丙肝中文幻燈片.ppt

派羅欣新醫(yī)藥信息顧問培訓(xùn) HCV 主要內(nèi)容 慢性丙肝的流行病學(xué)和病毒學(xué)丙肝的診斷丙肝的治療聚乙二醇化干擾素的藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)聚乙二醇化干擾素的療效派羅欣的安全性 耐受性個(gè)體化治療利巴韋林的重要作用依從性對(duì)療效的影響特殊人群的治療把丙肝病人找出來 名詞解釋 HCV 丙型肝炎病毒HCC 肝細(xì)胞癌RNA 核糖核酸HBV 乙型肝炎病毒HIV 人免疫缺陷病毒 艾滋病病毒 ALT 谷丙轉(zhuǎn)氨酶PCR 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)EIA 酶免疫測(cè)定HVL 高病毒載量LVL 低病毒載量 名詞解釋 IFN 干擾素PegIFN 聚乙二醇干擾素RBV 利巴韋林EOT 治療結(jié)束時(shí)SVR 持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答RVR 快速病毒學(xué)應(yīng)答EVR 早期病毒學(xué)應(yīng)答cEVR 完全早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR 部分早期病毒學(xué)應(yīng)答 慢性丙肝的流行病學(xué)和病毒學(xué) 丙型肝炎病毒 病毒性肝炎的比較 1 PurcellR etal ProcNatlAcadSci1994 91 24012 RyderS322 1513 WHO HepatitisCFactSheetno 164 2000 HCV的特性 黃病毒科1有包膜2單股正鏈RNA 9 6kb 1 33000氨基酸組成的多聚蛋白36種基因型 超過80種亞型4RNA聚合酶缺乏校正功能4 準(zhǔn)種4T 2 7小時(shí)2每日復(fù)制量 10兆 1012 病毒顆粒2 1 PurcellRH NIHConsensusConferenceonHepatitisC 1997 2 NeumannAUetal Science 1998 282 103 107 3 RosenbergS JMolBiol 2001 313 451 464 4 LauerGM WalkerBD NEnglJMed 2001 345 41 52 HCV結(jié)構(gòu) 包膜 RNA基因組 核殼體 核心 蛋白 結(jié)合 囊泡融合與病毒釋放 RNA復(fù)制 正鏈 負(fù)鏈 翻譯與多肽鏈加工 脫殼 與膜融合 病毒裝配與成熟 胞飲作用 DavisGLetal SeminLiverDis 1999 19 suppl1 103 112 HCV生活周期 HCV感染 全球流行 全球1 7億人感染HCV WHO WklyEpidemiolRec2002 77 41 我國(guó)HCV流行情況 中國(guó)丙型肝炎防治指南 全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示 我國(guó)一般人群抗 HCV陽性率為3 2 各地區(qū)間抗 HCV陽性率有一定差異 以長(zhǎng)江為界 北方 3 6 高于南方 2 9 西南 華東 華北 西北 中南和東北分別為2 5 2 7 3 2 3 3 3 8 和4 6 基因型的地理分布 75 1a 1b 1a 1b 2 3 4 5 4 1a 1b 2 3 3 1a 1b 3 6 1a 1b 3 2 1b 1 HoofnagleJ Hepatology2002 36 S212 ZeinN ClinMicrobiolRev2000 13 2233 AlterM etal NEnglJMed1999 341 556 1992年前輸血或血制品 未經(jīng)篩查 靜脈藥癮醫(yī)療設(shè)備未經(jīng)嚴(yán)格消毒未經(jīng)保護(hù)的性接觸紋身 皮膚穿孔針灸 HCV感染 危險(xiǎn)因素 丙型肝炎的疾病進(jìn)展 正常的肝臟 急性感染 慢性感染 80 慢性肝炎 疾病自發(fā)緩解 20 肝硬化 20 肝細(xì)胞癌 1 4 每年 失代償 20 緩慢進(jìn)展 75 穩(wěn)定的肝炎 80 疾病進(jìn)展率 Fast Slow 感染后20年 飲酒 合并HIV或HBV感染 感染后30年 女性 年輕 LauerG345 41 HCC hepatocellularcarcinoma 慢性丙型肝炎進(jìn)展的加速因素 以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時(shí)的年齡較大 40歲 1男性1其他重疊發(fā)病 HIV HCV同時(shí)感染2HBV HCV同時(shí)感染3肥胖癥 1 PoynardTetal Lancet 1997 349 825 832 2 DiMartinoVetal Hepatology 2001 34 1193 1199 3 LanaRetal MedClin Barc 2001 117 607 610 AdaptedfromPoynardTetal JHepatol 2001 34 730 739 HCV感染時(shí)的年齡與發(fā)生肝硬化的概率 0 10 20 30 40 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 50 41 50 31 40 21 30 21 感染持續(xù)時(shí)間 年 概率 丙肝的診斷 丙型肝炎的診斷 急性丙型肝炎 1 輸血史 HCV暴露史 2 臨床 乏力 食欲減退 惡心和肝區(qū)疼痛等 3 檢查 ALT 抗HCV HCVRNA 慢性丙型肝炎 1 HCV感染超過6個(gè)月 2 肝病理 符合慢性肝炎根據(jù)癥狀 體征 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析 持續(xù)性應(yīng)答方法篩選確診療程療效的評(píng)估的預(yù)測(cè)HCV抗體檢測(cè)X EIA HCVRNA定性檢測(cè)XXXHCVRNA定量檢測(cè)XXXHCV基因分型X StraderD etal Hepatology2004 39 1147 診斷方法 EIA EnzymeImmuneAssay HCV抗體檢測(cè)是篩選病人的有效工具 經(jīng)濟(jì)1在有免疫活性的個(gè)體中靈敏度及特異性很高 99 檢測(cè)2 95 慢性感染50 70 of急性感染結(jié)果呈陽性必須經(jīng)定量PCR確定 RocheCOBASAMPLICOR