惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病床診療專家共識PPT課件.ppt

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識 江澤飛于世英等執(zhí)筆孫燕院士指導(dǎo) 2019 12 28 1 主要內(nèi)容 2019 12 28 2 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述 惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率 約80 的骨轉(zhuǎn)移由乳腺癌 前列腺癌和肺癌引起 2019 12 28 4 骨轉(zhuǎn)移的臨床特征 通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移單發(fā)轉(zhuǎn)移者僅占10 轉(zhuǎn)移部位 多發(fā)生在中軸骨 如脊椎和骨盆 約占80 其次是肋骨 股骨 肱骨生存期 中位OS 3 12月不等影響預(yù)后因素 原發(fā)腫瘤部位 KPS 有無伴發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 有無高鈣血癥 年齡等 MizumotoM etal IJROBP2011 2019 12 28 5 骨轉(zhuǎn)移的療效評價 FDA 骨相關(guān)事件 SkeletalRelatedEvent SRE 是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效評價標(biāo)準(zhǔn)SREs幾乎涵蓋了骨轉(zhuǎn)移可能引發(fā)的客觀 可評價的所有關(guān)鍵事件 JohnR etal JournalofClinicalOncology 2003 2019 12 28 6 SRE的定義 1 GainorBJ etal ClinOrthopRelatRes 1983 2 JacofskyDJ etal JOrthopTrauma 2004 3 SaadF etal Presentedat ECCO 4 SmithJA etal Urology 1999 5 ColemanRE Cancer 1997 6 AbrahmJL JSupportOncol 2004 2019 12 28 7 骨相關(guān)事件 嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 Skeleltalrelatedevent SRE 2019 12 28 8 骨轉(zhuǎn)移的診斷 檢查方法 骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù) 影像學(xué)檢查 ECT X線 CT MRI PET CT 骨活檢 骨代謝生化指標(biāo) 2019 12 28 10 ECT 放射性核素全身骨顯像 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法不作為確診依據(jù)診斷效能 敏感性 62 98 假陰性率 3 8 特異性 67 70 假陽性率 33 40 X線 CT MRI X線 CT MRI 骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本 最主要的方法敏感度低 僅44 50 骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高特異度較高 骨轉(zhuǎn)移診斷敏感性和特異性均較高敏感性 82 100 特異性 73 100 注 由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點指標(biāo)是骨破壞 而MR不是判斷骨破壞的最可靠方法 因此專家組對MR用于骨轉(zhuǎn)移確診檢查尚存在爭議 PET CT掃描 可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性 62 100 特異性 96 100 活檢 組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查是確診骨轉(zhuǎn)移的可靠方法 骨代謝生化指標(biāo) 已顯示一定的應(yīng)用前景目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法 其它方法 2019 12 28 13 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程 骨ECT 骨痛 骨折 高鈣血或常規(guī)檢查 X線 CT MRI 骨掃描異常 骨轉(zhuǎn)移 常規(guī)檢查 血常規(guī) 肌酐 血鈣 肝腎功能及生化指標(biāo) 胸 腹 骨盆影像學(xué)檢查 2019 12 28 14 骨轉(zhuǎn)移的治療 建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系 外科手術(shù) 放射治療 分子靶向治療 化學(xué)治療 內(nèi)分泌治療 雙磷酸鹽類 2019 12 28 16 治療總則 目標(biāo) 緩解疼痛 恢復(fù)功能防止或延緩骨相關(guān)事件 預(yù)防首次和再次SRE 方案 個體化綜合治療 改善生活質(zhì)量 首要目標(biāo) 2019 12 28 17 對癥支持治療 雙膦酸鹽治療 外科手術(shù) 止痛藥物治療 放射治療 抗腫瘤治療 治療手段 骨轉(zhuǎn)移的治療手段 2019 12 28 18 止痛藥物治療 癌癥疼痛藥物止痛治療原則 口服及無創(chuàng)途徑給藥按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意具體細(xì)節(jié)止痛藥物選擇 輕度疼痛 1 3分 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 輔助藥物中度疼痛 4 6分 阿片類止痛藥 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 輔助藥物重度疼痛 7 10分 強阿片類止痛藥 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 輔助藥物 外科治療 適應(yīng)癥 負(fù)重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證 即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑 2 5cm病變 50 皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛 脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥 神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛骨盆轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥 