腎上腺素受體激動藥

第八章腎上腺素受體激動藥,主講:蔡際群,第一節(jié)構效關系及分類,化學結(jié)構和藥理作用與交感胺相似的一類藥物，亦稱擬交感胺類藥（symphathomimeticamines),基本化學結(jié)構,兒茶酚胺類,腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺,3，4位為OH基,非兒茶酚胺類,間羥胺、去氧腎上腺素麻黃堿、沙丁胺醇等,擬腎上腺素藥分類,a,b受體激動藥,腎上腺素、多巴胺、麻黃堿,去甲腎上腺素、間羥胺去氧腎上腺素、甲氧胺,異丙基腎上腺素、多巴酚丁胺沙丁胺醇,a受體激動藥,b受體激動藥,去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)，腎上腺髓質(zhì)亦分泌少量的NA。藥用NA為人工合成品，常用其重酒石酸鹽。由于其對皮膚粘膜血管的強大收縮作用，皮下注射易引起局部組織缺血壞死，故臨床上NA僅作靜脈滴注給藥。,第二節(jié)腎上腺素受體激動藥,去甲腎上腺素(noradrenaline、norepinephrine),NA對受體具有強大的激動作用，對1受體亦有一定的激動作用，而對2受體作用甚弱。NA主要表現(xiàn)為對心血管系統(tǒng)的藥理作用。1血管激動1受體，引起強大的血管收縮作用，其中皮膚粘膜血管收縮最為顯著，其次為腎、腸系膜、腦和肝臟血管，甚至對肌肉血管也有收縮作用，結(jié)果使外周阻力明顯增高，臟器血流減少。惟有冠狀血管擴張，這是由于NA興奮心臟，產(chǎn)生大量心肌代謝物，如腺苷等引起冠脈擴張所致。另外，亦與血壓升高，提高冠脈灌注壓有關。,藥理作用,2心臟激動心臟1受體,使心收縮力增強，心輸出量增加，心率加快，傳導加速，自律性增高和心肌耗氧量增加。但作用強度均較腎上腺素弱，在整體條件下，由于藥物的強烈血管收縮作用，總外周阻力明顯增高，增加了心臟射血阻力，同時反射性地引起心率變慢，所以每分鐘心輸出量無改變或略下降。大劑量NA亦可因心肌自律性增高而產(chǎn)生心律失常。,3血壓小劑量NA的收縮血管作用不明顯，由于藥物興奮心臟，使收縮壓明顯增高，舒張壓略升，脈壓增大。大劑量時NA幾乎使所有血管強烈收縮，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓均增高，脈壓變小，組織的血流灌注減少。與腎上腺素不同的是，受體阻斷劑只能減弱NA的縮血管效應，而不引起升壓作用的翻轉(zhuǎn)。,1.藥物中毒性低血壓中樞抑制藥中毒引起的低血壓，用NA靜脈滴注，可使血壓上升接近正常水平。特別在氯丙嗪（受體阻斷劑）中毒血壓過低時，宜選用NA。2.神經(jīng)性休克的早期短時應用小劑量NA靜滴，使收縮壓維持在90mmHg(12kPa)左右，以保證心、腦和腎等重要器官的血流灌注。但大劑量長時間靜脈滴注給藥，由于強烈的血管收縮作用，會加劇休克的微循環(huán)障礙，對休克治療極為不利。3.上消化道出血將NA稀釋后口服，使食道和胃血管收縮，產(chǎn)生局部止血作用。,臨床應用,1.急性腎衰：用藥量過大，時間過長，則可引起血管特別是腎血管劇烈收縮，可致腎臟損傷，產(chǎn)生少尿、尿閉和急性腎功衰竭。2.藥液外漏：靜脈滴注的濃度過高或藥液外漏時，可使注射部位局部血管劇烈收縮，甚至缺血壞死?？删植繜岱螅⒂闷蒸斂ㄒ蚧蚴荏w阻斷藥酚妥拉明作局部浸潤注射，使血管擴張，止痛，預防組織壞死。3.禁忌癥：高血壓病、動脈硬化癥、冠心病、少尿或無尿及微循環(huán)嚴重障礙的休克病人禁用或慎用。,不良反應和禁忌癥,人工合成的擬腎上腺素藥。化學性質(zhì)穩(wěn)定，不易被MAO代謝，作用較持久。直接激動1受體，對受體作用很弱或幾無作用。間羥胺尚可促進神經(jīng)末梢釋放NA，間接地激動1受體。因此，均能使血管收縮，外周阻力增高，血壓上升。,間羥胺(阿拉明，metaraminol)去氧腎上腺素(phenylephrine，苯腎上腺素)甲氧明(methoxamine，甲氧胺),1.