現(xiàn)行法規(guī)對(duì)藥品研發(fā)和生產(chǎn)的要求10P.doc

現(xiàn)行法規(guī)對(duì)藥品研發(fā)和生產(chǎn)的要求一、依據(jù)ICH Q10，建立制藥質(zhì)量體系1 包括研發(fā)在內(nèi)質(zhì)量管理體系的建立、運(yùn)行和維護(hù)2 規(guī)范技術(shù)轉(zhuǎn)移2.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程2.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移各階段的工作內(nèi)容二、依據(jù)ICH Q11開展原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)1 辨識(shí)原料藥潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性確立原料藥的預(yù)期質(zhì)量時(shí)，應(yīng)考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對(duì)制劑產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生影響的物理、化學(xué)、生物與微生物屬性或特性（例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇），以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）、制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）及相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)有助于辨識(shí)原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性。關(guān)鍵的質(zhì)量屬性是一個(gè)物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或性狀，在某個(gè)合適的限度、范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質(zhì)或性狀。當(dāng)物理性質(zhì)對(duì)制劑成品的生產(chǎn)或性能具有重要影響時(shí)，也規(guī)定其為關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能被用于進(jìn)行質(zhì)量屬性的分級(jí)和優(yōu)先級(jí)。2 確定一個(gè)合適的制造工藝；3 物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)制造工藝的開發(fā)程序應(yīng)當(dāng)確認(rèn)必須控制那些物料的屬性（例如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的）及工藝參數(shù)（CPP）。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以幫助辨識(shí)那些對(duì)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)（CPP）。l 辨識(shí)工藝變化的潛在因素；l 辨識(shí)可能對(duì)原料藥質(zhì)量有最大影響的物料屬性及工藝參數(shù)，可基于以前的知識(shí)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具；l 設(shè)計(jì)并開展研究（例如，機(jī)理，和/或動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、多變量試驗(yàn)設(shè)計(jì)、模擬試驗(yàn)、建立模型）來(lái)辨識(shí)與確認(rèn)物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；l 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與評(píng)估，設(shè)定合適的范圍，包括需要建立設(shè)計(jì)空間。確定關(guān)鍵性的決策樹4 設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)空間是輸入變量（例如物料屬性）與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設(shè)計(jì)空間內(nèi)的操作不被認(rèn)為是變更。超出設(shè)計(jì)空間運(yùn)行則被看作是變更（啟動(dòng)藥政部門的批準(zhǔn)后變更程序）。設(shè)計(jì)空間由申請(qǐng)人提出，送藥政部門評(píng)估與批準(zhǔn)?？梢曰谝郧爸R(shí)、基本原則，和/或?qū)に嚨慕?jīng)驗(yàn)理解來(lái)開發(fā)設(shè)計(jì)空間。使用可用模型（例如定性的、定量的）來(lái)支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計(jì)空間。設(shè)計(jì)空間體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念。4.1 最低限度和傳統(tǒng)的研發(fā)過(guò)程4.2 QbD的研發(fā)過(guò)程4.3 兩種方法的比較4.4 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是針對(duì)：l 目標(biāo)產(chǎn)品終端用戶（病人，消費(fèi)者等）的需求；l 滿足客戶需求的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品（制劑）概況（QTPP）；l 能夠保證質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品（制劑）概況的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，包括API的(CQAs)；l 實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)所需要的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP) ，包括API的的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)；l 依據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)與關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)所設(shè)計(jì)出的控制戰(zhàn)略，確保可持續(xù)地產(chǎn)出質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品；l 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)概念的循環(huán)使用與不斷與時(shí)俱進(jìn)地完善。4.5 設(shè)計(jì)控制設(shè)計(jì)的核心內(nèi)容4.6 設(shè)計(jì)空間的內(nèi)容l 設(shè)計(jì)空間是通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與關(guān)鍵性相連接的；l 這種連接確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)；l 設(shè)計(jì)空間闡述的是CQAs 和CPPs之間的多變量函數(shù)關(guān)系；l 設(shè)計(jì)空間應(yīng)該包括和提供跨不同操作單元的鏈接；l 設(shè)計(jì)空間變量間函數(shù)關(guān)系的取得是通過(guò)重復(fù)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE），模型推算及參考文獻(xiàn)與前期知識(shí)；l 設(shè)計(jì)空間還包含關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)“驗(yàn)證過(guò)的接受范圍”(RAR) 及與其相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的接受值。 