醫(yī)院抗菌藥物用藥干預(yù)指南.doc

醫(yī)院抗菌藥物用藥干預(yù)指南美國感染性疾病學(xué)會、醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會聯(lián)合制定Clinical Infectious Diseases2007;44:159-177，TimothyH.Dellit摘要本文討論了旨在促進抗菌藥物合理使用的用藥干預(yù)指南，干預(yù)內(nèi)容包括抗菌藥物品種的選擇、給藥劑量、給藥途徑和抗感染療程。抗菌藥物干預(yù)工作的復(fù)雜性，使得該指南成為多?？坪献鞯某晒?。參與制定指南的機構(gòu)包括：美國兒科學(xué)會、美國健康系統(tǒng)藥師協(xié)會、美國感染性疾病學(xué)會婦產(chǎn)科分會、兒科感染性疾病學(xué)會、醫(yī)院內(nèi)科學(xué)會和感染性疾病藥師學(xué)會。抗菌藥物干預(yù)的首要目標(biāo)是提高療效的同時減少抗菌藥物使用的不良后果，包括藥物毒性反應(yīng)、二重感染（選擇出致病菌，例如難辨芽孢梭菌）和致病菌耐藥性。所以，合理使用抗菌藥物是保障患者治療安全的基本措施，應(yīng)該給予足夠的重視?？咕幬锏氖褂煤椭虏【x擇性耐藥之間存在著必然的聯(lián)系，減少抗菌藥物不合理使用，一定程度上可以減輕細菌耐藥的嚴(yán)重程度。有效的抗菌藥物干預(yù)工作，結(jié)合可行的感染控制計劃，已經(jīng)被證實可以減少耐藥菌的出現(xiàn)和傳播。抗菌藥物干預(yù)的第二個目標(biāo)是保證醫(yī)療質(zhì)量的同時降低衛(wèi)生資源的消耗。本指南適用于醫(yī)院的抗菌藥物的管理，相關(guān)措施不針對門診病人。盡管門診病人、康復(fù)病房病人合理使用抗菌藥物也是非常重要的，但是對其進行用藥干預(yù)的相關(guān)研究非常少，很難確定哪項干預(yù)措施會有明顯效果。本指南的目標(biāo)人群是所有在非康復(fù)醫(yī)院住院的病人。指南提供的循證醫(yī)學(xué)建議，絕大多數(shù)來源于對住院的成年病人的用藥干預(yù)研究，其中很多研究的目標(biāo)人群為重癥監(jiān)護病房的成年病人。部分研究的目標(biāo)人群是住院的新生兒、兒童和青少年。少數(shù)研究的目標(biāo)人群是免疫功能嚴(yán)重抑制的病人，例如骨髓干細胞移植病人，接受化療后出現(xiàn)較長時間粒細胞缺乏的病人。盡管不同研究的目標(biāo)人群存在以上差異，但是本指南還是可以廣泛地應(yīng)用于所有住院病人。本文推薦的措施或者建議落實后的實際效果，包括改善抗菌藥物的使用情況和降低耐藥菌的出現(xiàn)和傳播，將參照美國感染性疾病學(xué)會相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行等級評定，等級評定的內(nèi)容包括建議的強烈程度和可信程度（見表1）。相關(guān)措施的評定等級，一定程度上也會反映該措施實施后減少衛(wèi)生資源消耗的實際效果。盡管某些降低細菌耐藥性的措施會增加藥品采購費用，但是整體醫(yī)療費用會由于其他方面費用的降低呈現(xiàn)整體下降。某些情況下，如果干預(yù)措施的評定等級與實際效果不一致，或者醫(yī)療費用數(shù)據(jù)不適用，相關(guān)內(nèi)容將專門討論。表1 美國感染性疾病協(xié)會公共衛(wèi)生服務(wù)等級評定系統(tǒng)（IDSA-USPHSGS）對臨床指南提供建議的分類和分級 分類與分級說 明建議強烈程度A充分的證據(jù)支持采納此建議B相對充分的證據(jù)支持采納此建議C支持此建議的證據(jù)不是很充分依據(jù)的可靠性依據(jù)來源于1個以上設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機對照試驗依據(jù)來源于1個以上經(jīng)過良好設(shè)計的臨床試驗，但試驗不是按隨機原則設(shè)計的，或來源于大樣本或病例對照的分析研究（盡量是多中心的），或來源于多個時間段的臨床試驗，或來源于結(jié)論明確的無對照試驗權(quán)威專家的觀點，或以臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)，或描述性研究或論文，或?qū)＜椅瘑T會的報告醫(yī)院實施有效的抗菌藥物干預(yù)計劃時，能夠提高醫(yī)療質(zhì)量，同時不應(yīng)該花費大量資金?？尚械母深A(yù)計劃可以有效地減少抗菌藥物的使用（減少2236），教學(xué)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院每年可節(jié)約經(jīng)費20萬90萬美元。因此，美國的醫(yī)療單位對推行抗菌藥物干預(yù)計劃都很積極?？尚械母深A(yù)計劃實施后，可減輕致病菌耐藥性（具體措施見后述）。醫(yī)療單位可以根據(jù)本單位抗菌藥物使用情況、致病菌耐藥情況、具體臨床情況、醫(yī)院規(guī)模等因素采取相應(yīng)措施。1抗菌藥物干預(yù)小組應(yīng)由多專業(yè)的技術(shù)人員組成，核心成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療學(xué)訓(xùn)練的臨床藥師 (A-II)。他們的工作時間應(yīng)該有充分地保證(A-III)。其他專業(yè)人員包括臨床微生物學(xué)專業(yè)人員、信息工程師、感染控制專業(yè)人員、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)人員等(A-III)。實施抗菌藥物干預(yù)計劃對保障病人用藥安全非常重要，是醫(yī)務(wù)人員的工作職責(zé)之一，這項工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)開展，或者由感染科醫(yī)生和抗感染專業(yè)的臨床藥師聯(lián)合指導(dǎo)(A-III)。2為了達到干預(yù)目標(biāo)，抗菌藥物干預(yù)小組、醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會等部門的全力合作是必要的(A-III)。3制定和完善抗菌藥物干預(yù)計劃時，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作中(A-III)。4為了實施干預(yù)計劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。5針對抗菌藥物使用情況開展持續(xù)調(diào)查和追蹤工作，這些工作對實施干預(yù)計劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。6干預(yù)計劃包括兩個核心策略，這兩個策略均是proactive（事前的），是干預(yù)計劃的基礎(chǔ)，兩者之間不能相互排斥。6.1 干預(yù)和反饋相結(jié)合的處方預(yù)審（Prospective audit with intervention and feedback）提前審核抗菌藥物處方或醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生。