其升壓作用比NA溫和持久。2.間羥胺對腎血管收縮作用輕微，很少引起少尿、尿閉和急性腎功衰竭等3.由于藥物的升壓作用，反射性地使心率變慢。三藥均很少引起心律失常。4.長時間應用間羥胺產(chǎn)生耐藥性，這是由于神經(jīng)末梢遞質(zhì)減少或耗竭的結(jié)果。5.去氧腎上腺素能興奮眼睛虹膜輻射肌的1受體，可用于眼科散瞳。維持時間短，不良反應少。,作用特點,1.休克早期和低血壓間羥胺取代NA治療早期休克和低血壓。間羥胺升壓作用可靠，作用時間較長，對腎血管收縮弱，不易引起腎功衰竭和心律失常。藥液外漏亦不致引起局部組織缺血壞死。因而，可根據(jù)病情作靜脈滴注、靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射，應用比較方便。2.陣發(fā)性室上性心動過速一般選用甲氧胺。通過藥物的劇烈升壓作用，反射性地使心率減慢，并可能對竇房結(jié)具有直接抑制作用，使竇性心率恢復正常。3.眼科應用去氧腎上腺素作為眼底檢查時的快速短效擴瞳劑，一般不引起眼壓升高。,臨床應用,腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞分泌的主要激素，藥用的鹽酸腎上腺素制劑由家畜腎上腺提取或人工合成。,第三節(jié)、腎上腺素受體激動藥腎上腺素(adrenaline),化學性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易分解，堿性溶液中迅速氧化失效。不能口服給藥。皮下注射時能收縮局部血管，影響吸收速度。一般采用肌肉或靜脈給藥。,激動、受體1心臟：興奮增加心輸出量，心率加快和傳導加速：激動心肌、竇房結(jié)和傳導系統(tǒng)的1受體，使心肌收縮力顯著增強。心肌耗氧量明顯增加：當病人處于心肌缺血、缺氧以及心力衰竭時，劑量過大或給藥速度過快均可使病情加重、惡化或引起不同程度的心律失常，如早搏、心動過速、甚至室顫。,藥理作用,2血管激動血管平滑肌上的1、2受體。主要作用于小動脈和毛細血管前括約肌，產(chǎn)生強大的血管收縮作用，而對靜脈和大動脈的收縮作用較弱。激動1受體：皮膚和粘膜血管強烈地收縮，使血流減少。收縮腎血管和腸系膜血管，。激動2受體：骨骼肌血管和冠狀血管以2受體為主，引起這些血管舒張，血流量增加。冠狀血管舒張，血流增加的機制為：心收縮力明顯增強，使主動脈壓增加，并提高了冠脈的灌注壓；冠脈上2受體興奮，冠脈舒張；心肌代謝加強，產(chǎn)生大量擴張冠脈代謝物，如腺苷等。,小劑量和治療量：使收縮力增強，心率加快，心輸出量增加使收縮壓升高；它同時能舒張骨骼肌血管，抵消了對皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降。脈壓增大，有利于血液對各組織臟器的灌注。大劑量腎上腺素除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的1受體興奮占優(yōu)勢，特別是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強烈收縮，超過了骨骼肌血管的擴張，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。,3血壓,（對血壓的影響與其劑量密切相關）,主要取決于器官組織上的腎上腺素受體的類型。激動2受體，使2受體占優(yōu)勢的支氣管、胃腸道、膀胱和子宮平滑肌收縮減弱，張力降低。支氣管：激動2受體，支氣管平滑肌松弛，特別當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，發(fā)揮強大的解痙作用，尚可抑制組織和肥大細胞釋放過敏反應物質(zhì)。激動1受體，使支氣管粘膜血管收縮，減輕充血水腫。虹膜輻射肌：上的激動1受體，瞳孔散大。,4平滑肌,明顯增強機體的新陳代謝。