最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化療方案“厄洛替尼+吉西他濱”解讀.doc

最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化療方案吉西他濱+厄洛替尼”解讀 陳儉云 陳茂松 崔海寧（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 普通外科，海南 ?？?570102；海南醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，海南 海口 570102）最新版的胰腺癌NCCN指南V.2.2011中關(guān)于一般情況良好、能接受化療的胰腺癌有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，推薦“吉西他濱+厄洛替尼”作為一線化療方案，推薦等級為最高級“1類”。胰腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，居美國惡性腫瘤死亡原因的第4位，我國第5位，全世界每年約有30 0000人死于胰腺癌，且其發(fā)病率和死亡率近年來均有增加的趨勢1。2009年美國胰腺癌新發(fā)42470例(男21050例，女21420例)，死亡35240例(男18030例，女17210例)。1980年到2000年的20年間，上海市胰腺癌發(fā)病率和死亡率分別從腫瘤第10位上升至第8位和第6位，發(fā)病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10萬人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡2。由于胰腺癌發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，因此手術(shù)切除率低，只有10%20%的病人適合手術(shù)治療，約有80%以上的病人需化療和放療等輔助治療延長生存期，目前胰腺癌的1年生存率僅為8%左右，5年生存率僅為4%左右，可切除胰腺癌的中位生存期(median survival time, MST)為1519個(gè)月，局部晚期胰腺癌患者的MST為610個(gè)月，而轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的MST僅36個(gè)月 1,3,4。因此，提高胰腺癌輔助治療的效果是改善胰腺癌預(yù)后的重要措施。單藥治療有效的藥物有氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、吉西他濱(gemcitabine, GEM, Gemzar, 健擇)、紫杉醇、奧沙利鉑、卡培他濱和順鉑等，其中吉西他濱單藥治療胰腺癌效果較好，1996年美國FDA批準(zhǔn)吉西他濱為治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而胰腺癌對化療藥物的敏感性差，對絕大部分化療藥物耐藥，常常導(dǎo)致化療失敗。因而，尋找提高胰腺癌化療藥物敏感性的方法，對提高胰腺癌的治療效果，改善胰腺癌的預(yù)后將具有十分重要的意義。目前研究認(rèn)為，化療藥物的作用機(jī)制為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，其最后共同通路為活化蛋白激酶引起腫瘤細(xì)胞凋亡，而導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因是腫瘤細(xì)胞凋亡受抑5。腫瘤分子靶向治療是近年來最活躍的研究領(lǐng)域，EGFR(epidermal growth factor receptor表皮生長因子受體)是受體ErbB家族的一員，蛋白分子量170kd,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動、粘著和侵襲能力，從而增加腫瘤向周邊及遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)會，研究表明EGFR的過表達(dá)影響胰腺癌細(xì)胞的生長6。胡偉國等7研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR蛋白在胰腺癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為73.5%(36/49)和16.3%(8/49),兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Xiong HQ等8研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在90%的胰腺癌中高表達(dá)。厄洛替尼(Erlotinib)是一種小分子表皮生長因子受體抑制劑(EGFR-TKIs)，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展性胰腺癌的期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單藥吉西他濱相比，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱的中位生存期明顯延長(6.24月vs 5.91月，p=0.034);1年生存率分別為23%和17%9。2005年11月美國FDA批準(zhǔn)“吉西他濱+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者。羅氏也已將“吉西他濱+厄洛替尼”作為晚期胰腺癌一線治療藥在歐洲批準(zhǔn)上市。細(xì)胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death, PCD)，在維持健康器官組織穩(wěn)定性和包括腫瘤、神經(jīng)退性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病的發(fā)病機(jī)理中起重要的作用10。凋亡機(jī)制的核心成分是一類蛋白水解酶，現(xiàn)統(tǒng)稱為半胱氨酸蛋白激酶(caspase)。細(xì)胞凋亡的啟動目前認(rèn)為主要是通過細(xì)胞膜和線粒體兩條途徑。前者是通過細(xì)胞膜的死亡受體和具有死亡區(qū)域的Fas相關(guān)蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD/MORT1)啟動caspase-8，后者通過凋亡激活因子1(apoptosis activating factor 1,Apaf-1)啟動caspase-9。兩者均通過一系列的酶促反應(yīng)，激活凋亡效應(yīng)分子caspase-3和caspase-7，導(dǎo)致DNA及核分解，使細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤通常表現(xiàn)出細(xì)胞增生亢進(jìn)及細(xì)胞凋亡減少，抗凋亡機(jī)制在腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用；而化療的主要機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡11。腫瘤細(xì)胞通過凋亡抑制因素的活化或凋亡促進(jìn)因素的失活而對化療藥物的敏感性降低。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAP)的過表達(dá)是腫瘤細(xì)胞化療敏感性下降的重要機(jī)制。IAP是Crook12等于1993年在桿狀病毒中發(fā)現(xiàn)的一類新的癌基因家族。目前發(fā)現(xiàn)的人類凋亡抑制基因共有NIAP，cIAPl，cIAP2，XIAP，survivin，KIAP，livin，apollon等8種，生存素蛋白(survivin)是作用最強(qiáng)的一種13。Survivin為Ambrosini等14于1997年發(fā)現(xiàn)的IAP家族的一員，其基因定位于17q25，mRNA全長1653bp，編碼分子量約16.5kd含142個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其蛋白質(zhì)的N端只有一個(gè)BIR( baculovirus IAP repeat，桿狀病毒IAP重復(fù)序列)結(jié)構(gòu)域，BIR分子中含有對抑制凋亡有重要作用的氨基酸殘基Trp67，Pro33和Cys84，通過這些殘基抑制caspase-3，caspase-7的活性；其蛋白質(zhì)C端是一個(gè)由40個(gè)氨基酸組成的螺旋結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞分裂微管結(jié)合，可抑制細(xì)胞凋亡15。