這項工作可以由感染科醫(yī)生開展，也可以由感染專業(yè)的臨床藥師開展，可以減少抗菌藥物的不合理使用(A-I)。6.2 處方集（藥品供應(yīng)目錄）和處方審核（Formulary restriction and preauthorization） 對抗菌藥物的處方進行品種限制和審核，可以迅速和顯著地降低抗菌藥物的使用量和費用(A-II)，部分降低院內(nèi)感染的發(fā)生率(B-II)。由于沒有長期臨床研究的報道，處方審核對致病菌耐藥性的長遠影響尚不清楚。在一定條件下，醫(yī)生會使用更多的備選藥物，細菌的耐藥性反而會更加嚴(yán)重(B-II)。對某些特定藥物實施處方審核、限制使用后，必須對抗菌藥物的整體使用情況進行監(jiān)測，查找是否存在備選藥物被過度使用的情況，并做出適當(dāng)處理。7在上述核心的、積極的干預(yù)策略基礎(chǔ)上，各單位可以根據(jù)自身情況選擇以下方法作為補充措施，以促進抗菌藥物的合理使用，每項措施按照重要性排序。7.1 培訓(xùn)和教育在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的。通過培訓(xùn)可以向醫(yī)生和其他相關(guān)人員傳播基礎(chǔ)知識，可以增強醫(yī)生對干預(yù)措施的認(rèn)同和提高干預(yù)效果(A-III)。但是，單純的培訓(xùn)和教育，如果不同時實施主動干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實質(zhì)作用(B-II)。7.2 治療指南和臨床路徑（clinical pathways）臨床診療指南是以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的，多學(xué)科協(xié)作制定的臨床指導(dǎo)原則。結(jié)合本單位病原學(xué)和耐藥情況推廣和實施指南，可有效改善抗菌藥物的使用情況(A-I)。推廣指南時可采取培訓(xùn)的方式，并且向醫(yī)生反饋藥物使用和治療效果等情況(A-III)。7.3 抗菌藥物循環(huán)用藥（Antimicrobial cycling，抗菌藥物輪換使用）沒有足夠的數(shù)據(jù)證明抗菌藥物常規(guī)性地輪換使用會降低致病菌的耐藥性的遠期效果 (C-II)。使用一種抗菌藥物替代另外一種藥物，可以在短期內(nèi)降低細菌對被替換藥物的耐藥性。但是，除非耐藥決定簇基因在菌群中消失，否則被限制使用藥物一旦恢復(fù)使用，耐藥決定簇基因也會重新表達，細菌對藥物的耐藥性恢復(fù)到原來水平7.4 抗菌藥物申請單（Antimicrobial order forms）填寫抗菌藥物申請單制度是一項有效的干預(yù)措施(B-II)，并且能夠促進治療指南的推廣和實施。7.5 聯(lián)合用藥的抗感染治療沒有足夠的數(shù)據(jù)證明常規(guī)采取聯(lián)合用藥的措施能夠預(yù)防耐藥菌的出現(xiàn)。在特定的臨床條件下，聯(lián)合用藥是有價值的。例如危重患者的感染致病菌可能為多重耐藥菌時，經(jīng)驗治療采取聯(lián)合用藥可以拓廣抗菌譜，在治療初期即給予病人充分治療(A-II)。7.6 降階梯治療（Streamlining or de-escalation of therapy）根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗治療方案，采取降階梯治療，針對病原菌用藥，可以避免病人使用不必要的藥物，降低治療費用(A-II)。7.7 優(yōu)化給藥劑量根據(jù)病人個體因素、致病菌、感染部位、抗菌藥物的藥動學(xué)藥效學(xué)特點優(yōu)化給藥劑量，是抗菌藥物干預(yù)的重要措施(A-II)。7.8 靜脈給藥改為口服給藥（序貫治療）如果病人條件允許，可以按計劃將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為生物利用度好的口服給藥，可以縮短住院時間和降低治療費用(A-I)。制定和執(zhí)行相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)和指南，可以促進序貫治療在醫(yī)院的推行(A-III)。8醫(yī)療信息技術(shù)應(yīng)用醫(yī)療信息技術(shù)的電子病歷系統(tǒng)（electronic medical records (A-III)）、計算機醫(yī)囑錄入系統(tǒng)（computer physician order entry (B-II)）、臨床決策支持系統(tǒng)（clinical decision support (B-II)），可協(xié)助醫(yī)生綜合分析致病菌種類和藥敏結(jié)果、病人肝腎功能、藥物相互作用、藥物過敏情況、費用等信息，促進抗菌藥物的合理使用。但是，這些措施的實施和推廣過程比較緩慢，并且信息技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)的整合是一個很大的挑戰(zhàn)。9計算機監(jiān)測系統(tǒng)以計算機技術(shù)為基礎(chǔ)的監(jiān)督系統(tǒng)，是良好的管理手段，可以更有效地確定干預(yù)方向和目標(biāo)，追蹤致病菌的耐藥情況，確定醫(yī)院感染和藥物不良事件(B-II)。10臨床微生物實驗室抗菌藥物的干預(yù)中，臨床微生物實驗室發(fā)揮著關(guān)鍵作用，不僅為具體病人提供病原學(xué)結(jié)果，優(yōu)化個體抗感染治療，而且可以協(xié)助感染控制部門監(jiān)測細菌耐藥情況，院內(nèi)感染爆發(fā)時還可以進行分子流行病學(xué)調(diào)查(A-III)。11干預(yù)過程和干預(yù)效果的評估定期評估干預(yù)措施的過程指標(biāo)（如干預(yù)措施對抗菌藥物使用情況的影響）和效果指標(biāo)（干預(yù)措施是否降低、預(yù)防了致病菌耐藥或者其他藥物使用不良后果），利用評估結(jié)果判斷干預(yù)措施對抗菌藥物使用和耐藥情況的影響(B-III)。1. 前言1.1 目的致病菌對抗菌藥物的耐藥性日趨嚴(yán)重，造成感染性疾病發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療費用的顯著增加。為此，美國感染疾病學(xué)會在1988年即制定了旨在改善醫(yī)院抗菌藥物使用的指南，又于1997年與美國醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會聯(lián)合制定了旨在降低醫(yī)院抗菌藥物耐藥情況的指南。指南頒布后，追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)指南推薦的措施效果不明顯，并且沒有被醫(yī)院廣泛采納和實施。為了進一步提高醫(yī)療質(zhì)量，在此前工作基礎(chǔ)上，相關(guān)機構(gòu)參考循證醫(yī)學(xué)研究成果，重新制定了醫(yī)院抗菌藥物干預(yù)指南。本指南不能替代臨床判斷，將指南提供的建議應(yīng)用于具體病人時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)縝密思考后決定。