HCVMONITORTest v2 0RocheAMPLICORHCVMONITOR Test v2 0RocheCOBASTaqMan HCVTestBayerVERSANT HCVTest TMA 1 NIH Hepatology2002 36 S32 WHO HepatitisCfactsheetno 164 2000 EIA EnzymeImmuneAssay PCR PolymeraseChainReaction TMA TranscriptionMediatedAmplification 對(duì)HCV感染患者行肝組織活檢的意義 臨床診斷的確認(rèn) 評(píng)價(jià)纖維化與炎癥壞死嚴(yán)重程度1 2 評(píng)價(jià)可能伴隨的疾病過程 例 酒精性肝病 NASH 1 2 療效的評(píng)估1 1 NIHConsensusStatementOnline ManagementofhepatitisC 2 BritishLiverTrustInformationService Aguidetoliverfunctiontests 慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥性結(jié)膜角膜炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥 丙肝的治療 丙肝治療的主要目標(biāo)是病毒的清除 主要目標(biāo) 治愈病毒的清除 SVR阻止疾病進(jìn)展 壞死 纖維化 次要目標(biāo) 延緩 預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2 SVR sustainedvirologicalresponseHCC hepatocellularcarcinoma 治療的應(yīng)答 快速的病毒學(xué)應(yīng)答 RVR 4周時(shí)HCVRNA不可檢測(cè)早期病毒學(xué)應(yīng)答 EVR 完全EVR cEVR 12周時(shí)HCVRNA不可檢測(cè)部分EVR pEVR 12周時(shí)HCVRNA可檢測(cè) 但下降 2log無應(yīng)答 12周時(shí)HCVRNA可檢測(cè) 但下降 2log治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答 EOT 治療結(jié)束時(shí)HCVRNA不可檢測(cè)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答 SVR 隨訪期結(jié)束時(shí)HCVRNA不可檢測(cè) 治療后24周 1 JensenD etal Hepatology2006 43 9542 StraderD etal Hepatology2004 39 11473 MarcellinP etal 58thAASLD2007 Abstract1308 治療的失敗 無應(yīng)答治療結(jié)束時(shí)或隨訪結(jié)束時(shí)HCVRNA可檢測(cè)突破治療中HCVRNA不可檢測(cè) 但在隨后的治療中又出現(xiàn)復(fù)發(fā)治療結(jié)束時(shí)HCVRNA轉(zhuǎn)陰 但是隨訪期又轉(zhuǎn)陽 1 StraderD etal Hepatology2004 39 11472 FarciP etal PNAS2002 99 3081 病毒應(yīng)答的類型 持續(xù)應(yīng)答 SVR 無應(yīng)答 基線 治療中 時(shí)間 復(fù)發(fā) 部分應(yīng)答 HCVRNA不可檢測(cè) HCVRNA 突破 檢測(cè)限 6個(gè)月 1 StraderD etal Hepatology2004 39 11472 FarciP etal PNAS2002 99 3081 生化與組織學(xué)應(yīng)答 定義 生化應(yīng)答血清ALT恢復(fù)正常1組織學(xué)應(yīng)答在隨訪期 治療結(jié)束后24周 結(jié)束時(shí)整個(gè)組織學(xué)活性指數(shù) HAI 評(píng)分 Knodell評(píng)分系統(tǒng)2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 丙肝治療的發(fā)展 發(fā)現(xiàn)HCV基因組 干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療 療效改善 聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療成為治療金標(biāo)準(zhǔn) 干擾素治療 每周3次 療效一般 聚乙二醇干擾素單藥治療 每周1次 2008 1989 出現(xiàn)個(gè)體化治療 新的抗病毒藥物正在研發(fā)中 丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療 聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林 目前批準(zhǔn)用于治療丙肝的藥物聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素alfa 2a 40KD 派羅欣 聚乙二醇化干擾素alfa 2b 12KD 普通干擾素利巴韋林目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林 聚乙二醇化干擾素療效更好 6 13 41 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干擾素24周1 普通干擾素48周1 普通干擾素 利巴韋林48周1 2 派羅欣 利巴韋林48周3 SVR 1 McHutchisonJ etal NEnglJMed1998 339 14852 PoynardT etal Lancet1998 352 14263 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 1998 2004 1 MannsM etal Lancet2001 358 9582 FriedM etal NEnglJMed2002 347 9753 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3464 