髖臼即將或已發(fā)生病理骨折頑固性疼痛對側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療 2019 12 28 20 高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤預(yù)計原發(fā)腫瘤治療后無瘤生存期很短經(jīng)全身治療后 骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn)全身多發(fā)骨破壞涉及多器官轉(zhuǎn)移全身一般條件差 有手術(shù)禁忌癥 外科治療 禁忌癥 2019 12 28 21 放射治療 作用機理 抑制或殺死腫瘤細(xì)胞 使膠原蛋白合成增加產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì)成骨細(xì)胞活性增加 形成新骨溶骨性病變發(fā)生再鈣化一般在放療后3 6周開始 高峰在2 3月 2019 12 28 22 放療的療效 放療緩解骨痛的療效 PR CR 59 88 CR 20 50 對于骨痛緩解者 55 70 的患者不會在原治療區(qū)域復(fù)發(fā)尚無明確證據(jù)證實骨痛緩解率與病理類型相關(guān)放療顯效時間 約50 的骨痛在放療開始后1 2周內(nèi)出現(xiàn)緩解約90 的疼痛在3月內(nèi)達(dá)到緩解放療顯效前仍需使用止痛藥物治療 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診斷與治療總論 2010年版 2019 12 28 23 外照射 體外照射 骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法適應(yīng)證 有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶脊髓壓迫癥選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療 如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移 常用劑量及分割方式 3000cGy 10F2000cGy 5F800cGy 1F 2019 12 28 24 內(nèi)照射 放射核素治療 屬于全身治療非首選治療手段主要用于治療乳腺癌 前列腺癌 肺癌等適應(yīng)證 酌情選擇性用于有嚴(yán)重骨疼痛的全身廣泛骨轉(zhuǎn)移患者注意事項 發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制 血小板下降 的風(fēng)險較高 且恢復(fù)較慢 約12周 2019 12 28 25 雙膦酸鹽的應(yīng)用 雙膦酸鹽的機理 機理 抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué) 干擾破骨細(xì)胞功能在骨表面形成一個濃度梯度 干擾其他細(xì)胞對破骨細(xì)胞的激活改變骨基質(zhì)的活性 2019 12 28 27 雙膦酸鹽的療效 雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛 效果明顯 可減少30 50 SRE的發(fā)生長期用藥安全性好不能取代常規(guī)抗腫瘤治療及止痛治療 但可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的基礎(chǔ)用藥 2019 12 28 28 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽的適應(yīng)癥 證據(jù)水平推薦級別推薦 治療骨轉(zhuǎn)移疼痛 降低骨相關(guān)事件 治療高鈣血癥 III AAA 共識推薦共識推薦共識推薦 2019 12 28 29 常用雙膦酸鹽分類及使用方法 不含氮類口服 靜脈 含氮類靜脈 氯膦酸鹽 固令 1500mgiv4h1600mg1 d 帕米膦酸鹽60 90mgiv 伊班膦酸鹽6mgiv 唑來膦酸鹽4mgiv 2019 12 28 30 Bisphosphonates Indications 2019 12 28 31 共識觀點 何時使用雙膦酸鹽 2019 12 28 32 共識觀點 雙磷酸鹽使用時間 開始用藥時間 確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用 持續(xù)用藥時間 建議持續(xù)用藥6個月以上 停藥指征 出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng) 示例 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識 2019 12 28 34 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇 目前臨床應(yīng)用的雙膦酸鹽體外活性差異很大 但臨床療效相似 2019 12 28 35 帕米膦酸二鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛 療效與安全性對比的Meta分析 JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25 2010Vol 14 No 26 2019 12 28 36 帕米膦酸二鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛 療效與安全性對比的Meta分析 JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25 2010Vol 14 No 26 2019 12 28 37 帕米膦酸二鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛 療效與安全性對比的Meta分析 結(jié)論 帕米膦酸二鈉組與唑來膦酸組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效率無顯著性差異 JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25 2010Vol 14 No 26 2019 12 28 38 唑來膦酸和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤骨病的 期 隨機對照研究 結(jié)論 帕米膦酸二鈉與唑來膦酸減少骨相關(guān)事件無顯著性差異 RosenLSetal CancerJ2001 7 377 387 2019 12 28 39 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇 關(guān)注雙膦酸鹽的不良反應(yīng) 特別需要關(guān)注腎安全和頜骨壞死的風(fēng)險 2019 12 28 40 2019 12 28 