抗菌藥物干預(yù)計劃，又稱抗菌藥物管理計劃，其推行能夠提高醫(yī)療質(zhì)量，但不應(yīng)大幅增加醫(yī)院運行費用(A-II)。對抗菌藥物使用的干預(yù)，不僅僅是要減少藥物的不合理使用情況，更應(yīng)該能夠優(yōu)化抗菌藥物治療，包括品種的選擇、給藥劑量、給藥途徑和療程等方面，提高臨床治愈率或降低感染率，同時降低藥物帶來的不良后果，例如細菌耐藥、不良反應(yīng)和高額醫(yī)療費用。多重耐藥致病菌的出現(xiàn)及其對臨床工作的影響，使得合理使用抗菌藥物成為保證病人用藥安全、醫(yī)療質(zhì)量控制的焦點問題，其影響程度等同于醫(yī)療差錯、藥物過敏、藥物相互作用?？咕幬锔深A(yù)的最終目標(biāo)是提高醫(yī)療質(zhì)量。對于多數(shù)醫(yī)院，抗菌藥物費用占藥品預(yù)算的30左右。一般認(rèn)為，如果抗菌藥物費用接近總藥費的50時是不合理的。多個研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物濫用，不僅會增加醫(yī)療費用，還會導(dǎo)致致病菌選擇性耐藥（見表2）。一旦出現(xiàn)細菌耐藥，可顯著影響感染性疾病的發(fā)病率和死亡率，同時增加醫(yī)療費用。例如，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的菌血癥、手術(shù)切口感染，死亡率高于致病菌為敏感金葡菌時，并且治療費用前者為13901美元，后者為9275美元。耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）引起的菌血癥治愈率低于敏感菌（24vs59%），住院時間延長（34.8天vs16.7天），耐藥菌感染治療費用高達27190美元。對9個針對VRE菌血癥的臨床試驗進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染死亡率較敏感菌高30。耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染有著相似負(fù)面結(jié)果，包括假單胞菌屬細菌、不動桿菌屬細菌、腸桿菌屬細菌和產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，耐三代頭孢菌素的腸桿菌屬細菌引起的感染較敏感菌引起的感染死亡率增高（relative risk, 5.02），住院時間延長（延長1.5倍），治療費用高達29379美元。治療多重耐藥陰性桿菌引起的感染時，可選擇的藥物非常少，以至于不得不重新使用多粘菌素E，在此之前，粘菌素由于其腎毒性、神經(jīng)毒性大，幾乎不被使用。在1998年，醫(yī)學(xué)會估計治療耐藥菌所致感染每年花費高達4050億美元。表2 抗菌藥物使用與細菌耐藥之間的因果關(guān)系隨著抗菌藥物使用情況的變化，細菌耐藥情況隨之變化與社區(qū)獲得性感染致病菌相比，醫(yī)院內(nèi)獲得感染的致病菌耐藥情況更為嚴(yán)重與對照組病人比較，發(fā)生耐藥菌株所致院內(nèi)感染的病人，發(fā)生感染前多曾經(jīng)使用過抗菌藥物某一病區(qū)或醫(yī)院的病人使用抗菌藥物的比例越高，這一病區(qū)或醫(yī)院細菌耐藥情況越嚴(yán)重病人使用抗菌藥物時間越長，發(fā)生耐藥菌定制的可能越大注釋：抗菌藥物使用與致病菌耐藥情況之間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛研究和證實。1.2 方法本指南是對已發(fā)表研究成果的綜述。編寫委員會通過PubMed數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)文獻，關(guān)鍵詞為antimicrobial, antibiotic, stewardship, management, resistance, cost, education, guidelines, restriction, cycling, order forms and combination therapy,單獨或者聯(lián)合檢索。某些問題需要補充檢索某些文獻。由于隨機對照臨床試驗的報道較少，前瞻性隊列研究、病例對照研究、縱向調(diào)查和其他描述性研究的結(jié)論也可能被引用。本文對干預(yù)措施的等級評定，反映了干預(yù)措施對抗菌藥物使用情況、抗菌藥物耐藥情況的影響程度。由于抗菌藥物使用情況和致病菌選擇性耐藥之間存在因果關(guān)系，減少抗菌藥物的不合理使用，可以減輕致病菌的耐藥程度。建議的強烈程度和可信度按照美國感染性疾病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)分級（見表1）。具體臨床試驗評估了干預(yù)措施對目標(biāo)抗菌藥物的使用、耐藥情況的影響，對一定區(qū)域內(nèi)（或病區(qū)）抗菌藥物使用、耐藥情況的繼發(fā)影響。建議的評定等級也反映了干預(yù)措施降低醫(yī)療費用的效果。一定條件下，如果所建議措施的評定等級與實施效果（藥物使用情況的改善、醫(yī)療費用的變化）不一致，或者醫(yī)療費用數(shù)據(jù)不適用，將在具體內(nèi)容中專門討論。指南中推薦的建議，是相關(guān)研究結(jié)論的總結(jié)，也是指南編寫委員會的意見。2. 促進抗菌藥物合理使用的干預(yù)（管理）指南2.1 抗菌藥物干預(yù)小組和行政管理部門的支持抗菌藥物干預(yù)小組最基本的成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療培訓(xùn)的臨床藥師，他們應(yīng)該能夠支配自己的工作時間。為了更好的開展工作，小組應(yīng)該包括一名臨床微生物學(xué)專家,以便提供抗菌藥物耐藥情況的信息。還應(yīng)包括一名信息工程師，以便提供計算機技術(shù)支持，便于干預(yù)措施的執(zhí)行，并且監(jiān)測干預(yù)措施的實施效果。此外，減輕致病菌耐藥程度也是感染控制、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)的工作目標(biāo)，如果有這兩個專業(yè)的人員合作，干預(yù)工作的效果會更好?？咕幬锔深A(yù)事關(guān)病人用藥安全，是醫(yī)務(wù)人員的重要職責(zé)之一。干預(yù)工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)，或者由該醫(yī)生和臨床藥師共同指導(dǎo)。臨床藥師應(yīng)該具備豐富的抗感染用藥知識，并且能夠不斷學(xué)習(xí)，保持良好專業(yè)技能。干預(yù)小組和醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會之間的合作是開展工作所必需的。制定和完善抗菌藥物干預(yù)計劃時，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的。為了實施干預(yù)計劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。