5 制策略控制策略是來(lái)源于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解一系列確保生產(chǎn)工藝實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量的控制計(jì)劃。控制策略可以包括，但不限于以下內(nèi)容：l 物料屬性的控制（包括原料，起始物料，中間體，試劑，原料藥的基本包裝材料等）；l 隱含在生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)中的控制（純化步驟的順序（生物技術(shù)和生物產(chǎn)品），或者試劑（化學(xué)品）的加料順序）；l 中間控制（包含中控測(cè)試和工藝參數(shù)）；l 原料藥的控制（如放行測(cè)試）。三、FDA和歐盟對(duì)工藝驗(yàn)證的新要求1 2011年FDA頒布工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范2011年FDA重新更新了工藝驗(yàn)證指南，該指南將工藝驗(yàn)證的行為描述為三個(gè)階段：階段1：工藝設(shè)計(jì)。基于從開發(fā)和工藝放大過(guò)程中獲得的知識(shí)來(lái)定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝；階段2：工藝確認(rèn)。在該階段對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確定該工藝有能力持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品（傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證）；階段2.1：工藝確認(rèn)中的持續(xù)確認(rèn)。在工藝確認(rèn)階段的基礎(chǔ)上對(duì)工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性絕嶺監(jiān)測(cè)和取樣，獲得足夠的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行工藝顯著變異性的評(píng)估；階段3：持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）。在日常生產(chǎn)中持續(xù)保證工藝在受控狀態(tài)。1.1工藝設(shè)計(jì)階段目的是確定適用于例行商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該階段的生產(chǎn)不需要在cGMP條件下進(jìn)行。但階段2（工藝確認(rèn)）和階段3（持續(xù)工藝確認(rèn)）生產(chǎn)的藥品要用于商業(yè)銷售，應(yīng)該符合cGMP 法規(guī)；1.2 工藝設(shè)計(jì)階段的2項(xiàng)任務(wù)：建立和捕獲工藝知識(shí)與理解（工藝開發(fā)）和建立工藝控制方法；l 考慮商業(yè)生產(chǎn)的各種影響因素、設(shè)備的功能性和限制性，以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號(hào)、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計(jì)量系統(tǒng)變異來(lái)源所帶來(lái)的變異的情況。只能在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中才能確認(rèn)的項(xiàng)目，可在商業(yè)化的工藝確認(rèn)階段實(shí)施；l 按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求，設(shè)計(jì)一個(gè)有效的工藝和一個(gè)有效的工藝控制方法。例如用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)方法確定設(shè)計(jì)空間等；l 把所有的活動(dòng)和研究記錄在案；l 工藝控制發(fā)放關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量?？刂品椒梢允菍?duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性分析及設(shè)備監(jiān)控來(lái)構(gòu)成；l 過(guò)程分析技術(shù)(PAT)可以及時(shí)的分析與控制回路來(lái)調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。1.3 工藝設(shè)計(jì)階段的輸出：l 商業(yè)化生產(chǎn)的GMP文件，包括產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)各種SOP、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等；l 完整的工藝流程，包括物料屬性，關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)以及范圍（CPP），操作順序、中間體的取樣、檢驗(yàn)和控制范圍，產(chǎn)品的貯存時(shí)間和條件，預(yù)計(jì)的收率范圍，生產(chǎn)周期和時(shí)間，其他證明工藝可控和可行的信息，如工序能力指數(shù)（CPk）等。2 歐盟GMP附錄15 附錄1 5 確認(rèn)與驗(yàn)證（第1修訂版)2.1 “4.6 工藝驗(yàn)證應(yīng)確立所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)都始終如一地符合工藝要求。在確保驗(yàn)證狀態(tài)和可接受的生產(chǎn)質(zhì)量時(shí)，這些質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)被認(rèn)為是重要的。應(yīng)清楚地記錄用以辨識(shí)工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性是否為關(guān)鍵性或非關(guān)鍵性的基礎(chǔ)，同時(shí)考慮任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)結(jié)果?！?.2 “4.9 對(duì)于所有產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，不管采用什么方法，來(lái)自開發(fā)研究的工藝知識(shí)應(yīng)可在制造現(xiàn)場(chǎng)查閱，若經(jīng)過(guò)論證，可作為驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)。”2.3 “4.10 對(duì)于工藝驗(yàn)證批次，應(yīng)涉及生產(chǎn)、開發(fā)或其他現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移人員。批次應(yīng)僅由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求使用經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的文件來(lái)生產(chǎn)。在驗(yàn)證批次生產(chǎn)中最好涉及生產(chǎn)人員，以便當(dāng)商業(yè)化生產(chǎn)開始時(shí)促進(jìn)對(duì)產(chǎn)品的理解?！?.4 “4.12 作為設(shè)計(jì)空間論證的基礎(chǔ)工藝知識(shí)（如果使用）特別重要，并應(yīng)有用以確認(rèn)控制狀態(tài)的數(shù)字模型開發(fā)。”2.5 “4.20 驗(yàn)證方案應(yīng)該包括，但不僅限于以下內(nèi)容：A. 對(duì)工藝的簡(jiǎn)短描述。B. 即將調(diào)查的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)匯總。C. 關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)與相關(guān)限度匯總。D. 在驗(yàn)證工藝活動(dòng)中即將調(diào)查或監(jiān)測(cè)的其他（非關(guān)鍵）屬性與參數(shù)，及調(diào)查或監(jiān)測(cè)原因的匯總。E. 即將使用的