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療SVR可達(dá)66 聚乙二醇化干擾素 2b 利巴韋林 派羅欣 利巴韋林 治療48周 511 54 2001 Manns1 n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 SVR 2002 2004 2005 453436134 Fried2 Hadziyannis3 Zeuzem4 56 63 66 n 20 0 10 30 40 50 60 70 80 SVR 干擾素治療應(yīng)答及預(yù)后的基線因素 病毒因素基因型 1及4versus2及3 病毒載量 高versus低病毒載量 患者個(gè)體因素年齡肝組織學(xué) 肝硬化versus無肝硬化 種族體重飲酒 吸毒性別 1 TrepoC JViralHepat2000 7 2502 DavisG26 128S 聚乙二醇化干擾素的藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué) 100 0 首劑 14 28天 HCVRNA 維持期 檢測(cè)限 慢性丙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的病毒學(xué)應(yīng)答過程 對(duì)病毒復(fù)制的抑制 免疫系統(tǒng)清除受感染的細(xì)胞 誘導(dǎo)期 FerenciP ViralHepRev 1999 5 229 245 淋巴細(xì)胞 普通 干擾素治療的局限性 全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短 2至5小時(shí) 血清濃度波動(dòng)大過高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng) 過低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和突破易被免疫系統(tǒng)識(shí)別 產(chǎn)生中和抗體臨床療效不理想 ROFERON A PDR 56thed 2002 INTRON A PDR 56thed 2002 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化改善了干擾素的藥理學(xué)特性 聚乙二醇化 PEG 的蛋白1 延長(zhǎng)血漿半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化蛋白的特征依賴1 2 PEG部分的結(jié)構(gòu) 例 大小 分支 結(jié)合鍵的強(qiáng)度 結(jié)合位點(diǎn) 1 DelgadoCetal ClinRevTherDrugCarrierSyst 1992 9 249 304 2 Hoffmann LaRoche RocheFacets 派羅欣 對(duì)普通干擾素的顯著改善 1 KozlowskiA etal BioDrugs2001 15 4192 PerryC JarvisB Drugs2001 61 22633 GlueP etal ClinPharmacolTher2000 68 556 時(shí)間 血清水平 U mL 一周 更高劑量的普通干擾素 派羅欣 聚乙二醇化干擾素alfa 2a 40KD 普通干擾素 兩種聚乙二醇化干擾素的區(qū)別 1 BailonP etal BioconjugateChem2001 12 1952 KozlowskiA etal BioDrugs2001 15 4193 WangY S etal Biochemistry2000 39 106344 YoungsterS etal CurrPharmDes2002 8 21395 GraceM etal JInterferonCytokineRes2001 21 1103 聚乙二醇化干擾素alfa 2b 12KD WangY S etal Biochemistry2000 39 10634 H3C OCH2CH2 n O C NN O 干擾素34位的組氨酸 H H 不穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯鍵 小分子線性PEG 派羅欣 聚乙二醇化干擾素alfa 2a 40KD 穩(wěn)定的酰胺鍵 大分子分枝狀PEG CHOCHCH OCHCH 3 2 2 2 n O C NH O NH C CH CH O O O C NH 2 4 n mPEG 干擾素的賴氨酸 2 CHOCHCH OCHCH 3 2 2 2 mPEG 2 兩代聚乙二醇干擾素 派羅欣 vs聚乙二醇化干擾素alfa 2b 線性聚乙二醇分子 分枝狀聚乙二醇分子 普通干擾素和兩代聚乙二醇化干擾素 藥物動(dòng)力學(xué)特征 根據(jù)患者體重而改變 不隨患者體重改變 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 GluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 3 PEG Intron PDR 56thed 2002 4 ROFERON A PDR 56thed 2002 5 ReddyKRAnnPharmacother 2000 34 915 923 6 Hoffmann LaRoche PEGASYS Monograph 7 INTRON A PDR 56thed 2002 濃度 pg mL 多次注射平均濃度 時(shí)間曲線 派羅欣 180mgqw ModiMW AASLDAnnualMeeting 2000 濃度 ng mL 聚乙二醇化干擾素alfa 2b 時(shí)間 小時(shí) 時(shí)間 小時(shí) 0 5 10 15 20 25 30 0 24 48 72 96 120 144 168 周二 周三 周四 周五 周六 周日 周一 0 200 400 600 800 1000 1200 0 24 48 72 96 120 144 168 0 5mg kgqw1 0mg kgqw1 5mg kgqw AdaptedfromGluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 0 1 2 3 4 7 8 9 10 11 14 21 28 0 HCVRNA IU mL 100000 200000 300000 400000 500000 600000 1 g kgonceweekly PEGIFN 2b 12KD 一周一次給藥 無法在一周內(nèi)持續(xù)抑制HCVRNA 