應(yīng)開展對抗菌藥物使用情況的持續(xù)追蹤調(diào)查，這些工作對實施干預(yù)計劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作之中(A-III)。在實施干預(yù)計劃之前，應(yīng)該將制定計劃的策略和計劃內(nèi)容提交給管理部門，并且得到批準(zhǔn)。建議抗菌藥物干預(yù)小組應(yīng)由多專業(yè)的技術(shù)人員組成，核心成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療學(xué)訓(xùn)練的臨床藥師 (A-II)。他們的工作時間應(yīng)該有充分地保證(A-III)。其他專業(yè)人員包括臨床微生物學(xué)專業(yè)人員、信息工程師、感染控制專業(yè)人員、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)人員等(A-III)。實施抗菌藥物干預(yù)計劃對保障病人用藥安全非常重要，是醫(yī)務(wù)人員的工作職責(zé)之一，這項工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)開展，或者由感染科醫(yī)生和抗感染專業(yè)的臨床藥師聯(lián)合指導(dǎo)(A-III)。為了達到干預(yù)目標(biāo)，抗菌藥物干預(yù)小組、醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會等部門的全力合作是必要的(A-III)。 制定和完善抗菌藥物干預(yù)計劃時，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作中(A-III)。為了實施干預(yù)計劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。針對抗菌藥物使用情況開展持續(xù)調(diào)查和追蹤工作，這些工作對實施干預(yù)計劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。2.2 抗菌藥物干預(yù)計劃的要素由于抗菌藥物干預(yù)相關(guān)的隨機對照臨床試驗很少，所以目前還無法確定預(yù)防與控制抗菌藥物耐藥的最佳策略。通常情況下，研究單位多同時實施多種干預(yù)措施，很難確定某一單項措施的實際效果。通常一項可行的方案包括：積極監(jiān)測耐藥情況、促進合理使用抗菌藥物、同時實施的感染控制計劃防止耐藥致病菌擴散等。建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的控制致病菌耐藥的干預(yù)計劃，通常要參考當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）的藥物使用和致病菌耐藥情況、可利用資源等因素，醫(yī)院規(guī)模和臨床實際問題均會影響解決問題的能力。2.2.1 主動的抗菌藥物干預(yù)策略2.2.1.1 干預(yù)和反饋相結(jié)合的處方預(yù)審（Prospective audit with intervention and feedback）在病人用藥前，審核抗菌藥物的處方或者醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，并將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生，可以促進抗菌藥物的合理使用。在一家大型教學(xué)醫(yī)院，住院醫(yī)師被隨機分為兩組，當(dāng)藥劑科收到左氧氟沙星、頭孢他啶的醫(yī)囑時，對照組醫(yī)生的醫(yī)囑執(zhí)行時不會受到干預(yù)，試驗組醫(yī)生會得到一位臨床專家一對一的咨詢，一起分析討論病人的個體情況、病原學(xué)結(jié)果、病區(qū)致病菌耐藥、臨床參考文獻等情況，然后再由醫(yī)生決定是否執(zhí)行醫(yī)囑。研究發(fā)現(xiàn)試驗組醫(yī)生經(jīng)治的病人抗感染治療療程縮短，不必要的抗菌藥物使用天數(shù)降低37，同時試驗組醫(yī)生開始新的抗感染治療時會更加慎重（提示住院醫(yī)生已經(jīng)有意識的避免盲目的抗感染治療）。在一家有600張病床的三級醫(yī)院，住院醫(yī)生被隨機分為兩組，試驗組醫(yī)生決定給住院病人靜脈抗菌藥物時，會得到感染科醫(yī)生、臨床藥師的咨詢服務(wù)，而對照組則不會受到用藥干預(yù)，試驗組共治療了127位病人，感染科醫(yī)生和臨床藥師針對其中62位病人提出了74條建議，建議內(nèi)容包括抗菌藥物品種選擇、給藥途徑、劑量、療程和藥物毒性監(jiān)測，經(jīng)治醫(yī)生采納了85的建議，與對照組比較，靜脈給藥治療療程平均縮短1.6天，每位病人節(jié)約費用400美元，而干預(yù)措施對臨床療效無負(fù)面影響。但是在試驗組，病人再次入院的比例有增加的趨勢，強調(diào)應(yīng)該監(jiān)測干預(yù)措施對住院時間的影響。在一家中等規(guī)模的社區(qū)醫(yī)院，抗菌藥物處方會接受感染科醫(yī)生和臨床藥師的審核，后者根據(jù)情況實施用藥干預(yù)。7年期間，盡管醫(yī)院收治病人數(shù)量增加了15，但靜脈使用抗菌藥物的比例較干預(yù)前降低了22。同時難辨芽孢梭菌感染、耐藥腸桿菌科細菌所致院內(nèi)感染發(fā)生率降低。從醫(yī)院實際情況來看，每日檢查抗菌藥物的使用情況是很難做到的，但即使是在較小范圍內(nèi)實施處方預(yù)審，也會收到比較好的效果。在一家有120張病床的社區(qū)醫(yī)院，感染科醫(yī)生和臨床藥師每周三天檢查那些接受多種、長期、高費用抗菌藥物治療的病人的病歷，提出用藥建議，488條建議中的69被經(jīng)治醫(yī)生采納。與干預(yù)前比較，抗菌藥物費用降低19，估計每年節(jié)約經(jīng)費177000美元。在這些研究中，干預(yù)小組將意見通過口頭或者書面的方式傳達給經(jīng)治醫(yī)生。書面的方式是干預(yù)小組填寫一種專用的、非固定格式的會診單，將其夾在相關(guān)病人的病歷內(nèi)，當(dāng)干預(yù)結(jié)束或病人出院時，將會診單從病歷中取出。每次干預(yù)行為，一定程度上講也是向經(jīng)治醫(yī)生提供了一次學(xué)習(xí)的機會?？杀O(jiān)督抗菌藥物使用情況的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)可使處方預(yù)審、干預(yù)、反饋等措施更容易得到實施。重點關(guān)注存在用藥問題的臨床科室，關(guān)注使用特定品種藥物或者聯(lián)合使用抗感染藥物的病人，會使干預(yù)更為有效。建議提前審核抗菌藥物處方或醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生。這項工作可以由感染科醫(yī)生開展，也可以由感染專業(yè)的臨床藥師開展，可以減少抗菌藥物的不合理使用 (A-I)。