同時(shí)survivin的表達(dá)具有細(xì)胞周期依賴性，特異性表達(dá)在G2/M期，通過與細(xì)胞有絲分裂紡錘體的微管結(jié)合，參與對細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞增殖活性16。Satoh等17研究了4株胰腺癌細(xì)胞系和56例人胰腺癌組織，顯示survivin在腫瘤組織內(nèi)高表達(dá)，而非腫瘤的胰腺組織中不表達(dá)，survivin表達(dá)水平的增高與腫瘤的凋亡指數(shù)降低有顯著的關(guān)系。survivin的過量表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物誘導(dǎo)凋亡的抵抗，相反，針對survivin的RNAi治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡和化療敏感性的增加18。如前所述，Survivin通過Caspase等途徑抑制細(xì)胞凋亡。Qiang Wang等19報(bào)道，在成纖維細(xì)胞瘤中EGFR可通過磷酸肌醇3激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加Survivin的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。惠燕的研究20表明在宮頸浸潤癌及癌前病變組織中Survivin、EGFR間的表達(dá)均呈顯著正相關(guān)；EGFR通過磷酸肌醇激酶途徑上調(diào)survivin的表達(dá)21。一直以來都認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是多個(gè)基因發(fā)生異常改變而引發(fā)的,不同組織來源的腫瘤其發(fā)生異常改變的基因組合不同,那么探討不同類型腫瘤所對應(yīng)的特異性基因組合就成為腫瘤診斷治療的一個(gè)未來新進(jìn)展。EGFR在宮頸細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變初期可能就開始促進(jìn)Survivin蛋白和survivin mRNA的表達(dá)，并隨著臨床分期的進(jìn)展相互協(xié)同促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展，二者在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，提示Survivin、EGFR可能為宮頸癌早期聯(lián)合診斷的腫瘤特異性標(biāo)記物基因組合，另外可做為一個(gè)可靠的預(yù)后標(biāo)志因子，提供預(yù)后信息和指導(dǎo)臨床治療20。 厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱雖提高了生存期，但中位生存時(shí)間及1年生存率提高有限，如何提高分子靶向藥物和化療藥物治療胰腺癌的療效變得急切而深遠(yuǎn)的意義。參考文獻(xiàn)：1 Ahmedin JD, Rebecca S, Elizabeth W, et al. Cancer Statistics, 2009 J. CA Cancer J Clin 2009; 59:225-249.2 李新建.上海市胰腺癌的流行現(xiàn)狀和趨勢研究.外科理論與實(shí)踐 J. 2002; 7(5):342-345.3 Aristu J, Canon R, Pardo F, et al. Surgical resection after preoperative chemoradiotherapy benefits selected patients with unresectable pancreatic cancer J. Am J Clin Oncol, 2003; 26(1):30-36.4 Breslin TM, Hess KR, Harbison DB, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: treatment variables and survival duration J. Ann Surg Oncol.2001; 8:123-132.5 Perona R, Sanchez-Perez I. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance J. Br J Cancer, 2004; 90(3):573-7.6 Buck E, Eyzaguirre A, Brown E, et al. Rapamycin synergizes with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib in non-small-cell lung, pancreatic, colon, and breast tumors J.Mol Cancer Ther,2006,5(11):2676-2684.7 胡偉國,王春友,劉濤等. SHH、EGFR和PCNA蛋白在胰腺癌組織中的表達(dá)及其意義J. 癌癥,2007,26(9):947-951.8 Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A, et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter Phase II trial. J Clin Oncol.2004;22:26102616.9 Malcolm J. Moore, David Goldstein, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the national cancer institute of canada clinical trials group. J Clin Oncol 2007; 25(15):1960-196610 Thompson CB.Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease J. Science, 1995; 267:1456-62.11 Nicholson DW.From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents J.Nature.2000; 407:810-816.12 Crook NE,Clem RJ,Miller LK.An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zine finger-like motif J.J Virol.1993;67:2168-74.13 Shin S, Sung BI, Cho YS, et al.An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and caspase-7J.Biochemist, 2001; 40(4), 1117- 1123.14 Ambrosini G, Adida C,Altieri DC.A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphomaJ.Nature Med,1997; 3(8):917-921.15 Hauser HP, Bardroff M, Pyrowolakis G, Jentsch S.A Giant Ubiquitin- conjugating Enzyme Related to IAP Apoptosis Inhibitiors J.J Cell Biol, 1998;141:1415-1422.16 Caldas H, Jiang Y, Holloway MP, et al. Survivin splice variants regulate the balance between proliferation and cell death J. Oncogene. 2005; 1:1-14.17 Satoh K, Kaneko K, Hirota M, et al. Expression of survivin is correlated with cancer cell apoptosis and is involved in the developed in the development of human pancreatic duct cell tumors J. Cancer. 2001; 92:271 -278.18 Liu WS, Yan HJ, Qin RY et al. siRNA directed agains