時(shí)間 天 FormannE etal JViralHep2003 10 271 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干擾素 40KD 無需因體重而改變劑量 PEG IFNa 2a 40KD 的分布容積隨患者體重不同變化很小 180mg 180mg 180mg LambMW MartinNE AnnPharmacother 2002 36 933 935 根據(jù)體重確定劑量 聚乙二醇化干擾素alfa 2b 1 派羅欣 2 固定劑量 為凍干制劑每次注射前需要溶解 為穩(wěn)定的水溶液制劑可供直接注射 聚乙二醇化干擾素 劑量與給藥 1 PEG Intron PDR 56thed 2002 2 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 PEG附著與降解 吸收 BLOOD 通過肽酶快速降解 PEGASYS 穩(wěn)定結(jié)合 聚乙二醇化干擾素alfa 2b IFN PEG PEG IFN PEG 通過肽酶緩慢降解 膽道排泄 CourtesyofPeterFerenci 蛋白酶 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干擾素 40KD 的代謝 經(jīng)尿和膽汁排泄 PEG IFN 2a 40KD 與干擾素片段結(jié)合的PEG 尿 膽汁 PEG IFN 2a 40KD 在肝臟和其他器官中通過非特異性蛋白酶代謝 代謝產(chǎn)物經(jīng)由尿與膽汁迅速排泄1 2PEG部分是無活性的 存在于機(jī)體50 60天后可排泄12 1 ModiMWetal Hepatology 2000 32 suppl 394A 2 AlgranatiNEetal AASLDAnnualMeeting 1999 小結(jié) 派羅欣結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的優(yōu)越性決定了派羅欣藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的優(yōu)勢(shì)派羅欣體內(nèi)分布容積小 清除慢 無需按體重給藥 一周一次給藥即能維持高而穩(wěn)定的血藥濃度 抗病毒效能明顯優(yōu)于聚乙二醇化干擾素alfa 2b聚乙二醇化干擾素alfa 2b體內(nèi)分布容積大 清除快 必須按體重給藥 一周一次給藥不能維持穩(wěn)定的血藥濃度 聚乙二醇化干擾素的療效 聚乙二醇化干擾素 單藥治療 PEGASYS 聚乙二醇化干擾素 2a 40KD 單一治療的總SVR 0 10 20 30 40 19 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 SVR 誘導(dǎo)治療方案 ITT分析 P 0 001 39 n 267 n 264 干擾素a 2a6 3MIUtiw PEG 干擾素a 2a 40KD 180mgqw 聚乙二醇化干擾素 2b 12KD 單一治療總的SVR 0 10 20 30 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 25 18 12 23 IFN 2b3MIUtiw SVR PEG IFNa 2b 12KD 0 5mg kgqw 1 0mg kgqw 1 5mg kgqw ITT分析 與IFNa 2b比較P 0 04 與IFNa 2b比較P 0 001 n 297 n 303 n 315 n 304 聚乙二醇化干擾素 單一治療總的SVR IFNa 2b3MIUtiw聚乙二醇化干擾素 2b 1 0 g kgqw IFNa 2a6 3MIUtiwPEGASYS 180 gqw 誘導(dǎo)治療方案 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 SVR SVR 19 39 12 25 與IFN 2a比較P 0 001 與IFN 2b RBV比較P 0 008 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 來源于2組不同的患者群體 聚乙二醇化干擾素 單一治療的潛在適應(yīng)癥 有RBV治療禁忌癥 相對(duì)或絕對(duì)禁忌 或不能耐受的患者 例 地中海貧血 心血管疾病 貧血 腎功能衰竭 聚乙二醇化干擾素 聯(lián)合治療 所有患者治療結(jié)束后隨訪24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgpoqd 48周 C 派羅欣聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎 Fried研究 研究設(shè)計(jì) FriedMWetal NEnglJMed Inpress 75kg患者 利巴韋林1200mg 75kg患者 利巴韋林1000mg PEGASYS 聚乙二醇化 2a干擾素 40KD 聯(lián)合RBV 人口統(tǒng)計(jì)學(xué) IFN 2b RBV n 444 PEG IFN 2a 40KD 安慰劑 n 224 PEG IFN 2a 40KD RBV n 453 年齡 平均 歲42 342 442 8性別 男性 687371體重 kg78 978 179 6HCV基因分型16464662 3313331HCVRNA 平均 x106copies mL5 96 06 1橋狀纖維化 肝硬化 151212 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 29 56 44 0 20 40 60 IFN 2b RBV PEG IFN 2a 40KD 安慰劑 PEG IFN 2a 40KD RBV ITT分析 與IFNa 2b RBV比較P 0 001 派羅欣聯(lián)合RBV Fried研究 總SVR n 224 n 444 n 453 SVR FriedMWetal NEnglJMed Inpress 派羅欣聯(lián)合RBV Fried研究 不同基因型和病毒載量的SVR 2x106copies mL 2x106copies mL 2x106copies mL 2x106copies mL 基因型1型 基因型2 3型 FriedMWetal NEnglJMed Inpress SVR 因此 Fried研究證實(shí) 