2.2.1.2 通過處方集限制用藥品種范圍，針對某些品種實施處方審批（Formulary restriction and preauthorization requirements for specific agents）大多數(shù)醫(yī)院設(shè)有藥物與治療委員會或同等功能機構(gòu)，從治療效果、藥物毒性、費用等幾個方面評價藥物，制定和修改醫(yī)院處方集（藥品供應(yīng)目錄），限制沒有明顯優(yōu)勢的藥物進入處方集。處方集、對某些品種的抗菌藥物實施處方審批等措施，是對抗菌藥物使用過程進行干預(yù)的最有效的辦法，可有效控制抗菌藥物的使用?？v向調(diào)查研究結(jié)果提示，采取限制處方的策略，可有效減少某些特定品種藥物的使用，每年節(jié)約抗菌藥物費用接近80萬美元。但是在這些研究中，這些干預(yù)措施對致病菌耐藥情況的影響還不清楚。某文獻報道，當(dāng)醫(yī)院發(fā)生難辨梭狀芽孢桿菌感染爆發(fā)時，采取處方集限制用藥范圍和克林霉素處方審批的措施，迅速停息了感染爆發(fā)流行。此外，612個月內(nèi)，限制廣譜抗菌藥物的使用，可使革蘭陰性桿菌短期內(nèi)對廣譜抗菌藥物敏感性增加，細菌包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌。限制萬古霉素與三代頭孢菌素使用的措施，對耐萬古霉素腸球菌（VRE）流行情況的影響不同文獻報道不同。某研究中，醫(yī)院盡管采取了隔離措施，VRE定值率仍高達47，因此采取措施限制使用萬古霉素和頭孢噻肟，鼓勵使用-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑替代三代頭孢菌素，使萬古霉素、頭孢噻肟、頭孢他啶每月使用率降低34、84和55，氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用率增加，6個月后，腸道VRE定植率從47降至15。而另一文獻報道，盡管限制了萬古霉素和三代頭孢菌素的使用，10年期間VRE的定值率仍從17增加到了30。這些文獻報道的結(jié)果存在矛盾，VRE的耐藥率統(tǒng)計結(jié)果受到很多因素影響，例如同時采取的感染控制措施、非限制使用的抗菌藥物對腸道菌群的影響等。限制抗菌藥物使用的策略在兒科患者中應(yīng)用的效果不同文獻報道不同。在2個新生兒監(jiān)護病房實施了一項交叉試驗，對于早發(fā)和晚發(fā)新生兒敗血癥疑似病例采取兩種經(jīng)驗治療方案，“廣譜方案”為氨芐西林聯(lián)用頭孢噻肟，“窄譜方案”為青霉素聯(lián)用妥布霉素，研究人員比較了不同方案對細菌耐藥性的影響，發(fā)現(xiàn)窄譜方案顯著降低了耐藥革蘭陰性菌的定植率。與此相反，另一項類似試驗，在新生兒監(jiān)護病房限制使用頭孢他啶，推薦使用哌拉西林他唑巴坦替代治療，措施實施一段時間以后，盡管某些常攜帶可誘導(dǎo)性AmpC內(nèi)酰胺酶基因的革蘭陰性菌（例如陰溝腸桿菌、粘液沙雷菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌）定值率降低，但對頭孢他啶耐藥的革蘭陰性桿菌的定植率沒有變化。處方審批措施的效果受到審批人專業(yè)和角色的影響。一項研究發(fā)現(xiàn)，為了限制頭孢噻肟的使用實施處方審批措施，如果審批人為住院總醫(yī)師或者主治醫(yī)師，藥物的使用率沒有降低。另一研究中，如果審批人為抗菌藥物干預(yù)小組成員（感染科醫(yī)生和臨床藥師），與單獨由感染科醫(yī)生審批比較，抗菌藥物使用的合理性、臨床治愈率、藥費節(jié)約情況都會得到進一步改善。實施限制抗菌藥物使用的措施的困難與成效，在Rahal等人的研究中得到明確體現(xiàn)。在這項研究中，為了應(yīng)對耐三代頭孢菌素克雷伯菌屬細菌的流行，對頭孢菌素的使用實施處方審批措施。措施實行后，全院頭孢菌素使用率降低80，耐頭孢他啶克雷伯菌屬細菌感染發(fā)病率（incidence）降低44，ICU降低程度為77。但是隨之而來的是亞安培南使用率增加141，耐亞安培南銅綠假單胞菌感染發(fā)病率（incidence）增加68。這種按下葫蘆起來瓢的最終結(jié)局，大大降低了干預(yù)效果。由此可見，由于多種抗菌藥物都會影響致病菌的藥敏變化，不可能通過限制某單一藥物來預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)致病菌出現(xiàn)耐藥情況。建議 對抗菌藥物的處方進行品種限制和審核，可以迅速和顯著地降低抗菌藥物的使用量和費用(A-II)，部分降低院內(nèi)感染的發(fā)生率(B-II)。由于沒有長期臨床研究的報道，處方審批對致病菌耐藥性的長遠影響尚不清楚。在一定條件下，醫(yī)生會使用更多的備選藥物，細菌的耐藥性反而會更加嚴(yán)重(B-II)。對某些特定藥物實施處方審批、限制使用后，必須對抗菌藥物的整體使用情況進行監(jiān)測，查找是否存在備選藥物被過度使用的情況，并做出適當(dāng)處理。2.2.2 抗菌藥物干預(yù)的補充措施2.2.2.1 教育培訓(xùn)在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的和最常被采用的。專業(yè)培訓(xùn)為被動干預(yù)措施，包括講座（研討會）、針對住院醫(yī)師和學(xué)生的教學(xué)、提供書面的治療指南、發(fā)送電子郵件提醒醫(yī)生相關(guān)問題等。但是，單純的專業(yè)培訓(xùn)，不同時實施積極干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實質(zhì)作用。分步實施的抗菌藥物干預(yù)計劃，通常先實施被動干預(yù)措施，例如培訓(xùn)和藥物申請單制度，隨后采取主動干預(yù)措施，例如處方預(yù)審。綜合措施可逐漸降低抗菌藥物消耗量。在一項研究中，18個月內(nèi)節(jié)約藥費913236美元，在主動干預(yù)階段，醫(yī)生更改了25的抗菌藥物醫(yī)囑（其中86采用更廉價藥物，47采用窄譜抗菌藥物），根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果開醫(yī)囑的比例顯著增高（63vs27%）。某項研究發(fā)現(xiàn)，為了敦促醫(yī)生按圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥規(guī)范用藥，不同干預(yù)措施的效果不同。該研究中，先向醫(yī)生發(fā)放一本圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥規(guī)范的培訓(xùn)手冊，隨后實施預(yù)防感染用藥申請單制度。發(fā)放培訓(xùn)手冊的措施只起到了輕微的效果，醫(yī)生按規(guī)定用藥的幾率由11升高到18，實施申請單制度后，醫(yī)生按照規(guī)定用藥的幾率顯著提高，由17升高到78。建議在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的。通過培訓(xùn)可以向醫(yī)生和其他相關(guān)人員傳播基礎(chǔ)知識，可以增強醫(yī)生對干預(yù)措施的認(rèn)同和提高干預(yù)效果(A-III)。但是，單純的培訓(xùn)和教育，如果不同時實施主動干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實質(zhì)作用(B-II)。