線粒體毒性,線粒體毒性,超敏反應,免疫重建,直接毒性,三重感染：HBV增加HIV和HCV感染者的死亡風險,Spanish VACH cohort：26,000例（其中HIV/HCV 6342例）病人的前瞻性研究。共543 例死亡。 合并HBV組死亡率為每100人年3.78，HBV陰性組為2.01。 HBV增加HIV/HCV合并感染90%的死亡風險（1.90；95% CI，1.42-2.54）。,Teira R et al. AIDS, 2013. online edition. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32835ecaf7,HIV/HBV、HCV合并感染的累積全因死亡率,HIV/HBV 感染者ESLD發(fā)生率高,AIDS多中心人群研究 4967 HBsAg-陰性MSM HIV: 47% (n=2346) 326 HBsAg-陽性 HIV: 65% (n=213) HIV/HBV 合并感染 與HBV單獨感染相比，合并感染的肝相關(guān)死亡風險增加19倍 以下情況肝相關(guān)死亡率增加 酗酒 CD4+ 細胞計數(shù)低 抗病毒治療,Thio CL, et al. Lancet.2002;360:1921-1926.,* P .001,肝相關(guān)死亡率（/1000患者-年）,*P value is for HIV/HBV vs HBV only and HIV only.,未經(jīng)HAART治療， HCV患者合并感染HIV顯著增加死亡風險,HCV感染時間15年,HCV感染時間15年,死亡風險（HCV/HIV合并與HCV單一感染）,Deng LP, et al. World J Gastroenterol. 2009; 15(8): 996-1003.,薈萃分析：從PUBMED、EMBASE和CBM檢索中、英文研究論著，共納入29項研究，16750例HCV陽性患者，其中HIV陽性6242例、HIV陰性10508例,Pineda,Lumbreras,Posthouwer,Combined,Telfer,Makris,Lesens,Tradati,Yee,Combined,1,0.1,10,OR （fixed) 2.95, 95% CI 2.52,3.46,OR （fixed) 9.01, 95% CI 6.35,2.77,HIV患者經(jīng)HARRT治療 合并感染HCV使總體死亡風險增加35%,Chen TY, et al. Clin Infect Dis. 2009; 49(10): 1605-15.,RR= 1.35 (95% CI, 1.111.63),死亡風險（HCV/HIV合并與HIV單一感染）,薈萃分析：從PUBMED和EMBASE檢索所有語種的研究論著，共納入27項采用HAART治療的研究，25319例HCV/HIV合并感染患者，61697例HIV單一感染患者,.25,.5,1,1.35,3,6,9,Anderson et al,Backus et al,Bonacini et al,Braitstein et al,Crane et al,EL-Serag et al,Hung et al,Jaggy et al,Klein et al,Marins et al,Mayor et al,Monga et al,Riley et al,Rockstroh et al,Sulkowski et al,Sullivan et al,Tedaldi et al,Voirin et al,Wdber et al,Weis et al,Combined,HCV和HCV/HIV合并感染會嚴重影響預期壽命,Pinchoff J, et al. IDSA 2013; San Francisco. Abstract # 1777,Retrospective cross-match of vital statistics/deaths from the NY Department of Health database to evaluate premature death (65 years),100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%,Percent that died prematurely,No HCV or HIV,HCV mono-infected,HCV/HIV co-infected,Median age at death: 78 yrs 59 yrs 52 yrs,“The large proportion of premature deaths among people with HCV indicates a need to identify HCV- infected persons earlier & link them to comprehensive care & treatment services”,LEE患者比例（%）,CLASS和CO用藥之間沒有顯著地相互作用（p=0.800）,11 7 4 12 9 3 14 10 4 11 6 5 5 3 2 53 35 18,581 1242 2705 2038 1055 7621,244 737 2321 630 572 4504,337 505 384 1408 483 3117,用藥分類,1. Benhamou Y. Mats V. Walcak D. Systemic overview of HAART associated liver enzyme elevations in patients infected with HIV and co-infected with HCV. CROI 2006#88,HIV/HCV合并感染時肝毒性顯著增加,N arms N patients,HIV/HCV合并感染增加肝臟失代償和肝癌的風險,Lo Re V, et al. IAC 2012. Washington, DC. WEAB0102.,Incidence of Hepatic Decompensation and Hepatocellular Carcinoma in 4286 ART-Treated HIV/HCV-Coinfected and 6639 HCV-Monoinfected Veterans in Care (Veterans Aging Cohort Study: 1997-2010),After decompensation, mortality was higher in coinfected patients (75.2%) vs HCV-monoinfected patients (56.8%); P .001,HCV合并感染影響CD4+應答,納入HOMER隊列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗體陽性。