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療所有基因型和病毒載量的慢性丙肝患者都優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林 聚乙二醇干擾素 2b 利巴韋林 Manns研究 所有患者治療結(jié)束后隨訪24周 PEG IFNa 2b 12KD 1 5 g kgscqw RBV800mgpoqd 48周 IFN 2b3MIUsctiw RBV1000 1200mgpoqd 48周 A PEG IFNa 2b 12KD 1 5 g kgscqw 4周 0 5 g kg 44weeks RBV1000 1200mgpoqd 48周 B C 佩樂能聯(lián)合利巴韋林 Manns研究 研究設(shè)計(jì) MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 PEG IFN 2bPEG IFN 2b 12KD 12KD IFN 2b1 5 0 5 g kg1 5 g kg RBV RBV RBV n 505 n 514 n 511 年齡 平均 歲434443性別 男性 666762體重 kg828382HCV基因分型16868682 3293029HCVRNA 平均 x106copies mL2 82 72 7橋狀纖維化 肝硬化 283029 PEG Intron 聚乙二醇化 2b干擾素 12KD 聯(lián)合RBV 人口統(tǒng)計(jì)學(xué) MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 IFN 2b RBV SVR PEG IFN 2b 12KD 1 5 0 5mg kg RBV PEG IFN 2b 12KD 1 5 g kg RBV MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 n 511 n 514 n 505 佩樂能聯(lián)合RBVIII期臨床研究總體SVR ITTanalysis P 0 01vsIFNa 2b RBV 7 47 47 54 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 43 30 68 79 82 29 SVR 佩樂能聯(lián)合利巴韋林 Manns研究 不同基因型和病毒載量的SVR IFN 2b RBV佩樂能1 5 g kg 利巴韋林 PEG Intron PDR 56thed 2002 n 92 n 247 n 96 n 345 n 351 n 256 2x106拷貝 mL 2x106拷貝 mL 基因1型 基因2 3型 因此 Manns研究證實(shí) PEGIFN 2b 利巴韋林僅對(duì)基因1型低病毒載量患者比普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療更有效 聚乙二醇化干擾素聯(lián)合RBV 總的SVR SVR SVR MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 12 7 與IFNa 2b RBV比較P 0 001 與IFNa 2b RBV比較P 0 01 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 來源于2組不同的患者群體 PEG Intron PDR 56thed 2002 聚乙二醇化干擾素聯(lián)合RBV HCV基因型1型 高基線病毒載量與SVR SVR SVR 33 41 29 30 來源于2組不同的患者群體 FriedMWetal NEnglJMed Inpress Hadziyannis研究個(gè)體化治療研究 PEGASYS 聯(lián)合RBV 個(gè)體化治療實(shí)驗(yàn)的目的 比較聚乙二醇化a 2a干擾素 40KD 與RBV聯(lián)合治療的療效與安全性 給藥24周或48周給予低劑量RBV800mg 日或 標(biāo)準(zhǔn) 劑量RBV1000或1200mg 日 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 所有患者治療結(jié)束后隨訪24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV800mgqd 24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgqd 24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgqd 48周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV800mgqd 48周 A B D C 全部1284位患者隨機(jī)分組治療 PEGASYS 聯(lián)合RBV個(gè)體化治療實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 1 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 聯(lián)合RBV個(gè)體化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 2 隨機(jī)分層 HCV基因分型 1型與非1型 病毒載量 低 2x106copies mL 與高 2x106copies mL 預(yù)先分成4組 HCV基因型1型高基線病毒載量與低基線病毒載量HCV基因型非1型高基線病毒載量與低基線病毒載量盲法治療持續(xù)24周在研究過程中RBV劑量采用盲法 HVL highviralload LVL lowviralload HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 聯(lián)合RBV HCV基因型1型與SVR 0 10 20 30 40 50 60 24周 48周 29 41 40 51 n 101 n 118 n 250 n 271 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw SVR HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 聯(lián)合RBV HCV基因型非1型與SVR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78 78 73 77 n 106 n 162 n 111 n 165 SVR 24周 48周 