2.2.2.2 治療指南和臨床路徑（clinical pathways）為了保證醫(yī)療質(zhì)量，相關(guān)部門制定了越來越多的臨床實踐指南。但是，這些指南對醫(yī)生醫(yī)療行為和臨床療效的影響卻很難考證?？傮w來講，醫(yī)生會對國家級指南的原則性內(nèi)容持認(rèn)同態(tài)度。但是，由于沒有針對當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）具體情況制定實施細則，指南的落實會遇到巨大的障礙。針對當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）致病菌種類和耐藥情況，抗菌藥物干預(yù)計劃應(yīng)該促進實施多學(xué)科的、循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的實踐指南。在20家醫(yī)院實施多中心隨機臨床試驗，試驗組按照臨床治療指南處理社區(qū)獲得性肺炎，對照組按照普通臨床常規(guī)處理此類病人。與對照組相比，試驗組病人住院時間（中位值）縮短1.7天，低危組病人入院率降低18，靜脈給藥時間平均縮短1.7天，并發(fā)癥、再入院率、死亡率無明顯差異。在另外一個研究中，根據(jù)文獻資料、當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）致病菌種類和耐藥情況，多學(xué)科參與制定了臨床指南，指南在外科ICU實施前后比較，抗菌藥物使用率和費用均降低77%，總體醫(yī)療費用降低30，感染病人死亡率降低，ICU住院時間有降低趨勢。需要強調(diào)的是，在這兩個臨床試驗中均發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的品種選擇是唯一的提高感染性疾病治療效果的關(guān)鍵因素，但是如果沒有其他措施的配合，提高治療效果的目標(biāo)不能達到，這些措施包括：診斷和檢驗、住院標(biāo)準(zhǔn)、護理、靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥、出院計劃（醫(yī)囑）等。臨床治療指南的實施對致病菌耐藥性的長遠影響尚待進一步研究，后文中醫(yī)院獲得性肺炎或者呼吸機相關(guān)肺炎的研究中發(fā)現(xiàn)，如果通過落實指南改進抗菌藥物的使用，可以降低耐藥致病菌的感染幾率。醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)的致病菌常為多重耐藥，診斷困難，預(yù)后與初始治療是否適宜相關(guān)，這些因素導(dǎo)致廣譜抗菌藥物的使用越來越廣泛，但是必須考慮用藥是否會選擇出耐藥致病菌。對VAP病人采用侵入性診斷手段（經(jīng)支氣管鏡吸取分泌物定量培養(yǎng)）可以建立診斷和引導(dǎo)抗菌藥物治療，降低第十四天死亡率，減少抗菌藥物的使用。為了減少ICU抗菌藥物的不合理使用，另外一個策略是結(jié)合臨床肺部感染評分系統(tǒng)（clinical pulmonary infection score，CPIS）確定病人發(fā)生肺炎的危險等級，采取相應(yīng)策略。將病人隨機分組，試驗組病人如果評分持續(xù)處于低水平（CPIS6），將在第3天停止抗感染治療，相似情況的對照組病人，將接受標(biāo)準(zhǔn)的1021天藥物治療。這項措施使療程顯著縮短（3天 vs 9.8天）、費用明顯降低（每位病人節(jié)約400美元），而死亡率沒有顯著差異。此外，接受短療程治療的病人，出現(xiàn)細菌耐藥和/或二重感染的幾率降低（15vs35）。一項前瞻性前后對比試驗中，VAP治療指南的主要內(nèi)容是根據(jù)病區(qū)致病菌耐藥情況給予廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗治療，隨后根據(jù)病原學(xué)結(jié)果實施降階梯治療，標(biāo)準(zhǔn)療程為7天。指南實施后，初始治療階段即給予病人充分抗感染治療的比例顯著升高（94vs48%），療程縮短（8.6vs14.8天），VAP復(fù)發(fā)率降低（8%vs24%），病人死亡率沒有顯著差異。一項隨機臨床試驗中，病人經(jīng)支氣管鏡取樣定量培養(yǎng)的方法確診VAP，證實VAP短療程（8 vs 15天）治療是有效的。接受短療程治療的病人，死亡率和感染復(fù)發(fā)率與對照組沒有顯著差異，并且短療程組病人不用抗菌藥物的時間間隔延長（13.1vs8.7天），即便肺部感染復(fù)發(fā)，出現(xiàn)多重耐藥菌的幾率較低（42 vs 62%）。上述研究均支持應(yīng)該針對VAP、HAP制定和實施循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的診療指南。在澳大利亞一兒童醫(yī)院進行的模擬實驗性研究中，發(fā)現(xiàn)實施治療指南可以改善常見感染的治療效果。研究人員將小兒常見感染的治療建議制成便攜式卡片分發(fā)給醫(yī)生，推廣標(biāo)準(zhǔn)化治療。干預(yù)實施后的6個月內(nèi)，與干預(yù)前6個月比較，以肺炎和眶/眶周蜂窩織炎為指示疾病種類，評價干預(yù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)處方中正確選擇抗菌藥物品種和劑量的比例顯著升高，三代頭孢菌素的費用降低一半以上。建議臨床診療指南是以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的，多學(xué)科協(xié)作制定的臨床指導(dǎo)原則。結(jié)合本單位病原學(xué)和耐藥情況推廣和實施指南，可有效改善抗菌藥物的使用情況(A-I)。推廣指南時可采取培訓(xùn)的方式，并且向醫(yī)生反饋藥物使用和治療效果等情況(A-III)。2.2.2.3 抗菌藥物循環(huán)用藥（Antimicrobial cycling，抗菌藥物輪換使用）抗菌藥物循環(huán)用藥是指為了預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)致病菌耐藥性，在醫(yī)院或者某病房，按計劃停用一種或者一類抗菌藥物，用其他藥物替代其使用。與簡單的更替使用藥物相比，真正的循環(huán)用藥會在一定時間后重新使用最初停用藥物。一定程度上講，抗菌藥物循環(huán)用藥就是限制某類藥物的使用，降低此類抗菌藥物對細菌耐藥性的的選擇性壓力。當(dāng)前真正的抗菌藥物循環(huán)用藥的臨床研究有限，并且很多技術(shù)指標(biāo)沒有確定，例如抗菌藥物種類的選擇、循環(huán)周期、循環(huán)用藥期間治療藥物的選擇、按時間順序還是按病人順序開始循環(huán)用藥等。由于藥物過敏反應(yīng)、藥物不良事件、治療藥物與國家指南相矛盾等原因，導(dǎo)致1050的病人接受輪換計劃之外的藥物，在同一時刻不同病人使用著多種藥物，循環(huán)用藥計劃很難執(zhí)行。由于腸桿菌科細菌耐藥性增加和藥品價格上升，抗感染藥物費用明顯增加。如何才能使致病菌恢復(fù)對價格低廉的藥品的敏感性呢？目前最大的抗菌藥物輪換試驗考察了改變氨基糖苷類藥物品種對細菌耐藥性的影響，主要是使用阿米卡星替代慶大霉素。