41 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽的不良反應(yīng) 流感樣癥狀 如發(fā)熱 疲乏 寒戰(zhàn) 骨關(guān)節(jié)痛和肌痛 胃腸道反應(yīng) 如惡心 消化不良 腹痛和食管疾病 低磷血癥 無明顯臨床癥狀 腎功能不良 監(jiān)測腎功能 下頜骨壞死 唯一不可逆副反應(yīng) 保持口腔清潔及慎行口腔外科治療 2019 12 28 42 雙膦酸鹽類藥物主要不良反應(yīng)的可能機制 1 中國醫(yī)藥報 第B04 2011 02 22 2 JennieT Chang etal Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm D TheNewEnglangJournalofMedicine 2006 10 23 3 房桂珍 李為民 劉東剛 雙膦酸鹽類藥物引起的下頜骨壞死 中國腫瘤臨床 2007 34 18 2019 12 28 43 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇 個體化的治療原則 建議根據(jù)患者的具體情況 如腎功能 胃腸功能 患者意愿選擇藥物及給藥途徑 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識 P18 2019 12 28 44 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇 盡管所有的雙膦酸鹽都存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險 但每個品種出現(xiàn)風(fēng)險的概率并不相同 SFDA 關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng) 2011年04月15日 2019 12 28 45 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇 盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險 但每個品種出現(xiàn)風(fēng)險的概率并不相同 SFDA 關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng) 2011年04月15日 2019 12 28 46 雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性 JennieT Chang etal Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm D TheNewEnglangJournalofMedicine 2006 10 23 2019 12 28 47 雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性 1 在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗中 使用唑來膦酸的病人有9 15 出現(xiàn)了腎功能減退 2 FDA不良事件報告系統(tǒng)2001年8月到2003年3月唑來膦酸引起的腎功能衰竭72例 有27例需要透析治療 且已有18人死亡 發(fā)生時間1 242天 給藥次數(shù)1 7次 2003年FDA1 1 加拿大衛(wèi)生部警告唑來膦酸導(dǎo)致腎衰竭的危險 2 要求患者在使用任何一種劑量的唑來膦酸之前 醫(yī)生應(yīng)對其進行腎功能檢查 對于存在嚴(yán)重腎功能不全的患者不建議使用 2005年加拿大衛(wèi)生部2 1 JennieT Chang etal Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm D TheNewEnglangJournalofMedicine 2006 10 23 2 ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期 總第7期 2019 12 28 48 雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性 1 唑來膦酸比其他栓磷酸鹽類產(chǎn)生更多腎損害和腎衰竭 2 盡管唑來膦酸導(dǎo)致腎功能惡化通常表現(xiàn)為急性發(fā)作 但多數(shù)情況下并不與藥物輸注速度相關(guān) 2010年澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會3 1 使用雙膦酸鹽藥物時應(yīng)關(guān)注患者健康狀況 應(yīng)針對患者不同狀況調(diào)整治療方案 避免或減少不良后果的發(fā)生 2 盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險 但每個品種出現(xiàn)風(fēng)險的概率并不相同 2011年SFDA4 3 中國醫(yī)學(xué)論壇報 2010年 4 SFDA 關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng) 2011年04月15日 2019 12 28 49 2019 12 28 50 AliSM EstevaFJ HortobagyiG JClinOncol 2001 Guarnerietal TheOncologist 2005 帕米膦酸和唑來膦酸兩年安全性對比 表明 使用唑來膦酸對腎臟的影響高于帕米膦酸 2019 12 28 51 唑來膦酸與帕米膦酸對腎功能的影響 乳腺癌患者雙膦酸鹽治療的回顧性比較研究 共總結(jié)了3340例患者 其中唑來膦酸組312例 帕米膦酸組166例 未用雙膦酸鹽組2862例 腎損害定義為腎小球率過濾 GFR 下降 25 單變量分析結(jié)果顯示 唑來膦酸組和帕米膦酸組患者發(fā)生腎損害較未用雙膦酸鹽組顯著增多唑來膦酸組平均每人每年腎損害事件數(shù)多于帕米膦酸組 P 0 0194 2006美國臨床腫瘤學(xué)會 2019 12 28 52 仁怡對比唑來膦酸腎安全性優(yōu)勢 說明書 1 Dataonfile NOVARTIS2 Dataonfile NJCTTQ 2019 12 28 53 雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進行的使用方法的調(diào)整1 2 結(jié)論 帕米膦酸二鈉較其他高活性雙膦酸鹽腎安全性好 1 AnnOncol2009 20 1303 17 2 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識 P90 2019 12 28 54 是唯一不可逆的不良反應(yīng) 長期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1 左右 具體機制目前不詳 各種雙膦酸鹽發(fā)生下頜骨壞死的比例不同 目前唑來膦酸報道最多 可能與雙膦酸鹽的活性強度有關(guān) 