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 聯(lián)合RBV 對(duì)肝硬化 橋狀纖維化患者的療效 61 65 50 n 436 n 321 n 115 所有患者 無肝硬化患者 肝硬化患者 F3 F4 PEG IFNa 2a 40KD 180mgqw RBV1000 1200mg 日治療48周 SVR HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 聯(lián)合RBV療效 小結(jié) PEGASYS 聯(lián)合RBV1000 1200mg 日治療48周 持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率61 PEGASYS 聯(lián)合RBV1000 1200mg 日治療48周 HCV基因型1型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率51 PEGASYS 聯(lián)合RBV800mg 日治療24周 HCV基因型非1型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率78 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 所有基因型1型患者需要PEGASYS 聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)劑量 1000 1200mg 日 治療方案治療48周HCV基因型非1型患者僅需PEGASYS 聯(lián)合RBV低劑量 800mg 日 治療方案治療24周臨床研究數(shù)據(jù)顯示 個(gè)體化治療以HCV基因分型為依據(jù) PEGASYS 聯(lián)合RBV 療效 結(jié)論 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 派羅欣療效總結(jié) 派羅欣聯(lián)合利巴韋林 高SVR 66 84 0 20 40 60 SVR 80 60 100 n 1349096 1 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 2502 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 PEGASYS 180 gplusCOPEGUS 所有患者 基因1型 基因2 3型 48周1 48周1 24周2 派羅欣療效優(yōu)于普通干擾素 6 13 41 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干擾素24周1 普通干擾素48周1 普通干擾素 利巴韋林48周1 2 派羅欣 利巴韋林48周3 SVR 1 McHutchisonJ etal NEnglJMed1998 339 14852 PoynardT etal Lancet1998 352 14263 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 1998 2004 1 MannsM etal Lancet2001 358 9582 FriedM etal NEnglJMed2002 347 9753 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3464 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 派羅欣療效優(yōu)于聚乙二醇化干擾素 2b 聚乙二醇化干擾素 2b 利巴韋林 派羅欣 利巴韋林 治療48周 511 54 2001 Manns1 n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 SVR 2002 2004 2005 453436134 Fried2 Hadziyannis3 Zeuzem4 56 63 66 n 20 0 10 30 40 50 60 70 80 SVR 派羅欣聯(lián)合利巴韋林 臨床實(shí)踐SVR與臨床試驗(yàn)相一致 1 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 2502 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3463 LeeS etal AlimentPharmacolTher2006 23 3974 DiagoM etal 41stEASL2006 Abstract5675 ZehnterE etal 56thAASLD2005 Abstract1233 臨床試驗(yàn)中最高的SVR1 2 加拿大3 德國(guó)5 西班牙4 PEGASYS 180 gplusCOPEGUS TherecommendeddoseofCOPEGUS is1000 1200mg dayforG1and800mg dayforG2 3 IntheZeuzemtrialallpatientsreceived1000 1200mg dayandintheCanadianEAPallpatientsreceived800mg day Asmallproportionofpatientshadgenotype4 5or6 臨床實(shí)踐數(shù)據(jù) EAP PMS 0 10 20 30 40 50 60 70 100 SVR 90 80 基因2或3型 66 60 61 所有患者 84 41 基因1型 55 73 48 79 85 1341 901 381 962 196 334 738 475 91 357 n 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療復(fù)發(fā)率很低 接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR的患者中超過99 的人治療結(jié)束后5年HCVRNA仍為陰性 1 SwainM etal 56thAASLD2005 Abstract1148 干擾素治療的副作用 流感樣癥狀頭痛疲勞或乏力肌痛 關(guān)節(jié)痛發(fā)熱 寒戰(zhàn)惡心 厭食 腹瀉精神癥狀 抑郁 失眠 白細(xì)胞 血小板減少癥注射部位反應(yīng)脫發(fā)甲狀腺炎自身免疫性疾病 INTRON A PDR 56thed 2002 ROFERON A PDR 56thed 2002 聚乙二醇化干擾素 單一治療的安全性 