慶大霉素停止使用后，細菌對慶大霉素的耐藥性迅速降低，然而，重新使用慶大霉素后，細菌對慶大霉素的耐藥性又迅速恢復(fù)。某醫(yī)院歷經(jīng)10年的試驗發(fā)現(xiàn)，延長阿米卡星使用時間，減慢慶大霉素重新使用速度，直至檢測不到攜帶慶大霉素耐藥基因的質(zhì)粒，重新使用慶大霉素則不會引起耐藥性的迅速恢復(fù)。從這個臨床試驗可以看到長期監(jiān)測細菌耐藥發(fā)生機制在制定抗菌藥物循環(huán)用藥計劃中的重要性。一旦出現(xiàn)耐藥性，即使停止使用直接選擇出耐藥菌的抗菌藥物，耐藥性可能還會持續(xù)存在，從而降低循環(huán)用藥的實施效果。某研究中，心胸外科ICU將疑似革蘭陰性菌感染的經(jīng)驗治療方案由頭孢他啶改換為環(huán)丙沙星，多重耐藥陰性桿菌引起的VAP發(fā)病率降低（4vs1%）。另一項研究中，內(nèi)科ICU通過限制頭孢他啶和環(huán)丙沙星的使用，結(jié)合每月輪換使用內(nèi)酰胺類藥物等措施，降低了VAP發(fā)病率，銅綠甲單胞菌對抗菌藥物的敏感性升高。實施這些措施的同時，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果實施降階梯治療，抗菌藥物的總用量降低50，但是抗菌藥物循環(huán)用藥的單一影響無法考證。在外科ICU，每季度更換肺炎、腹膜炎/敗血癥的經(jīng)驗治療方案，可以降低耐藥菌感染發(fā)病率和感染死亡率。但是，病人亞群的顯著差異和同時實施的感染控制計劃（包括建立抗菌藥物監(jiān)督小組、使用乙醇凝膠消毒劑等），使單一干預(yù)措施的效果很難判斷。此外，只有6283的病人使用輪換計劃內(nèi)的藥物品種，使得在循環(huán)周期內(nèi)多種抗菌藥物混合使用。需要強調(diào)的是，數(shù)學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)真正的輪換措施并不能降低細菌耐藥性和阻止其傳播，同時使用不同作用機理（類別）的抗菌藥物可以減緩耐藥性的傳播。為了驗證數(shù)學(xué)模型的結(jié)論，某前瞻性crossover試驗中，試驗期間將抗銅綠甲單胞菌藥物（頭孢吡肟或者頭孢他啶，環(huán)丙沙星、亞安培南或者美羅培南，哌拉西林/他唑巴坦）每月輪換使用，對照期間將上述藥物混合使用（按病人先后排序和藥物固定排序確定病人所用品種）?；旌鲜褂闷陂g。病人發(fā)生耐頭孢吡肟銅綠甲單胞菌定植的比例迅速增加(9% vs. 3%; P = .01)。在此前的藥物輪換期間中，醫(yī)生按計劃用藥的比例不超過45%。此外，理想循環(huán)用藥計劃的具體參數(shù)、參與輪換的抗菌藥物種類數(shù)的意義尚待進一步研究。建議沒有足夠的數(shù)據(jù)證明抗菌藥物常規(guī)性地循環(huán)用藥會降低致病菌的耐藥性的遠期效果 (C-II)。使用一種抗菌藥物替代另外一種藥物，可以在短期內(nèi)降低細菌對被替換藥物的耐藥性。但是，除非耐藥決定簇基因在菌群中消失，否則被限制使用藥物一旦恢復(fù)使用，耐藥決定簇基因也會重新表達，細菌對藥物的耐藥性恢復(fù)到原來水平2.2.2.4 抗菌藥物申請單制度縱向調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，實施抗菌藥物申請單制度，要求醫(yī)生提供用藥依據(jù)，按照申請單自動停藥，可降低抗菌藥物消耗量。另一項研究中，研究人員事先通告醫(yī)生預(yù)防手術(shù)切口感染用藥的最佳給藥時機和療程后，實施了預(yù)防感染用藥申請單制度，用藥2天后自動停藥，這些措施使預(yù)防用藥平均療程縮短（從4.9天降到2.4天），預(yù)防用藥天數(shù)超過2天的病人比例下降（從85降至44）。手術(shù)后才開始預(yù)防用藥的比例降低（從30降至11）。在一家800張床位的醫(yī)院，所有住院病人使用抗菌藥物均需要填寫申請單，注明適應(yīng)證和療程，措施實施25個月后，抗感染療程縮短30，靜脈給藥的抗菌藥物費用降低2，而同期其他醫(yī)院藥物費用呈增長趨勢。萬古霉素使用申請單制度不能改善兒童醫(yī)院該藥的使用情況。應(yīng)該注意的是自動停止醫(yī)囑的規(guī)定不能替代醫(yī)生的臨床判斷，停藥前必須通知處方醫(yī)生，避免不合理地中斷治療。建議填寫抗菌藥物申請單制度是一項有效的干預(yù)措施(B-II)，并且能夠促進治療指南的推廣和實施。2.2.2.5 聯(lián)合用藥：預(yù)防耐藥與過度治療的矛盾合理的抗菌藥物聯(lián)合使用包括：嚴(yán)重感染給予廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗治療，提高臨床療效，預(yù)防耐藥。產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和克雷伯菌屬細菌引起的非尿路感染，初始治療不充分是死亡率增加的獨立危險因素。初始治療未覆蓋致病菌是嚴(yán)重敗血癥和ICU危重病人感染死亡率增加的獨立危險因素（39vs24%和42vs18）。IDSA和美國胸科學(xué)會聯(lián)合制定的醫(yī)院獲得性肺炎治療指南中，晚發(fā)VAP的經(jīng)驗治療推薦抗菌藥物聯(lián)合使用。這些研究強調(diào)給予危重病人經(jīng)驗抗感染治療時，必須考慮發(fā)生多重耐藥菌感染的可能。實際工作中，很多抗菌藥物的聯(lián)合使用是過度治療和不必要的。通過聯(lián)合用藥預(yù)防細菌耐藥，循證醫(yī)學(xué)支持的情況僅限于細菌負(fù)載量大，并且細菌在治療過程中發(fā)生變異和耐藥的幾率大。典型實例為結(jié)核病和HIV感染。革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，例如銅綠甲單胞菌感染，是否需要聯(lián)合用藥治療還存在爭論，聯(lián)合用藥提高療效、降低耐藥幾率的依據(jù)還不明確。隨機對照臨床試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染病人接受內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療，與內(nèi)酰胺類單一藥物治療比較，致病菌發(fā)生耐藥的幾率沒有差異，并且單一藥物治療時發(fā)生二重感染的可能性更小。建議沒有足夠的數(shù)據(jù)證明常規(guī)采取聯(lián)合用藥的措施能夠預(yù)防耐藥菌的出現(xiàn)。在特定的臨床條件下，聯(lián)合用藥是有價值的。例如危重患者的感染致病菌可能為多重耐藥菌時，經(jīng)驗治療采取聯(lián)合用藥可以拓廣抗菌譜，在治療初期即給予病人充分治療(A-II)。2.2.2.6 降階梯治療初始經(jīng)驗治療強調(diào)盡可能的覆蓋可能致病菌，但是持續(xù)使用的廣譜抗菌藥物可選擇出耐藥致病菌，兩者之間存在矛盾。利用病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗治療，使治療更富有針對性，即降階梯治療可以化解這種矛盾，同時避免病人過度接觸抗菌藥物、控制藥物費用。在治療疑似VAP病人時，降階梯治療也包括根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和病原學(xué)陰性結(jié)果及時停止治療。