促進糖元分解和降低外周組織攝取葡萄糖，使肝糖元和肌糖元減少，血糖升高和血中乳酸增加。此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂質(zhì)代謝加強，血中游離脂肪酸含量升高，組織耗氧量明顯增加。,5代謝,1心臟驟停因溺水、中樞抑制藥物中毒、麻醉和手術意外、急性傳染病和心臟傳導阻滯等引起的心臟驟停，在進行心臟按摩、人工呼吸和糾正酸中毒等措施的同時，可應用腎上腺素作心室內(nèi)注射，具有起搏作用。必須指出，治療電擊或鹵素類全麻藥意外引起心臟驟停時常伴有或誘發(fā)心室纖顫，故應配合使用除顫器、起搏器及利多卡因等抗心律失常藥物。,臨床應用,2過敏性休克表現(xiàn)為大量小血管擴張和毛細血管通透性增高，引起全身血容量降低，血壓下降，心率加快，心收縮力減弱以及支氣管平滑肌痙攣引起的呼吸困難等癥狀。激動1受體，明顯地收縮小動脈和毛細血管前血管，使毛細血管通透性降低，血壓升高，并減輕支氣管粘膜充血水腫；激動1受體，改善心臟功能；激動2受體，解除支氣管平滑肌痙攣。迅速皮下注射或肌內(nèi)注射腎上腺素可有效地緩解過敏性休克的臨床癥狀，挽救病人生命。危急病例亦可用生理鹽水稀釋10倍后緩慢靜脈注射。,3.支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應能使支氣管哮喘急性發(fā)作得到迅速的控制，多用于過敏性哮喘急性發(fā)作或哮喘持續(xù)狀態(tài)。另外，對血管神經(jīng)性水腫和血清病等亦能迅速緩解其癥狀。4.局部應用與普魯卡因或利多卡因等局麻藥伍用，降低局麻藥的吸收，增強局麻效應，延長局麻作用時間，減少局麻藥吸收中毒的發(fā)生。但過量時仍可產(chǎn)生心悸和血壓劇升等全身不良反應。也可將浸有腎上腺素的紗布用于外傷表面如鼻粘膜和齒齦出血，使微血管收縮而止血,DA激動、受體以及外周靶細胞上的DA受體。它對上述受體的作用與其血藥濃度有關。,多巴胺(dopamine，DA),多巴胺系去甲腎上腺素的前體。藥用DA為人工合成品。其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，口服無效，臨床均采用靜脈滴注給藥。外源性DA不易通過血腦屏障，故對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無作用。,藥理作用1血管和血壓治療劑量DA激動血管受體，使皮膚粘膜血管收縮，血壓升高；同時DA在低濃度時即可激動腎臟、腸系膜和冠脈上的DA受體，使血管擴張，血管阻力降低，故對血管總外周阻力幾無影響。大劑量DA可引起受體激動占優(yōu)勢，顯著地收縮血管和興奮心臟，使外周阻力升高，血壓明顯上升。,DA受體亞型DA1：血管平滑?。ㄊ鎻垼┑?，cAMPDA2：神經(jīng)元，胃腸道平滑肌等，cAMP,2心臟高濃度DA激動心臟1受體，并能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強，腎小腎小心輸出量增加，心率加速。DA的上述作用和誘發(fā)心律失常作用均較Adr和異丙腎上腺素為弱。3腎臟低濃度DA可激動腎臟DA受體，使腎血管擴張，腎血流和腎小球濾過率增加。尚能抑制腎小管對鈉的重吸收，可排鈉利尿。,1.主要用于治療各種休克，如心源性休克、感染性休克和出血性休克等，特別對心收縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。2.DA與利尿劑配伍應用，可治療急性腎功能衰竭，也可用于急性心功能不全。,臨床應用,與腎上腺素相似，直接激動、受體；促進去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，間接地產(chǎn)生擬腎上腺素作用。故反復使用可因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性。