概率 因不良事件或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果異常而減量 因不良事件或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果異常而停藥 19 7 18 10 0 5 10 15 20 25 30 PEGASYS 停藥與減量的發(fā)生率 IFN 2a6 3MIUtiwPEG IFN 2a 40KD 180mgqw ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 聚乙二醇化干擾素與停藥率 10 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 11 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 IFNa 2b3MIUtiwPEG Intron 1 0mg kgqw IFNa 2a6 3MIUtiwPEGASYS 180mgqw 停藥率 停藥率 來源于2組不同的患者群體 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 聚乙二醇化干擾素 聯(lián)合治療的安全性 PEGASYS 聯(lián)合RBV 不良事件 疲勞5554頭痛5247發(fā)熱 5643肌痛 5042寒戰(zhàn) 3524失眠3937惡心3329關(guān)節(jié)痛2527抑郁 3022 IFN 2b RBV PEG IFN 2a 40KD RBV FriedMWetal NEnglJMed Inpress 不良事件發(fā)生率差異 8 PEG Intron 聯(lián)合RBV 不良事件 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 疲勞6064頭痛5862發(fā)熱 3346肌痛5056寒戰(zhàn)4148失眠4140惡心 3343關(guān)節(jié)痛2834抑郁3431注射部位反應(yīng) 3658 IFN 2b RBV PEG IFN 2b 12KD 1 5mg kg RBV800mg 不良事件發(fā)生率差異 8 因不良事件 因?qū)嶒?yàn)室結(jié)果異常 5 8 0 9 9 7 0 9 7 1 2 6 0 5 10 15 20 25 30 PEGASYS 聯(lián)合RBV 停藥率 FriedMWetal NEnglJMed Inpress PEG IFN 2a 40KD 安慰劑IFN 2b RBVPEG IFN 2a 40KD RBV 停藥率 9 5 10 3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 PEG IFNs聯(lián)合RBV治療的停藥率 14 13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日PEG Intron 1 5mg kgqw RBV800mg 日 IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日PEGASYS 180mgqw RBV1000 1200mg 日 停藥率 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 停藥率 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 來源于不同的患者群體 時(shí)間 周 40302010 012243648 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干擾素 40KD 與REBETRON 2b干擾素聯(lián)合RBV 抑郁癥發(fā)生率 0 治療組別n抑郁癥發(fā)生率IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日44330 n 134 PEG IFN 2a 40KD 180mgqd RBV1000 1200mg 日45122 n 100 PEG IFN 2a 40KD 180mg 安慰劑22320 n 45 抑郁癥患者累計(jì)百分比 FriedMW DDWAnnualMeeting 2001 個(gè)體化治療 Hadziyannis研究 所有基因型1型患者需要PEGASYS 聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)劑量 1000 1200mg 日 治療方案治療48周HCV基因型非1型患者僅需PEGASYS 聯(lián)合RBV低劑量 800mg 日 治療方案治療24周臨床研究數(shù)據(jù)顯示 個(gè)體化治療以HCV基因分型為依據(jù) 治療中的預(yù)測(cè) 已經(jīng)確認(rèn)一些基線因素是療效預(yù)測(cè)因素其中基因型是最重要的預(yù)測(cè)因素治療中4周和12周的應(yīng)答是簡(jiǎn)單而可靠的預(yù)測(cè)工具 這些應(yīng)答反映了各種危險(xiǎn)因素從而實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化治療 4周和12周病毒學(xué)應(yīng)答的定義 HCVRNA IU mL ETR SVR 72 4 48 周 0 12 UndetectableHCVRNA 50IU mL 0 RVR rapidvirologicalresponse快速病毒學(xué)應(yīng)答 2log10 24 86 n 390 65 n 253 SVR 全部 14 n 63 3 n 2 PEGASYS 聯(lián)合RBV治療12周時(shí)的預(yù)測(cè) 所有患者 n 453 陰性預(yù)測(cè)值 97 HCVRNA陰性或下降 2log10PCR法 EVR 早期病毒學(xué)應(yīng)答 是 否 FerenciP etal 51stAASLD2001 Abstract716A 基因1型患者使用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療4周及12周時(shí)的應(yīng)答與SVR的關(guān)系 MarcellinP etal 58thAASLD2007 Abstract1308 RVR16 90 569 cEVR42 240 569 pEVR22 128 569 NoEVR20 111 569 SVR 87 78 90 SVR 5 