某研究中，感染科醫(yī)生和藥師組成干預(yù)小組，7個月內(nèi)，625名接受聯(lián)合抗菌藥物治療的病人中，54實現(xiàn)了降階梯治療，估計每年可節(jié)約費用107637美元。另一項研究中，感染專業(yè)臨床藥師通過計算機查詢藥劑科數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用2種抗菌藥物的病人中，16可能為過度治療。即使認(rèn)可“對革蘭陰性菌使用兩種抗菌藥物治療”的觀點，（不認(rèn)為其是錯誤的），仍有71的聯(lián)合用藥可能存在問題。有趣的是一半的過度治療是醫(yī)生處方錯誤造成的，另一半是由給藥方法和調(diào)劑錯誤造成的。這項干預(yù)措施估計每年可節(jié)約經(jīng)費60000美元，避免3500個住院病人不必要的抗菌藥物用藥天數(shù)。建議根菌病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗治療方案，采取降階梯治療，針對病原菌用藥，可以避免病人使用不必要的藥物，降低治療費用(A-II)。2.2.2.7 優(yōu)化給藥劑量根據(jù)病人的特點（如年齡、腎功能、體重等參數(shù)）、致病菌、感染部位（如心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨髓炎）、所選藥物的藥動學(xué)藥效學(xué)特點優(yōu)化給藥劑量（個體化用藥），是抗菌藥物干預(yù)工作中的一項重要內(nèi)容。例如內(nèi)酰胺類藥物為非濃度依賴型藥物，氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物為濃度依賴型藥物。這些理論的臨床應(yīng)用包括：延長內(nèi)酰胺類藥物靜脈滴注時間或者持續(xù)靜脈滴注給藥，氨基糖苷類的一日一次給藥方法，氟喹諾酮類藥物治療肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎、銅綠單胞菌醫(yī)院獲得性肺炎的不同給藥劑量等。藥動學(xué)藥效學(xué)理論的臨床應(yīng)用，不應(yīng)僅僅局限在具體病人的治療中，而且應(yīng)該用于制定抗菌藥物使用指南。建議根據(jù)病人個體因素、致病菌、感染部位、抗菌藥物的藥動學(xué)藥效學(xué)特點優(yōu)化給藥劑量，是抗菌藥物干預(yù)的重要措施(A-II)。2.2.2.8 靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥（序貫治療）嚴(yán)重感染住院病人治療初期靜脈給予抗菌藥物。當(dāng)病情緩解，病人條件達到特定臨床標(biāo)準(zhǔn)時，可以停止靜脈給藥后口服生物利用度好的藥物，例如氟喹諾酮類藥物、甲硝唑、復(fù)方新諾明、克林霉素、氟康唑、伏立康唑等。給藥途徑的轉(zhuǎn)換，可縮短住院時間、降低醫(yī)療費用，減少靜脈給藥并發(fā)癥。在一項針對成人社區(qū)獲得性肺炎的隨機臨床試驗中，盡早將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，可顯著降低住院時間，而對臨床療效沒有負(fù)面影響。另一項針對小兒下呼吸道感染的研究中，與歷史對照人群相比，及時轉(zhuǎn)換給藥途徑可顯著縮短住院時間，總體醫(yī)療費用可降低52。在一項藥師參與和主導(dǎo)的研究中，預(yù)先制定靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)實施12個月后，病人平均住院時間縮短1.53天，住院時間的縮短節(jié)約費用161072美元，節(jié)約藥費15149美元。某臨床試驗中，治療MRSA引起的復(fù)雜皮膚軟組織感染時，口服利奈唑烷組病人較靜脈給予萬古霉素治療組病人的住院時間縮短5天，如果萬古霉素組病人盡早口服利奈唑烷以提前出院，每年可節(jié)約經(jīng)費294750美元。制定抗菌藥物干預(yù)計劃時，如果要引進一些新的藥物品種，例如利奈唑烷，必須均衡考慮利益和風(fēng)險，后者包括耐藥性和藥品采購費用等。為病人設(shè)計一個系統(tǒng)的靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥的計劃，有利于病人的院外治療的實施。尤其當(dāng)?shù)貐^(qū)或國家發(fā)生衛(wèi)生突發(fā)事件時，例如流感流行，該措施可顯著提高醫(yī)院的救治能力。建議如果病人條件允許，可以按計劃將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為生物利用度好的口服給藥，可以縮短住院時間和降低治療費用(A-I)。制定和執(zhí)行相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)和指南，可以促進序貫治療在醫(yī)院的推行(A-III)。2.2.3 計算機監(jiān)測和臨床決策支持系統(tǒng)隨著人們對醫(yī)療差錯和病人安全的高度重視，相關(guān)部門越來越強調(diào)信息技術(shù)在醫(yī)療保健系統(tǒng)中的應(yīng)用。計算機醫(yī)囑錄入系統(tǒng)（computer physician order entry，CPOE），被認(rèn)為是可顯著提高病人用藥安全的三個最重要的措施之一。CPOE系統(tǒng)可與臨床決策支持系統(tǒng)整合，便于進行質(zhì)量監(jiān)督。然而截至2002年，這項措施的真正實施進展非常緩慢，只有13的美國醫(yī)院實行了電子病歷，只有5的醫(yī)院實施了CPOE系統(tǒng)。抗菌藥物干預(yù)與計算機監(jiān)測、臨床決策支持系統(tǒng)，可整合于電子病歷系統(tǒng)中，這項技術(shù)在鹽湖城LDS醫(yī)院得到成功應(yīng)用。該醫(yī)院所用系統(tǒng)可向醫(yī)生提供流行病學(xué)的具體信息、推薦治療方案和療程。即使醫(yī)生不采納計算機提供的建議，計算機系統(tǒng)會根據(jù)病人藥物過敏情況、可能存在的藥物相互作用、肝腎功能等信息，針對醫(yī)生自行選擇的抗菌藥物品種，提供給藥劑量、給藥間隔和其他用藥信息。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)應(yīng)用于ICU后，醫(yī)生處方病人可能過敏的藥物、藥物過量（根據(jù)腎功能估算）、藥物不良事件、錯誤利用藥敏結(jié)果、藥物費用、住院時間等指標(biāo)均明顯降低。在同一家醫(yī)院運行了計算機輔助抗菌藥物劑量監(jiān)測系統(tǒng)，12個月期間，發(fā)現(xiàn)4483名病人中1974名（44）存在抗菌藥物給藥劑量過大（根據(jù)腎功能估算），根據(jù)計算機提示，給藥劑量更為合理，不良事件發(fā)生率降低。將預(yù)防手術(shù)切口感染用藥指南整合入系統(tǒng)中，應(yīng)用后按時（切皮前2小時以內(nèi)）給予預(yù)防用藥的比例由40提高到99.1。該系統(tǒng)促進個體病人合理使用抗菌藥物之外，還可以有效監(jiān)測院內(nèi)感染和藥