ACS疾病和長期抗血小板治療的病理基礎(chǔ).ppt

ACS疾病和長期抗血小板治療 的病理基礎(chǔ),杭州市第一人民醫(yī)院 王振東,病理特點(diǎn)決定ACS極高易損性,易損性斑塊 血小板聚集 血栓形成,血管局部,冠脈樹,全身系統(tǒng),全冠脈易損性,易損性病人,易損性斑塊是導(dǎo)致ACS的病理基礎(chǔ),正常,.斑塊破裂,.斑塊侵蝕,.鈣化結(jié)節(jié)斑塊,易損性斑塊的3種主要組織學(xué)亞型：,伴有血栓性并發(fā)癥可能性大和進(jìn)展快的所有類型的動脈粥樣硬化斑塊均為易損性斑塊(Vulnerable Plaque)。,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,ACS患者往往存在全冠脈易損性,血管內(nèi)超聲,血管造影,尸檢結(jié)果,眾多患者的 冠脈中存在多個 易損性斑塊,Mann et al. Heart.1999. Burke et al. N Engl J Med.1997.,炎癥因子檢測 (MPO*),Goldstein et al. N Engl J Med.2000.,Nissen et al. Am J Med.2002. Rioufol et al. Circulation.2002.,Buffon et al. N Engl J Med.2002.,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,* MPO=中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶,易損性病人新概念的建立揭示ACS高易損總負(fù)荷,易損性病人,易損性斑塊,易損性血液,易損性心肌,易于形成血栓,易于發(fā)生致命性心律失常,血栓性并發(fā)癥可能性大和進(jìn)展快,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1664-72. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1772-8.,長期,易損性斑塊的形成與發(fā)展 易損性血液,急性期,急性發(fā)作前,ACS的持續(xù)病理進(jìn)程,斑塊破裂/侵蝕血栓形成 血栓形成后急性演變,長期內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng) 多個破裂斑塊和血栓的持續(xù)存在 其他因素,ACS病程,血小板參與ACS病理各個環(huán)節(jié),Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.,血小板是啟動動脈粥樣硬化斑塊形成的基石,血小板活化后，粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，并分泌CD40L、IL-1刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌，同時趨化白細(xì)胞形成炎癥環(huán)境，致動脈粥樣硬化斑塊形成,血小板活化增加斑塊及血液易損性,催化血液凝固 血管收縮 血塊收縮,血小板活化,粘附、聚集 釋放顆粒 分泌細(xì)胞因子,刺激內(nèi)皮細(xì)胞 趨化白細(xì)胞 激活SMC,易形成血栓,血栓性并發(fā)癥可能性大和進(jìn)展快,周玉杰, 葛均波, 韓雅玲. 防栓抗栓現(xiàn)代治療策略. 人民衛(wèi)生出版社. 2006. Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78. Libby P, Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8.,血小板在ACS急性期血栓形成中起關(guān)鍵作用,周玉杰, 葛均波, 韓雅玲. 防栓抗栓現(xiàn)代治療策略. 人民衛(wèi)生出版社. 2006. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.,血小板參與血栓形成后的急性演變， 增加ACS疾病不穩(wěn)定性,血栓演變的影響因素： 局部 基質(zhì)暴露程度 局部血流紊亂 狹窄的程度 系統(tǒng) 血小板活化 血栓形成/溶解平衡,Camm AJ. The ESC textbook of cardiovascular medicine. 2006.,急性期后ACS的病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在,ACS患者常伴有多個易損和破裂斑塊，總易損負(fù)荷高，存在長期再發(fā)風(fēng)險,溶栓后罪犯病變愈合緩慢,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Circulation.1998;97:2633.,血管鏡檢查AMI患者梗死相關(guān)斑塊的演變情況(N=56)，72%行溶栓治療 MI發(fā)作1月內(nèi)斑塊不穩(wěn)定性仍呈上升趨勢 至MI發(fā)作1個月，仍有54%斑塊呈復(fù)雜形態(tài)，79%為黃色斑塊，血栓殘留率高達(dá)77%,DES術(shù)后2年仍存在內(nèi)皮覆蓋不全及血栓,患者比例(%),患者比例(%),血管鏡下新生內(nèi)膜未覆蓋(0級)*比例,血管鏡下腔內(nèi)血栓演變,Takano M, Yamamoto M, Xie Y, et al. Heart. 2007;93(12):1533-6.,P=0.29,P=0.51,* 分為0-2級：0-支架梁完全未覆蓋；1-薄新生內(nèi)膜覆蓋，支架梁仍可見；2-支架梁不可見，被完全覆蓋,罪犯病變外破裂斑塊13個月愈合率僅30%,罪犯病變外破裂斑塊數(shù)為1.67處/人(1-4處) 平均隨訪13個月，罪犯病變外破裂斑塊完全愈合*率僅30%，其中仍有47%為黃色斑塊；提示，斑塊愈合非常緩慢，且愈合斑塊的重復(fù)破裂不能排除,罪犯病變外斑塊未行任何介入治療，ASA+噻氯匹定/西洛他唑治療至少6個月。 * 斑塊完全愈合的定義為新生內(nèi)膜覆蓋及血栓和復(fù)雜斑塊(表面不規(guī)則，包括裂隙、碎瓣和潰爛)消失,Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.,罪犯病變外破裂斑塊1年內(nèi)愈合尤其緩慢,Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.,破裂斑塊愈合率(%),P=0.044,PROSPECT研究：非罪犯病變與罪犯病變的長期再發(fā)風(fēng)險相當(dāng)，尤其在發(fā)病后第1年,697例ACS患者，給予成功的PCI和完善的后續(xù)治療，平均隨訪3.4年，觀察主要不良心血管事件*。結(jié)果顯示，罪犯病變(原始治療部位)與非罪犯病變導(dǎo)致再發(fā)事件的概率相當(dāng)(12.9% vs. 11.6%) 其中，近60%再發(fā)事件均發(fā)生于隨訪第1年,*指心源性死亡、心臟驟停、MI、或因不穩(wěn)定心絞痛或心絞痛惡化住院,Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35.,PROSPECT研究，是一項(xiàng)前瞻性分析ACS冠狀動脈粥樣硬化自然進(jìn)程的研究,Jackson SP, Schoenwaelder SM. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(10):775-89.,ACS長期抗血小板治療至關(guān)重要,血小板的活化和藥物作用機(jī)制 抗血小板藥物可通過不同作用機(jī)制協(xié)同起效,長期抗血小板治療有助于破裂斑塊愈合,14例患者，有罪犯病變外破裂斑塊28 處，所有患者給予長期他汀和抗血小板治療（ASA+氯吡格雷9個月，并ASA 13例及氯吡格雷 1例持續(xù)單藥治療），平均IVUS隨訪時間22個月，50%斑塊愈合。,破裂斑塊愈合率,50%,P=0.0001,Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80.,IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對比，隨訪19個月證實(shí)斑塊愈合,長期抗血小板治療可預(yù)防斑塊進(jìn)展,IVUS隨訪22個月顯示，ASA+氯吡格雷雙聯(lián)治療9個月，總體斑塊負(fù)荷有降低趨勢，管腔狹窄改善13%(P=0.056)，其余斑塊未出現(xiàn)進(jìn)展。,基線,隨訪,基線,隨訪,Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80.,61%,58%,29%,22%,IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對比，隨訪21個月斑塊雖未愈合，但未出現(xiàn)進(jìn)展,P=0.056,CURE：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月較單用ASA顯著降低不同治療策略的ACS患者終點(diǎn)事件*發(fā)生率,CURE. Fox KAA, et al. Circulation. 2004; 110(10):1202-8.,藥物治療,血運(yùn)重建,* 終點(diǎn)事件：心血管死亡、心梗、卒中 CURE研究是一項(xiàng)國際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。 研究結(jié)果顯示：氯吡格雷治療12個月，顯著降低不同治療策略的ACS患者終點(diǎn)事件發(fā)生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰劑,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰劑,累積風(fēng)險發(fā)生率,累積風(fēng)險發(fā)生率,PCI,CABG,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰劑,ASA+安慰劑,隨訪時間（月）,隨訪時間（月）,累積風(fēng)險發(fā)生率,累積風(fēng)險發(fā)生率,隨訪時間（月）,隨訪時間（月）,ASA+氯吡格雷,ASA：阿司匹林,300.2015.008.008,支架置入后，氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月的患者，死亡、心梗發(fā)生率顯著低于提前停用氯吡格雷者,Faxon DP, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:372-380.,一項(xiàng)美國研究入組29175名PCI治療患者，其中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究雙抗治療1年后的獲益。研究結(jié)果包括復(fù)合死亡終點(diǎn)或急性心梗，重新診斷為需接受血運(yùn)重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成2組：阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療12個月組（n=10095），12個月時停用氯吡格雷改為阿司匹林單藥治療組（n=19080） 研究結(jié)果顯示：相比氯吡格雷治療12個月的患者，繼續(xù)使用氯吡格雷治療12個月以上的患者心梗、死亡發(fā)生率顯著降低。