,麻黃堿ephedrine,藥理作用,特點：1.化學性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；2.擬腎上腺素作用慢，弱，持久3.中樞興奮作用明顯。,心臟、血管和血壓麻黃堿升壓作用緩慢而持久，使心收縮力增強，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，心率不變或稍減慢。支氣管其松弛支氣管平滑肌作用較腎上腺素弱，起效緩慢但持久。中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻黃堿可以通過血腦屏障，具有較明顯的中樞興奮作用。較大劑量可興奮大腦皮層和皮層下中樞而引起興奮不安、焦慮、震顫和失眠。,1.防治硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉引起的低血壓。2.各種原因引起的充血性鼻塞麻黃堿具有較強的粘膜血管收縮作用，可使鼻粘膜水腫滲出減輕，改善鼻塞癥狀。3.曾用于輕癥支氣管哮喘及預防其發(fā)作，但近年由于2受體激動劑的發(fā)展，目前已很少應用。,臨床應用,1.中樞興奮作用，可引起病人焦慮、失眠和精神不安。晚間服用可加服鎮(zhèn)靜催眠藥預防之。2.短期內(nèi)反復應用麻黃堿，藥理作用漸減，引起快速耐受性。3.高血壓病、動脈硬化癥、甲狀腺機能亢進及冠心病病人均應慎用或禁用。,不良反應和禁忌癥,人工合成品，其體內(nèi)過程和腎上腺素相似。口服無效，一般作靜脈注射或靜脈滴注，亦可作舌下或噴霧吸人給藥。藥物入血后主要被肝臟等組織中COMT所代謝，較少被MAO代謝。代謝速度較慢，故其作用持續(xù)時間長于Adr和NA。,第四節(jié)腎上腺素受體激動藥異丙腎上腺素(isoprenaline）,異丙腎上腺素對1和2受體均有強大的激動作用，而對受體幾無作用。1心臟對心臟1受體具有強大的興奮作用，使心肌收縮力增強，心輸出量增加，心率加快，傳導加速和心肌耗氧量明顯增加。與Adr比較，異丙腎上腺素對心臟的正性肌力作用和正性頻率作用更強些。異丙腎上腺素主要興奮竇房結(jié)，而對心肌的自律性影響較弱，故較少產(chǎn)生室性心律失常。2血管主要激動血管的2受體，表現(xiàn)為骨骼肌血管明顯舒張，腎、腸蟆血管和冠脈不同程度的舒張，血管總外周阻力降低。,藥理作用,3血壓由于它對心臟和血管作用的結(jié)果，使收縮壓升高，舒張壓下降和脈壓明顯增大。大劑量異丙腎上腺素靜脈注射時，可引起血壓明顯降低。4支氣管異丙腎上腺素激動支氣管平滑肌2受體，使平滑肌松弛，當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，其解痙作用更為明顯，并強于Adr。此外，尚具有抑制過敏介質(zhì)釋放作用。5代謝通過激動受體，促進糖元和脂肪的分解，使血糖升高，血中游離脂肪酸含量增高和組織耗氧量增加。,1心臟驟停和房室傳導阻滯用于治療各種原因，如溺水、電擊、手術意外或藥物中毒等造成的心臟驟停，異丙腎上腺素對停搏的心臟具有起搏作用，同時藥物對心肌自律性影響較小，故較少誘發(fā)心室纖顫。異丙腎上腺素具有強大的加速傳導作用，舌下或靜脈滴注給藥可使房室傳導阻滯明顯改善。2支氣管哮喘急性發(fā)作舌下或噴霧給藥。,臨床應用,3休克在補足血容量的基礎上，異丙腎上腺素對中心靜脈壓高和心輸出量低下的休克患者具有一定的療效。但不能明顯改善組織的微循環(huán)障礙，同時藥物顯著地增加心肌耗氧量和心率，對休克亦不利，目前臨床已少用。不良反應及禁忌癥常見有心悸、頭痛、頭暈，對缺氧病人易引起心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。哮喘病人長期濫用異丙腎上腺素可能引起猝死。冠心病、心肌炎和甲狀腺機能亢進者禁用。,多巴酚丁胺為人工合成藥，曾認為該藥主要選擇性地激動心臟b1受體，但現(xiàn)在認為它的藥理作用較為復雜。多巴酚丁胺