活性強的發(fā)生頜骨壞死的時間也相對越短 應(yīng)該在使用雙膦酸鹽治療前進行牙科的評估和治療 一旦開始了持續(xù)的雙膦酸鹽治療 應(yīng)定期進行口腔檢查 雙膦酸鹽類藥物的使用需警惕頜骨壞死的風(fēng)險 2019 12 28 55 在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中唑來膦酸治療后增加顎骨壞死風(fēng)險 根據(jù)雙膦酸鹽用藥時間骨壞死的發(fā)生率 血液學(xué)雜志 2006 2019 12 28 56 ZolePamiIbanPami ZoleZole IbanPami IbanChlon ZoleResi Zole 71061600 86322603211 4 5 1234 9 854 5 1055 219 4 12316 51N AN A 6 606 707 209 10615 4512 20N AN A 頜骨壞死YesNo 用藥時間 月 用藥次數(shù) 次 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死 MeletiosA Haematologica2006 91 969 971 2019 12 28 57 雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者 唑來膦酸增加頜骨壞死的風(fēng)險 結(jié)論 單獨使用唑來膦酸組可能產(chǎn)生的頜骨壞死風(fēng)險 ONJ 顯著高于單獨使用帕米膦酸組 帕米膦酸聯(lián)合唑來膦酸以及唑來膦酸聯(lián)合伊班膦酸組 MeletiosA Haematologica2006 91 969 971 2019 12 28 58 臨床療效 2019 12 28 59 雙膦酸鹽應(yīng)滿足多種臨床治療需求 2019 12 28 60 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇1 2 3 4 5 6 對于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險大及需劑量調(diào)整的患者 選用風(fēng)險低劑量靈活的雙膦酸鹽比如 帕米膦酸1 雙膦酸鹽循環(huán)治療的患者 乳腺癌 多發(fā)性骨髓瘤 前列腺癌等 2 70歲以上的老年患者 3 使用有腎毒性藥物的患者 順鉑等 4 高鈣血癥患者 2019 12 28 61 骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物選擇1 2 3 4 5 6 對于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險大及需劑量調(diào)整的患者 選用低風(fēng)險劑量靈活的雙膦酸鹽比如 帕米膦酸5 腎功能不全的患者 6 維持治療期及臨床療效不顯著的患者等 1 JennieT Chang etal Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm D TheNewEnglangJournalofMedicine 2006 10 23 2 ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期 總第7期 3 中國醫(yī)學(xué)論壇報 2010年 4 SFDA 關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng) 2011年04月15日 5 MeletiosA Haematologica2006 91 969 971 6 TONIIBRAHIM aFRANCESCABARBANTI bGIANLUCAGIORGIO MARRANO b etal Osteonecrosisofthejawinpatientswithbonemetastasestreatedwithbisphosphonates aretrospectivestudy Oncologist 2008Mar 13 3 330 6 2019 12 28 62 雙膦酸鹽類藥物治療的演變 二十一世紀(jì) 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療 預(yù)防骨轉(zhuǎn)移 保持骨密度 2019 12 28 63 雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用 抑制腫瘤細(xì)胞對骨基質(zhì)的侵犯和粘附 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系凋亡 乳腺癌 骨髓瘤 前列腺癌 抑制腫瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞生長因子 抑制骨源性生長因子對腫瘤細(xì)胞的作用 2019 12 28 64 2019 12 28 65 氯磷酸二鈉用于乳腺癌預(yù)防治療的前瞻性研究 BreastCancerResearch2006 8 R13Cdoi 10 1186 bcr1384 2019 12 28 66 氯磷酸二鈉顯著降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 1 2 3 4 5 無事件生存率 2年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險45 HR 0 546 0 312 0 954 P 0 031 2 5年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險31 HR 0 692 0 484 0 990 P 0 043 時間 年 BreastCancerResearch2006 8 R13Cdoi 10 1186 bcr1384 2019 12 28 67 氯磷酸二鈉顯著提高總體生存減少23 死亡 時間 年 BreastCancerResearch2006 8 R13Cdoi 10 1186 bcr1384 2019 12 28 68 女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率 Liptonetal Cancer2000 2019 12 28 69 Liptonetal Cancer2000 帕米膦酸對絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的作用 中位總生存期n 202 與安慰劑比較 患者使用帕米膦酸二鈉后中位生存期顯著延長 2019 12 28 70 0 12 24 36 48 60 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 帕米膦酸鹽對絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移作用顯著 總生存數(shù) months 安慰劑 Pamidronate P 0 005 總生存期n 202 生存率 Liptonetal Cancer2000 2019 12 28 71 雙膦酸鹽近年詢證