該研究并未發(fā)現(xiàn)延長氯吡格雷治療會增加大出血發(fā)生率,氯吡格雷使用12個月,氯吡格雷使用12個月,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,DES 死亡,BMS 死亡,DES 死亡或心梗,BMS 死亡或心梗,時間（月）,時間（月）,30%,27%,15%,12%,300.2015.008.014,2014年11月AHA年會公布： 雙聯(lián)抗血小板治療里程碑研究DAPT研究結(jié)果,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療12個月與30個月比較,300.2015.008.015,DAPT 實(shí)驗(yàn)設(shè)計,25682例患者,排除： 2816例患者置入BMS,22866例患者置入DES,排除： 5261例不合格患者 7644例合格但沒有被隨機(jī)化的患者,9961例患者在12個月時被隨機(jī)化,R,ASA+噻吩吡啶 （n=5020）,ASA+安慰劑 （n=4941）,雙聯(lián)抗血小板治療DAPT研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，旨在評估支架置入后12個月至30個月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性。主要療效終點(diǎn)為隨機(jī)化治療期間（12-30個月）支架內(nèi)血栓累積發(fā)病率和主要不良心腦血管事件（復(fù)合死亡、心?；蜃渲校Ｖ饕踩K點(diǎn)為同一時期內(nèi)中重度出血發(fā)生率（根據(jù)GUSTO評估標(biāo)準(zhǔn)），出血同時采用BRAC評估標(biāo)準(zhǔn)。研究入組25682名患者，12個月時，共計9961名患者被隨機(jī)分配到ASA+噻吩吡啶組（n=5020）和ASA+安慰劑組（n=4941）。 GUSTO：閉塞動脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn) BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn),隨訪至30個月,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.016,DAPT 涉及的支架類型與用藥方案,DES類型： 西羅莫司洗脫支架、佐他莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架、依維莫司洗脫支架,用藥方案： 噻吩吡啶類：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天） 阿司匹林：75-162mg/天,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.018,DAPT 入組患者特征,兩組患者基線特征相似,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.017,研究結(jié)果顯示： DAPT治療30個月與12個月相比能夠使支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）,DAPT30個月較12個月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%,累積風(fēng)險（%）,登記后時間（月）,DAPT12個月 DAPT30個月,1.4%,HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48) P0.001,0.4%,71%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.019,研究結(jié)果顯示： DAPT治療30個月與12個月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血為30個月組2.5% vs. 12個月組1.6%，P=0.001,DAPT30個月較12個月進(jìn)一步減少M(fèi)ACCE風(fēng)險達(dá)29%,登記后時間（月）,DAPT12個月 DAPT30個月,5.9%,4.3%,HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85) P0.001,MACCE：主要嚴(yán)重心腦血管事件,累積風(fēng)險（%）,29%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.020,研究結(jié)果顯示： DAPT治療30個月與12個月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血為30個月組2.5% vs. 12個月組1.6%，P=0.001。GUSTO定義的嚴(yán)重出血無顯著增加 單向 P=0.70為非劣性,DAPT 12-30個月出血終點(diǎn),出血并發(fā)癥,繼續(xù) 噻吩吡啶治療 （n=4710）,安慰劑 （n=4649）,GUSTO：閉塞動脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)；BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn),Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.021,指南推薦的ACS抗血小板治療方案,指南推薦的抗血小板治療藥物,抗血小板治療為指南推薦的ACS治療方案之一 如無禁忌癥，ACS患者應(yīng)