,Braitstein P et al. J Infect Dis. 2006;193(2):259-68.,Kaplan-Meier曲線,CD4+T應答情況,HCV negative,HCV positive,抗HCV治療后的組織學改善情況,納入APRICOT研究中的401例HIV-HCV合并感染者，第二次肝活檢的平均時間為治療結(jié)束后26周。,組織學應答定義為HAI評分降低2；惡化定義為HAI評分升高2,Lissen E et al. AIDS. 2006;20(17):2175-81.,HIV/HBV、HCV 患者管理和治療,國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊 第4版,我國開始抗病毒治療時機,CD4+T350抗HCV治療 D4+TCD4+T200，伴肝功能異?；蜣D(zhuǎn)氨酶升高 （2倍正常上限） 如果使用不含干擾素的DAAs方案抗HCV治療，可以不參照CD4+T淋巴細胞數(shù)。,監(jiān)測CD4+T細胞，根據(jù)CD4+T細胞的變化適時調(diào)整治療方案,開始ART治療前先抗HCV治療,以降低免疫重建后肝臟疾病惡化風險,我國HIV/HCV合并感染的抗病毒時機,國家艾滋病免費抗病毒治療手冊（2016版）,HIV/HBV合并感染的治療原則,對所有HIV/HBV合并感染的患者，如果需要HIV或HBV抗病毒治療，應同時開始抗HIV及抗HBV治療。,核苷類似物對HBV和HIV都有抑制作用，因此不建議單獨用于HBV的治療！ CHB患者使用核苷類藥物前應該排除HIV感染。 更改HAART藥物組合時要兼顧HBV的治療。 3TC、FTC、TDF等撤除時可能會發(fā)生肝炎活動。,HIV/HBV 感染者ART要考慮的問題,28,各國指南對HIV/HBV合并感染者 推薦的ART方案,艾滋病診療指南（修改版） HIV/AIDS國家免費診療指南手冊 World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a public health approach. 2010 revision. Developed by the DHHS Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents-A working group of the office of AIDS research advisory council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. January 10, 2011.,HIV/HCV 合并感染抗HCV治療 HAART方案,國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊 2016,HIV/HCV 合并感染抗HCV治療期間的HAART方案： TDF+3TC+EFV/(LPV/r),長期使用NNRTIs的肝毒性,在單因素分析中，只有合并HCV感染與NNRTI組中出現(xiàn)肝毒性反應有關(guān)優(yōu)勢比(OR)為1.83%；95%置信區(qū)間(CI)為1.33-4.24；P0.01。合并感染的患者中50%出現(xiàn)肝毒性反應，而無HCV感染患者的發(fā)生率僅為12.3%(P0.01),BJ Van Welzen,et al. HIV Medicin. 2012,13,448-452,無肝毒性生存率,治療時間(年),HIV/HCV合并感染者肝硬化 增加NNRTIs的血藥濃度,接受EFV治療的患者中，藥物水平高于毒性閾值（4g/mL）的比例在肝硬化患者中高于不存在肝硬化的患者（31% vs. 3%；P=0.016）。對于NVP，50%的正在接受NVP治療的肝硬化患者的血漿藥物水平高于毒性閾值（8g/mL），而這在不存在肝硬化的患者中僅發(fā)生于27%的患者（P=0.27）。,Pablo Barreiro，et al. JID 2007:195,AASLD、EACS推薦HIV/HCV合并感染的 規(guī)范篩查、評估指標,HCV/HIV合并感染的篩查、確診 所有HIV確診患者都應該接受抗-HCV篩查 抗-HCV陽性或出現(xiàn)臨床癥狀的患者應接受HCV RNA檢測 肝臟損傷的評估指標 纖維化分級 (如：FibroScan、肝活檢、血清標志物) 肝功能 (如：血凝、白蛋白) 肝硬化患者每6個月檢查超聲和AFP (診斷為肝硬化時，以及隨后每12年行胃鏡檢查),1.Rockstroh JK, et al. HIV Med. 2008; 9(2): 82-8. 2.Alberti A, et al. J Hepatol. 2005; 42(5): 615-24. 3.Ghany MG, et al; AASLD. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-74.,EASL HIV/HCV 合并感染治療目標及指證,HCV的治療目標： 丙肝是可以被治愈的，治愈的標準是實現(xiàn)持續(xù)病毒抑制（SVR：治療結(jié)束時及治療結(jié)束后至少連續(xù)12周檢測不到HCV RNA），從而降低肝臟相關(guān)嚴重疾病（終末期肝病、肝細胞癌）出現(xiàn)的可能性，保證感染者的生活質(zhì)量。 因此，所有的丙肝感染者都應接受專業(yè)評估，以確定是否需要開始治療。,符合以下任何一個情況的丙肝感染者，需盡快治療:,已經(jīng)出現(xiàn)重度肝纖維化（F3）或肝硬化（F4） 接受過器官移植 出現(xiàn)冷球蛋白血管炎 患有蛋白尿、腎病綜合征或膜增生性