5 111 SVR 27 34 128 SVR 68 162 240 PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg dayfor48weeks n 569 大部分基因1型患者采用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療取得 70 的SVR G1 genotype1RVR HCVRNA 50IU mLatweek4cEVR noRVRbutHCVRNA 50IU mLatweek12 n 79 90 156 236 66 88 RVR SVR 0 20 40 60 80 100 cEVR 10 30 50 70 90 MarcellinP etal EASL2007 Abstract613 48weeks PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg dayDatafrom2studies n 569 取得部分應(yīng)答患者應(yīng)考慮強(qiáng)化治療 3項(xiàng)觀察派羅欣聯(lián)合利巴韋林72周治療療效的研究1 32項(xiàng)中利巴韋林為低劑量 800mg day 1 21項(xiàng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量利巴韋林 1000 1200mg day 3 1 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4512 BergT etal Gastroenterology2006 130 10863 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 獲得pEVR的基因1型患者72周治療提高SVR pEVR noRVRand 2logdropbut 50IU mLHCVRNAatweek12 IncludessmallnumberofG4patients PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 31 77 48weeks 72weeks n 312546461913 33 46 TeraVic 4RBV800mg day Bergetal RBV800mg day Ferencietal RBV1000 1200mg day S nchez TapiasJ etal EASL2007 Abstract641 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療基因1型患者的新觀點(diǎn) 大部分獲得RVR或cEVR的基因1型患者采用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療獲得 70 的SVRpEVR的患者延長(zhǎng)治療 72周 能提高SVR達(dá)到 45 基因2 3型患者使用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療RVR是SVR的預(yù)測(cè)因子 PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS800mg dayfor24weeks ACCELERATE RVR HVL 42 NoRVR 34 RVR LVL 24 SVR 49 105 220 SVR 94 141 150 SVR 88 229 260 LVL 800000IU mL HVL 800000IU mL ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 基因2 3型患者治療的新觀點(diǎn) ACCELERATE 大型隨機(jī)臨床研究證實(shí) 獲得RVR的患者可獲得 90 的SVR未獲得RVR的患者獲得SVR的機(jī)率僅為49 應(yīng)探索通過延長(zhǎng)治療提高未獲得RVR患者SVR機(jī)率的方法 治療新標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)體化治療丙肝方案 ALT正常的病人如肝活檢有活動(dòng)性病變應(yīng)采取治療 如無炎癥反應(yīng)或病變輕微則應(yīng)定期隨訪檢查 注 參考?xì)W洲肝病學(xué)會(huì)共識(shí) 利巴韋林的重要作用 利巴韋林在聯(lián)合治療中起著很重要的作用 利巴韋林可能的抗病毒作用機(jī)制 1直接抑制HCV的復(fù)制抑制IMPDH酶 單磷酸次黃嘌呤脫氫酶 免疫調(diào)節(jié)致突變?cè)谂闪_欣聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的所有階段 利巴韋林起重要作用 1 DixitN63 832 聯(lián)合利巴韋林病毒降低更快 6 Viralload log10IU mL 5 4 3 2 1 0 7 14 21 28 42 Limitofdetection PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg day n 10 PEGASYS180 g wk n 17 56 Days HerrmannE etal Hepatology2003 37 1351 聯(lián)合利巴韋林防止復(fù)發(fā)提高SVR 患者 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 224453224453132313 SVR Relapse PEGASYS180 g wk COPEGUS1000 1200mg day PEGASYS180 g wk 51 19 48weeks treatment allpatients 69 59 ETR ETR end of treatmentresponse 聯(lián)合治療中利巴韋林的重要作用 利巴韋林起始劑量的重要性治療過程中維持利巴韋林劑量的重要性治療末期維持利巴韋林劑量的重要性 PEGASYS 臨床試驗(yàn)表明更高的利巴韋林起始劑量伴隨著更高的SVR HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 SVR 41 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 250271 52 48weeks PEGASYS180 g wk COPEGUS genotype1 COPEG